癫癎儿童拉莫三嗪群体药代动力学模型的研究

目的 采用USC*PACK软件建立中国癫(癎)儿童拉莫三嗪的群体药代动力学(PPK)模型,促进个体化用药.方法 回顾性收集60例癫(癎)患儿应用拉莫三嗪(LTG)的临床数据,并根据联合用药情况,将114个血药浓度点分成LTG+丙戊酸(VPA)组(n=56)、LTG+肝药酶诱导剂(EI)组(n=26)、LTG+EI+VPA组(n=16)及单用LTG组(n=16).血药浓度均为临床常规监测的稳态浓度.应用USC*PACK软件中的非参数最大期望程序(NPEM Program),推算最优的PPK参数值,并建立模型.应用此模型和USC*PACK软件中的贝叶斯拟合程序(Bayesian fitting program),对患儿的血药浓度进行预测;求算平均预测误差(MPE),预测误差均方(MSPE)判断预测的准确度和精密度,验证PPK模型.结果 最大似然值为-192.87,LTG的最佳PPK参数值为:Ka=(1.97±1.66)h~(-1);Vs=(1.07±0.89)L/kg;Kel=(0.05 ±0.05)h~(-1).血药浓度拟合值与观测值的相关系数r=0.99,回归方程为Y_(OBS)=-0.09+1.05×Y_(PRED)(R~2=0.98,P<0.001).MPE为-0.16 μg/mL,MSPE为0.28(μg/mL)~2.结论 在USC*PACK软件中,应用自行建立的PPK模型和Bayes法,估算个体PK参数,再进一步算出半衰期、峰谷浓度以及调药后的峰谷浓度,甚至可以模拟出调药前后的药时曲线,满足临床上的多种需求,使得临床用药从传统的经验用药模式提高到科学的个体化用药模式.     

包载多西他赛的聚合物胶束抑制小鼠乳腺癌转移作用研究

目的 考察包载多西他赛的聚合物胶束抑制小鼠乳腺癌转移效果。方法 采用薄膜分散法制备两种包载多西他赛（docetaxel,DTX）的聚合物胶束：普通胶束（DSPE-mPEG₂₀₀₀-Micelles,DM）和含聚乙二醇维生素E琥珀酸酯（D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS₁₀₀₀）的聚合物胶束（TPGS₁₀₀₀/DSPE-mPEG₂₀₀₀-Micelles,TDM）。评价胶束包封率、载药量、粒径和zeta电位。采用尾静脉注射4T1/Luc细胞建立小鼠肺转移模型,评价胶束治疗后的肺部肿瘤生物发光强度和结节数量。结果 所制备的载多西他赛聚合物胶束包封率>85%,载药量约为3%,粒径约为20 nm,zeta电位约为 -4 mV,且TDM包封率和载药量更高,粒径更小。两种聚合物胶束均可降低乳腺癌肺转移模型小鼠肺部肿瘤生物发光强度、减少肺部结节数量,且TDM作用更强。结论 含TPGS₁₀₀₀的包载多西他赛的聚合物胶束TDM具有较好的抑制小鼠乳腺癌转移的作用。     

基于多维度指标建立预测模型在乳腺癌病人腋窝淋巴结转移的应用价值

目的探讨以多维度指标建立预测模型在乳腺癌病人腋窝淋巴结(ALN)转移的应用价值。方法回顾性选取242例单侧乳腺癌女性病人作为研究对象。以病理检测结果确认有无ALN转移,划分为转移组(n=66)和非转移组(n=176)。对比2组的临床资料,用多因素logistic回归分析乳腺癌病人ALN转移的危险因素并建立预测模型。应用ROC曲线分析模型的区分度,应用拟合优度检验模型的校准度。另选93例单侧乳腺癌女性病人用于模型的临床验证。结果多因素logistic回归分析显示,肿瘤边缘模糊(OR=1.912)、ALN皮质厚度厚(OR=2.789)、ALN短径短(OR=2.280)、ALN短径/长径的比值大(OR=3.773)、分级程度高(OR=2.101)、miRNA-203表达量高(OR=3.529)是乳腺癌病人ALN转移的危险因素(P < 0.05~P < 0.01)。根据危险因素得出预测模型方程:Prob =1/(e^-Y),Y=-30.724+0.648×肿瘤边缘模糊+ 1.026×ALN皮质厚度+ 0.824×ALN短径+1.328×ALN短径/长径的比值+ 0.742×分级程度+ 1.261×miRNA-203表达量。ROC曲线分析显示模型预测乳腺癌病人ALN转移的AUC面积为0.889(95%CI: 0.840~0.934),说明模型区分度较好;拟合优度检验χ2=2.06,P>0.05,说明模型无过拟合现象。预测模型在临床验证得到的灵敏度为88.46%、特异度为83.58%、准确率为84.95%。结论以血清miRNA-203表达量、肿瘤分级程度、肿瘤边缘及ALN的皮质厚度、短径、短径/长径的比值来构建的乳腺癌病人ALN转移的预测模型有一定价值。     

