CYP2C19基因多态性对氯吡格雷抗血小板治疗疗效的影响

目的：探讨CYP2C19基因分型对急性冠状动脉综合征（ACS）患者使用氯吡格雷抗血小板的疗效。方法：对某院收治的ACS患者350例,入院时即检测CYP2C19的基因多态性及血小板聚集率,给予负荷量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg。之后常规给予患者阿司匹林100 mg·d^-1、氯吡格雷75 mg·d^-1,服用1年。根据基因型将患者分为快代谢型（n=140）、中等代谢型（n=161）和慢代谢型（n=49）。治疗后第7天第2次检测血小板聚集率。采用比浊法检测5 μmol·L^-1二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率。对所有患者进行为期1年的随访,比较不同代谢类型患者严重心脏事件和联合心脏事件的发生率。结果：快代谢性CYP2C19*1/*1共140例,占40.0%;中等代谢型CYP2C19*1/*2 146例（41.7%）、CYP2C19*1/*3 15例（4.3%）;慢代谢型CYP2C19*2/*2 35例（10.0%）、CYP2C19*2/*3 14例（4.0%）、CYP2C19*3/*3 0例。服药7 d后,3组血小板最大聚集率均明显下降（P<0.05）。中等代谢型组最大血小板聚集率较快代谢型组高,差异有显著性（P<0.05）。慢代谢型组最大血小板聚集率均较快代谢型组和中等代谢型组高,差异有显著性（P<0.05）。不同代谢类型患者严重心脏事件发生率的比较无显著差异（P>0.05）,慢代谢型患者联合心脏事件的发生率高于快代谢型和中等代谢型患者（P<0.05）。结论：通过研究氯吡格雷对不同CYP2C19分型患者的抗血小板疗效,推荐对ACS患者在使用抗血小板药物时应进行基因多态性和血小板聚集率检测,及时调整抗血小板治疗方案,以预防不良心血管事件的发生。     

CYP2C19基因多态性分布及不同治疗方案对心血管不良事件的影响

目的：研究CYP2C19基因多态性及在中国人群中的分布,分析PCI术后不同治疗方案对心血管不良事件发生的影响。方法：用全血直接PCR测定我院311名患者CYP2C19基因分型,分析不同种族CYP2C19基因型的频率以及比较不同治疗方案出现的心血管不良事件。结果：野生型等位基因CYP2C19*1的频率为63.99%,突变型等位基因CYP2C19*2和CYP2C19*3的频率分别为30.87%和5.14%。不同性别对CYP2C19代谢表型分布没有显著差异（P>0.05）。在中代谢和慢代谢型患者中,个体化治疗组出现PCI术后心血管不良事件明显低于常规治疗组（P<0.05）。结论：中国人群CYP2C19*2和CYP2C19*3的突变频率远高于欧洲及美洲国家人群,与其他亚洲国家韩国和日本相近。CYP2C19基因突变使氯吡格雷活性降低,在进行冠心病的治疗时,应根据基因的多态性进行个体化治疗,减少不良反应。     