非线性混合效应模型法建立12岁以下癫痫儿童拉莫三嗪的群体药代动力学数学模型

目的采用非线性混合效应模型法（NONMEM法）建立拉莫三嗪（LTG）在12岁以下癫痫儿童中的群体药代动力学（PPK）数学模型,分析其用于预测癫痫患儿LTG血药浓度的可能性。方法收集118例服用LTG的癫痫患儿159份血药浓度监测数据和临床生化指标。通过NONMEM软件建立LTG在癫痫患儿中的PPK数学模型,用自举法（Bootstrap）评估数学模型参数的精确度,并用正态化预测分布误差（NPDE）作进一步评估和验证。结果最终回归数学模型:清除率（CL/F）=1.52×（WT/40）0.87×e-2.63,分布容积（V/F）=290.30×（AMT/100）0.75,CL/F、V/F典型值分别为1.52 L·h-1和290.30 L。Bootstrap评估显示,最终回归数学模型的稳定性和效能均良好,典型值和固定效应参数的RSE均<16%（6.54%～15.22%）。NPDE分析显示,LTG的PPK最终模型模拟数据为标准正态分布,个体间变异度从72.61%下降到15.23%,表明LTG的PPK模型的变异度良好。结论运用NONMEM法建立的LTG在12岁以下癫痫患儿的PPK数学模型,可用于预测癫痫患儿LTG血药浓度。     

新辅助化疗联合卡培他滨治疗乳腺癌疗效和不良反应的Meta分析

目的：探讨在蒽环类药物治疗基础上采用多西他赛联合卡培他滨治疗乳腺癌患者的疗效和不良反应,为卡培他滨的临床应用提供循证医学证据。方法：计算机检索PubMed、EMBase、CNKI、VIP和万方数据库,纳入在蒽环类药物治疗基础上使用多西他赛联合卡培他滨与单用多西他赛对比治疗乳腺癌的随机对照试验。按改良Jadad量表评价所纳入研究的质量,提取有效数据后,采用RevMan5.3软件对2种方法治疗后患者的完全病理缓解率（pCR）、无复发生存率（RFS）、无病生存率（DFS）和安全性进行Meta分析。结果：共纳入10篇文献,包括12 012例患者。Meta分析,在蒽环类药物治疗基础上使用多西他赛联合卡培他滨与单用多西他赛时患者的pCR （RR=1.04,95% CI：0.91~1.18,P=0.59）、RFS （RR=0.86,95% CI：0.71~1.03,P=0.10）和DFS （RR=0.98,95% CI：0.86~1.11,P=0.71）比较差异无统计学意义。临床安全性分析,多西他赛联合卡培他滨更易引起手足综合征（OR=7.13,95% CI：4.76~10.69,P<0.001）和口腔炎（OR=1.93,95% CI：1.10~3.40,P=0.02）等不良反应。结论：在蒽环类药物治疗基础上,多西他赛联合卡培他滨与单用多西他赛治疗乳腺癌的疗效相似,且前者的手足综合征和口腔炎发生率高于后者。     

安罗替尼联合多西他赛三线治疗晚期肺鳞癌的临床研究

目的观察安罗替尼联合多西他赛三线治疗晚期肺鳞癌病人的有效性和安全性。方法选取100例晚期肺鳞癌病人,根据随机数表法分为对照组（n=44）与观察组（n=56）,对照组给予地塞米松联合多西他赛,观察组在对照组基础上联合安罗替尼。比较2组临床疗效、用药不良反应、生存情况及生存质量。结果治疗后,2组客观缓解率、疾病控制率、不良反应发生率、死亡率差异均无统计学意义（P>0.05）。对照组总生存时间为10.21个月（95%CI:7.290~13.139）,观察组病人总生存时间为12.65个月（95%CI:10.588~14.712）。治疗后,2组功能领域与总体健康状况评分高于治疗前（P < 0.05）,症状领域与癌症症状评分低于治疗前（P < 0.05）;且观察组功能领域与总体健康状况评分明显高于对照组（P < 0.01）,症状领域与癌症症状评分明显低于对照组（P < 0.01）。结论盐酸安罗替尼与多西他赛联合用于晚期肺鳞癌的三线治疗中可延长病人的生存时间、改善生活质量,且未明显增加不良反应。     

用NONMEM法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学模型

目的 建立中国癫痫儿童丙戊酸钠(VPA)的群体药动学(PPK)模型,促进个体化用药.方法 回顾性地收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据,血药浓度都是常规监测的稳态浓度.将患儿分为两组,PPK模型组(n=146):用NONMEM软件求算PPK参数值,建立基本模型和最终模型;PPK验证组(n=100):分别用基本模型和最终模型预测PPK验证组患儿的血药浓度,比较两模型的平均预测误差(MPE)、预测误差均方(MSPE)、平均预测误差平方根(RMSPE)和权重残差(WRES),进行模型验证.结果 用NONMEM法拟合为一室一级吸收模型,PPK基本模型的参数为:Ka 2.38 h-1,Vd 6.54 L,CL 0.232 L&#183;h-1;最终模型参数为:Ka 2.38 h-1,Vd(2.03+0.189)&#183;体重(L),CL(0.097 8+0.010 4)&#183;年龄(L&#183;h-1).基本模型经PPK验证组检验的结果.MPE,MSPE,RMSPE,WRES及其95% CI分别为:-25.03(-32.74,-17.32),4 105.71(2 803.93,5 407.49),44.34(38.29,50.39),-0.03(-0.11,0.05);最终模型经PPK验证组检验的结果,MSE,MSPE,RMSPE,WRES及其95% CI分别为:-1.29(-6,3.4),1 268.38(1 050.64,1 486.12),28.46(25.66,31.26),0.12(-0.04,0.28).最终模型比基本模型更优化、预测更准确.结论 用NONMEM软件成功地建立了中国癫痫儿童VPA的PPK模型.     

癫癎儿童拉莫三嗪群体药代动力学模型的研究

目的采用USC＊PACK软件建立中国癫癎儿童拉莫三嗪的群体药代动力学（PPK）模型,促进个体化用药。方法回顾性收集60例癫癎患儿应用拉莫三嗪（LTG）的临床数据,并根据联合用药情况,将114个血药浓度点分成LTG＋丙戊酸（VPA）组（n=56）、LTG＋肝药酶诱导剂（EI）组（n=26）、LTG＋EI＋VPA组（n=16）及单用LTG组（n=16）。血药浓度均为临床常规监测的稳态浓度。应用USC＊PACK软件中的非参数最大期望程序（NPEM Program）,推算最优的PPK参数值,并建立模型。应用此模型和USC＊PACK软件中的贝叶斯拟合程序（Bayesian fitting program）,对患儿的血药浓度进行预测;求算平均预测误差（MPE）,预测误差均方（MSPE）判断预测的准确度和精密度,验证PPK模型。结果最大似然值为-192．87,LTG的最佳PPK参数值为：Ka=（1．97±1．66）h^-1;Vs=（1．07±0．89）L／kg;Kel=（0．05±0．05）h^-1。血药浓度拟合值与观测值的相关系数r=0．99,回归方程为YOBS=,=-0．09＋1．05×YPRED（R^2=0．98,P〈0．001）。MPE为-0．16μg／mL,MSPE为0．28（μg／mL）^2。结论在USC＊PACK软件中,应用自行建立的PPK模型和Bayes法,估算个体PK参数,再进一步算出半衰期、峰谷浓度以及调药后的峰谷浓度,甚至可以模拟出调药前后的药时曲线,满足临床上的多种需求,使得临床用药从传统的经验用药模式提高到科学的个体化用药模式。     

TCRVβ7.1转基因治疗多西他赛联用对MCF-7细胞的体外杀伤作用

目的 观察TCRVβ7.1基因修饰的T淋巴细胞与化疗药多西他赛联用对乳腺癌细胞株MCF-7的体外杀伤作用.方法 脂质体介导进行基因转染,流式细胞术检测TCRVβ7-1基因表达及基因修饰的T淋巴细胞作用后乳腺癌细胞MCF-7的调亡率,MTT法检测TCRVβ7-1基因修饰的T淋巴细胞与多西他赛对MCF-7的杀伤活性,Burgi修正公式评价药物联合应用的细胞杀伤效果是否有协同作用.结果 TCRVβ7-1基因修饰的T淋巴细胞与化疗药多西他赛联用对乳腺癌细胞MCF-7细胞杀伤效果有明显的协同作用,且协同强度随多西他赛J浓度的降低而增强,序贯给药分析显示两种给药顺序对协同作用没有显著影响.结论 TCRVβ7-1基因修饰的T淋巴细胞与化疗药多西他赛联用对乳腺癌细胞MCF-7有明显的协同作用.     