增量氯吡格雷对中重度脑动脉狭窄CYP2C19中间代谢型脑梗死预后影响的临床观察

目的：探讨增加氯吡格雷剂量的双联抗血小板与常规剂量氯吡格雷的双联抗血小板治疗对中重度脑动脉狭窄CYP2C19中间代谢型脑梗死患者预后的影响。方法：以2017年1月至2017年9月收治的中重度脑动脉狭窄且为CYP2C19中间代谢型的脑梗死患者98例为研究对象，随机分为对照组与观察组各49例。对照组采用阿司匹林联合常规氯吡格雷剂量的双抗治疗90 d，观察组采用阿司匹林联合增加氯吡格雷剂量的双联抗血小板治疗90 d，两组其他治疗方案相同，所有患者出院后追踪随访12个月。比较2组患者卒中复发率、出血事件发生率、脑卒中量表（NIHSS）评分及日常生活能力量表（ADL）评分。结果：随访3个月、6个月及12个月时，观察组卒中复发率分别为0.00%、4.08%及8.16%，明显低于对照组的12.24%、18.37%及22.45%，差异具有显著性（P<0.05）；随访3个月、6个月及12个月时，观察组出血事件发生率分别为10.20%、14.29%及20.41，与对照组的8.16%、16.33%及18.37%相比无明显区别，差异不具有显著性（P>0.05）；治疗前2组ADL及NIHSS量表评分无明显差异（P>0.05），出院后随访3个月、6个月及12个月时，观察组NIHSS评分明显低于对照组，ADL评分明显高于对照组，差异均具有显著性（P<0.05）。结论：中重度脑动脉狭窄且CYP2C19中间代谢型脑梗死患者采用增加氯吡格雷剂量的双联抗血小板二级预防治疗能患者降低卒中复发率且不增加出血事件发生，同时对患者神经功能改善效果优于常规剂量氯吡格雷的双联抗血小板治疗，值得临床参考借鉴。     

CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19基因多态性与氯氮平及其代谢物血药浓度的相关性研究

目的：研究CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19基因多态性与精神分裂症患者氯氮平（clozapine,CLZ）及其活性代谢物去甲氯氮平（N-desmethy clozapine,N-CLZ）血药浓度的相关性。方法：纳入156例经CLZ单药治疗1个月以上的精神分裂症患者,采集清晨服药前空腹血,采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定CLZ及N-CLZ稳态谷浓度。通过Axiom基因芯片分析技术检测CYP1A2（*1C、*1F）、CYP2D6（*2、*10）、CYP2C19（*2、*3）等6个SNP位点的基因型,比较不同基因型患者CLZ及其代谢物的浓度剂量比（C/D）及代谢物与CLZ血药浓度比值（C_N-CLZ/C_CLZ）的差异。结果：CYP2D6*10基因多态性与N-CLZ C/D具有相关性（P<0.01）。CYP1A2*1C、CYP2D6（*2、*10）基因多态性与C_N-CLZ/C_CLZ具有相关性（P<0.05,P<0.01,P<0.01）。CYP1A2*1F、CYP2C19*2、CYP2C19*3基因多态性与C/D及C_N-CLZ/C_CLZ无相关性（P>0.05）。结论：CYP1A2*1C和CYP2D6（*2、*10）基因多态性对CLZ代谢存在影响,建议临床在使用CLZ治疗前检测患者CYP1A2*1C和CYP2D6（*2、*10）基因型,为CLZ个体化治疗提供参考。     

CYP2C19基因多态性对伏立康唑血浓度、安全性和有效性的影响

目的：探讨CYP2C19基因多态性对伏立康唑血浓度、有效性及安全性的影响。方法：根据纳入排除标准,筛选某三甲医院使用伏立康唑的真菌感染患者,采集伏立康唑开始治疗后第4天血液样本,采用HPLC法测定伏立康唑血浓度,采用PCR-芯片杂交法检测患者CYP2C19基因型,考察CYP2C19基因型对患者伏立康唑血浓度的影响,并评估分析临床观察指标、实验室检查,随访跟踪对伏立康唑的安全性和有效性,应用SPSS17.0软件对结果进行统计分析。结果：共纳入42例真菌感染患者,男性12例,女性30例;其中27例快代谢,12例中代谢,3例慢代谢;对目标谷浓度分析发现伏立康唑安全有效浓度范围为1.5~5.0 mg·L^-1。结果显示,快、中代谢型C_min差异无显著性（P=0.18）,C_min在慢代谢型与快、中代谢型比较差异有显著性（P=0.003,P=0.04）;采用卡方检验对有效率和安全性进行统计分析显示,CYP2C19基因多态性对伏立康唑有效性及安全性的影响差异有显著性（P<0.05）。结论：伏立康唑的血药浓度C_min在快、中代谢型患者中无差异,但慢代谢型患者的C_min与快、中代谢型患者比较差异较大;且不同CYP2C19基因型对伏立康唑有效性及安全性的影响也有差异。仅根据CYP2C19基因型指导伏立康唑临床用药并不一定达到较好的治疗效果,可联合CYP2C19基因型检测与血药浓度监测来指导伏立康唑的临床个体化给药。     