肿瘤间质比在乳腺癌预后评估中的价值研究

目的了解肿瘤间质比（TSR）在乳腺癌预后的评估作用及其与临床病理关系。方法收集120例乳腺癌病人肿瘤组织标本经HE染色后在显微镜下寻找肿瘤浸润明显区域3个视野寻找肿瘤细胞,取最高值。并随访病人的预后情况,分析TSR与乳腺癌临床病理关系及预后的关系。结果TSR与乳腺癌的淋巴结转移（r=0.302）、组织学分级（r=0.295）具有相关性（P < 0.01）。预后的单因素和多因素分析均显示TSR是乳腺癌的独立预后因素（P < 0.01）。结论TSR是乳腺癌的独立预后因素,且其检测具有重复性高、操作简单等优势,值得临床推广。     

康艾注射液单次给药对大鼠体内多西他赛药动学参数的影响

目的:研究康艾注射液单次给药对大鼠体内多西他赛药动学参数的影响。方法:选取24只SD大鼠,随机分为对照组和高、中、低联合用药组,对照组大鼠尾静脉注射多西他赛注射液,高、中、低联合用药组大鼠单次尾静脉注射康艾注射液（5.4、3.6、1.8 mL/kg）5 min后,尾静脉注射多西他赛注射液,于不同时间点采集血样,样品经处理后,HPLC测定并计算多西他赛血药浓度,DAS2.0软件计算分析药动学参数。结果:多西他赛与康艾注射液合用后,其在大鼠体内的药动学参数与单独注射多西他赛相比,低剂量组的t_1/2γ明显降低（P<0.05）,其余各组的其他药动学参数均无明显差异。结论:低剂量康艾注射液可能影响多西他赛在大鼠体内的半衰期,而高、中剂量则对多西他赛的药动学参数无显著性影响。     

肾移植患者西罗莫司的群体药代动力学模型研究

目的：建立肾移植患者口服西罗莫司片的群体药代动力学模型,研究西罗莫司在人体内的药动学特点,为实施个体化用药提供理论支持。方法：以111例肾移植术后采用西罗莫司进行免疫抑制治疗的患者为研究对象,回顾性收集患者常规监测的西罗莫司稳态血药浓度及相应的实验室检查数据,运用Phoenix NLME药动学软件建立西罗莫司的群体药动学模型,分析影响药动学参数的因素。最终模型采用Bootstrap法和可视化预测检查进行内部验证。结果：西罗莫司符合一级消除动力学一室模型。发现红细胞比容对清除率有影响,碱性磷酸酶对分布容积有影响,获得的最终模型CL/F值为10.8 L/h,V/F为1 011 L。Bootstrap验证和可视化预测检查的评价结果表明模型预测结果可靠。结论：本研究成功建立了肾移植患者西罗莫司的群体药动学模型,考察了年龄、体重、性别、合并用药以及各生化指标对模型的影响,为实现西罗莫司的临床合理用药提供参考。     

基于逆概率加权法的早期三阴性乳腺癌不同治疗方案的疗效评价

目的 基于逆概率加权法(IPTW)评价保乳术联合术后放疗和乳房切除术治疗早期三阴性乳腺癌患者的疗效.方法 基于美国SEER数据库,收集2010至2015年诊断为T1-2N0M0期三阴性乳腺癌患者相关资料,通过广义提升模型(GBM)估计倾向指数计算逆概率权重,加权均衡组间协变量后分析两种局部治疗方式对早期三阴性乳腺癌患者...     

术前总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平对乳腺癌患者预后的影响

  目的  通过测定乳腺癌患者术前血清总胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇水平,探讨术前总胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇水平对乳腺癌患者预后的影响。  方法  回顾性收集2012年1月—2014年12月蚌埠医学院第一附属医院341例经病理确诊的乳腺癌患者清晨空腹多项血脂数据及临床病理资料,采用Kaplan-Meier分析法和Cox比例风险回归模型分析乳腺癌患者的总体生存期(OS)及无病生存期(DFS)。  结果  患者TC水平 < 6.2 mmol/L的平均OS为96.2个月,患者TC水平≥6.2 mmol/L的平均OS为95.4个月(P=0.556),患者TC水平 < 6.2 mmol/L的平均DFS为95.9个月,患者TC水平≥6.2 mmol/L的平均DFS为94.0个月(P=0.122)。在不同水平的TC组中,总体生存率及无病生存率差异均无统计学意义。患者HDL-C水平 < 1.04 mmol/L的平均OS为94.7个月,患者HDL-C水平≥1.04 mmol/L的平均OS为97.6个月(P=0.019),患者HDL-C水平 < 1.04 mmol/L的平均DFS为93.2个月,而患者HDL-C水平≥1.04 mmol/L的平均DFS为97.6个月(P=0.003)。在不同水平的HDL-C组中,总体生存期及无病生存期差异均有统计学意义。COX多因素分析发现,高水平HDL-C患者DFS更长(HR=3.916,95%CI:1.355~11.313, P=0.012)。  结论  术前HDL-C水平可能是预测乳腺癌患者DFS的独立因素。      

国产多西他赛联合表阿霉素对乳腺癌新辅助化疗

目的:评价国产多西他赛(希存,深圳万乐药业有限公司)联合表阿霉素新辅助化疗方案对乳腺癌新辅助化疗的临床疗效和安全性。方法:以进口多西他赛 +表阿霉素联合化疗方案作对照。将乳腺癌患者随机分为两组：希存组 :国产多西他赛(希存) 75mg/m2+表阿霉素80mg/m2;对照组:进口多西他赛 75mg/m2+表阿霉素80mg/m2,21d为一周期,均用4个周期。结果: 50例患者均可评价疗效, 希存组有效率为76.0%(19/25),对照组有效率为84.0%(21/25),两组差异无统计学意义（p>O.05）。不良反应主要为脱发、骨髓抑制和恶心呕吐。 希存组中转氨酶异常发生率高于对照组(p<0.05),其它不良反应两组间差异无统计学意义(p>0.05)。结论: 国产多西他赛(希存)联合表阿霉素新辅助化疗方案治疗乳腺癌安全有效,耐受性好,与进口多西他赛疗效和不良反应相似。     

血清缬氨酸、甲硫氨酸浓度水平与乳腺癌临床特征及风险的相关性

  目的  比较健康人群、乳腺良性肿瘤患者和乳腺癌患者的血清Val、Met浓度差异,探究血清缬氨酸和甲硫氨酸与乳腺癌临床特征及风险的关系。  方法  采用液相色谱-串联质谱法测定38名乳腺良性肿瘤患者,87名乳腺癌患者的血清Val、Met浓度,同时选择91名健康人群作为对照组。经Kruskal-Wallis H检验比较不同分组间的血清Val、Met浓度差异,分析不同化疗方案及手术方式对乳腺癌患者血清Val、Met浓度的影响。再通过二元Logistic回归分析、计算优势比和95%置信区间（CI）来评估血清Val、Met与乳腺癌的风险关系并绘制ROC曲线评估血清Val及Met对乳腺癌的诊断效能。  结果  与健康对照组相比,乳腺癌（BC）组的血清Val浓度水平高于乳腺良性肿瘤（BE）组和健康对照组,BC组和BE组的Met水平都高于健康对照组,差异有统计学意义（P < 0.05）。不同TNM分期及接受不同化疗方案的乳腺癌患者血清Val、Met浓度,差异无统计学意义（P > 0.05）,但不同分子分型组间乳腺癌患者的血清Val浓度,差异有统计学意义（P < 0.05）。另外,血清Val浓度水平和乳腺癌风险无明显关系,但血清Met会显著影响乳腺癌的发生（P < 0.001）,血清Met的浓度越高,乳腺癌的患病风险就越高,并且Met的浓度水平每增加一个单位,乳腺癌患病风险就增加24%（OR = 1.24 95% CI:1.15～1.34）。并且血清Met（P < 0.001）对乳腺癌的诊断具有统计学意义。其AUC为0.83、敏感度及特异性分别为69%和90.1%,临界值为19.76 μmol/L。  结论  乳腺癌患者的血清Val浓度高于乳腺良性肿瘤患者及健康人群;与健康人群相比,乳腺癌患者及乳腺良性肿瘤患者的血清Met浓度水平也有所升高。血清Val浓度水平和乳腺癌风险无明显关系,但血清Met与乳腺癌风险呈负相关,并且血清Met对乳腺癌诊断具有一定的诊断效能。     

免疫相关LncRNA与乳腺癌预后关系分析及预后风险模型建立

目的 探讨免疫相关LncRNA的表达与乳腺癌预后的关系,构建乳腺癌免疫相关LncRNA预后风险模型.方法 从TCGA公共数据库下载乳腺癌的转录组数据和临床病理信息,利用Perl软件提取乳腺癌数据表达矩阵,采用R语言使用共表达法提取免疫相关LncRNA,单因素和多因素Cox回归分析筛选预后相关LncRNA,根据最佳AIC...