CYP2C19基因多态性对侵袭性真菌感染重症患者伏立康唑血药浓度的影响

目的:研究CYP2C19基因多态性与侵袭性真菌感染重症患者伏立康唑标准化血药浓度的关系,为临床合理用药提供参考。方法:运用PCR-RFLP方法对患者CYP2C19 2(681G→A)和CYP2C19 3(636 G→A)位点进行基因型分析;使用HPLC法检测49名侵袭性真菌感染患者的伏立康唑血药浓度;并对伏立康唑血药浓度检测结果、药物疗效和不良反应与基因分型结果进行统计学分析。结果:49名患者中,同时分析CYP2C19两个位点,共有5种双位点基因型组合,包括强代谢型(extensive metabolizer,EM)的681GG-636GG、中等代谢型(intermediate metabolizer,IM)的681GA-636GG和681GG-636GA以及慢代谢型(poor metabolizer,PM)的681AA-636GG和681GA-636GA,其分布频率分别为14.29%,53.06%,8.16%,14.29%和10.2%。EM组、IM组和PM组的标准化血药浓度存在显著性差异(P<0.05),且PM组显著高于IM组,IM组显著高于EM组(P<0.05)。此外,基因多态性对各组间的药物疗效(P<0.05)和不良反应(P<0.05)均具有显著性影响。结论:CYP2C19基因多态性对伏立康唑血药浓度、疗效和不良反应产生显著影响,表明药物遗传学研究对伏立康唑临床合理用药具有重要的指导意义。     

PON1(rs662)基因多态性对冠脉介入治疗患者血小板高反应性的影响

目的：探讨PON1（rs662）基因多态性对冠脉介入治疗患者血小板高反应性的影响。方法：279例PCI术后患者,给予氯吡格雷75 mg·d^-1及阿司匹林100 mg·d^-1抗血小板治疗,服用5 d后空腹抽取静脉血,并检测血栓弹力图（TEG）。将氯吡格雷治疗后血小板高反应性（HPR）定义为二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板抑制率<50%。应用单因素和多因素回归分析PON1（rs662）基因多态性及临床因素对HPR的影响,利用受试者工作曲线（ROC curve）检验联合独立风险因素模型预测HPR的效力。结果：279例PCI术后患者HPR发生率为19.0%。多因素logistic回归分析示PON1（rs662） A等位基因（OR=2.101,95% CI=1.002~4.406,P=0.049）、糖尿病（OR=1.921,95% CI=1.023~3.604,P=0.042）为HPR的独立风险因素。联合独立风险因素模型预测HPR的曲线下面积（AUC）为0.680（95% CI=0.600~0.760,P<0.001）。结论：PON1（rs662） A等位基因及糖尿病为PCI术后患者HPR的独立危险因素。通过联合独立风险因素模型预测HPR的效力良好。     

CYP2C19基因型功能缺失患者介入术后抗血小板治疗

目的：评价CYP2C19基因型功能缺失患者介入术后不同抗血小板治疗方案的安全性及有效性。方法：纳入择期冠脉支架植入术后行CYP2C19基因型检测的患者,按其表型分为快代谢组,中代谢组及慢代谢组,将中代谢组随机分为氯吡格雷双倍剂量组和氯吡格雷常规剂量联用西洛他唑组,慢代谢组随机分为替格瑞洛组和氯吡格雷常规剂量联用西洛他唑组,另设快代谢氯吡格雷常规剂量组为对照组,连续用药6个月,随访其临床事件。结果：所有患者中CYP2C19基因快、中、慢代谢型的比例分别为25%,60%, 15%;中代谢型患者使用氯吡格雷双倍剂量方案或氯吡格雷常规剂量联用西洛他唑方案、慢代谢患者使用替格瑞洛方案,可取得与快代谢型患者常规剂量氯吡格雷方案相似的疗效,但慢代谢患者使用氯吡格雷常规剂量联用西洛他唑预防心脏缺血的获益不佳,劣于替格瑞洛方案。结论：择期冠脉支架植入术后的中代谢患者在服用阿司匹林的基础上,采用氯吡格雷双倍剂量或氯吡格雷常规剂量联用西洛他唑的方案可能有益;慢代谢型患者建议使用替格瑞洛。     

替格瑞洛治疗行PCI的ST段抬高型心肌梗死合并糖尿病患者效果观察

目的:观察行PCI治疗的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)合并2型糖尿病(DM)患者应用替格瑞洛的有效性与安全性。方法:STEMI合并2型糖尿病患者154例,随机分为替格瑞洛组79例,氯吡格雷组75例,比较分析2组治疗1,6,12个月时全因死亡率、不良心血管事件(MACE)发生率、支架内血栓发生率、左室射血分数、出血事件及呼吸困难等指标。采用血栓弹力图检测2组患者治疗5 d时血小板抑制率和抵抗率。结果:替格瑞洛组1,6,12个月时全因病死率、MACE发生率、支架内血栓发生率较氯吡格雷组比较差异无统计学意义(P>0.05);替格瑞洛组支架内再狭窄发生率低于氯吡格雷组,左室射血分数优于氯吡格雷组(P<0.05);替格瑞洛组呼吸困难发生率高于氯吡格雷组(P<0.05),但症状轻微,无需特殊治疗;2组出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗5 d时替格瑞洛组血小板抑制率高于氯吡格雷组(69.22±12.34)% vs (46.87±22.1)%(P<0.05),血小板抵抗率低于氯吡格雷组(2.53% vs 22.67%)(P<0.05)。结论:在行PCI治疗的STEMI合并DM患者中应用替格瑞洛可改善预后,且安全性好。     

缺血性脑卒中患者发生氯吡格雷抵抗的危险因素分析

目的 探讨缺血性脑卒中患者服用氯吡格雷治疗后发生药物抵抗的危险因素，为促进临床个体化药物治疗提供依据。方法 选取202例诊断为缺血性脑卒中的住院患者，入中部战区总医院后均给予双抗治疗（阿司匹林+氯吡格雷），住院期间通过芯片杂交法检测CYP2C19基因型，将CYP2C19基因多态性根据药物代谢类型分为快代谢组、中代谢组和慢代谢组。患者服药7~14 d根据血栓弹力图（TEG）检测由腺苷二磷酸（ADP）诱导的血小板抑制率，将ADP<30%为氯吡格雷药物抵抗组，ADP≥30%为非抵抗组。采用Logistic回归分析研究发生氯吡格雷抵抗的危险因素。结果 202例缺血性脑卒中患者中，抵抗组87例，非抵抗组115例。氯吡格雷抵抗组合并糖尿病的患者比例和白细胞计数水平高于非抵抗组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。CYP2C19中代谢组患者发生氯吡格雷抵抗的比例显著高于快代谢组，血小板抑制率也明显低于快代谢组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论 合并糖尿病、高白细胞计数水平及CYP2C19中代谢型是缺血性脑卒中患者发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素。     

CYP2C19、ABCB1和PON1基因多态性与氯吡格雷抑制血小板聚集作用的相关性研究

目的:探讨CYP2C19、ABCB1和PON1基因多态性与氯吡格雷抑制血小板聚集作用的相关性。方法:纳入诊断为急性缺血性脑卒中或接受经皮冠状动脉介入术(PCI)后服用氯吡格雷和阿司匹林治疗的患者59例,测定CYP2C19(rs4244285、rs4986893)、ABCB1(rs1045642)和PON1(rs662)基因型及血栓弹力图(TEG),并对患者进行1年的随访,记录临床终点事件。应用单因素和多因素回归,分析患者CYP2C19、ABCB1、PON1基因型、一般情况及临床因素对氯吡格雷抑制血小板聚集作用的影响,比较不同基因型患者的氯吡格雷疗效。结果:59例患者中氯吡格雷治疗相关的血小板高反应性(HTPR)的发生率为8.5%。CYP2C19快代谢型、中间代谢型和慢代谢型患者血小板抑制率分别为(86.0±10.1)%、(78.4±17.3)%和(66.4±23.0)%,快代谢型和慢代谢型之间血小板抑制率差异有显著性(P=0.047),ABCB1和PON1各基因型之间血小板抑制率的差异无显著性(P>0.05),全变量多因素logistic回归分析未发现CYP2C19、ABCB1、PON1基因型与HTPR相关(P=0.681)。随访1年中,CYP2C19快代谢型、中间代谢型、慢代谢型患者的临床事件分别有2、3和3例;ABCB1携带TT、TC、CC等位基因患者的临床事件分别有1,3和4例;PON1携带AA、AG、GG等位基因患者的临床事件分别有4,2和2例,各基因型之间患者临床终点事件差异无显著性(P>0.05)。结论:根据CYP2C19、ABCB1和PON1基因多态性尚不能预测服用氯吡格雷后的临床疗效。     

CYP2C9、CYP4F2、GGCX和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林使用剂量的影响

目的:探讨CYP2C9、CYP4F2、GGCX和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林使用剂量的影响。方法:采用PCR-RFLP法检测157例口服华法林抗凝治疗房颤患者CYP2C9、CYP4F2、GGCX和VKORC1基因多态性,登记并计算患者INR稳定在1.5~3.0时一周的平均日剂量。比较不同基因型房颤患者华法林日用量的差异。结果:INR稳定在1.5~3.0时,CYP2C9*1/*1个体使用华法林剂量[(2.73±0.80)mg·d^-1]显著高于*1/*3使用量[(1.83±0.51)mg·d^-1];VKORC1TT基因型携带者使用剂量[(2.56±0.79)mg·d^-1]显著低于CT基因携带者使用量[(3.31±0.75)mg·d^-1];CYP4F2 CC基因型使用剂量[(2.58±0.78)mg·d^-1]显著低于TT基因携带者使用量[(3.21±1.04)mg·d^-1];GGCX CC基因型使用剂量[(2.49±0.89)mg·d^-1]显著低于GG基因型使用量[(3.04±0.75)mg·d^-1]。多因素回归分析结果显示CYP2C9、VKORC1和GGCX与个体华法林剂量有关。结论:CYP2C9、VKORC1和GGCX基因多态性可能与个体华法林使用剂量差异有关。     

CYP2C19*1、*2基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性的系统评价

目的:系统评价CYP2C19*1、*2基因型心血管疾病患者对服用氯吡格雷临床疗效的影响。方法:电子检索PubMed、EBSCO、EMbase、Cochrane library、CNKI、万方中文期刊数据库及维普期刊数据库(VIP),再辅以手工检索,查找有关携带CYP2C19*1、*2基因的心血管疾病患者与氯吡格雷疗效关系的临床对照试验和观察性研究,检索时限为建库至2016年12月。由2名研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、质量评价及数据提取,采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果:纳入5篇研究,共4544例心血管疾病患者。Meta分析结果显示:心血管疾病患者服用氯吡格雷后,CYP2C19*1和CYP2C19*2基因携带患者植入支架后血栓再形成发生率有显著差异[P=0.000 2,RR=2.46,95%CI(1.54,3.92)],其CYP2C19*2基因型携带者较CYP2C19*1型可明显增加血栓形成,但2组在心血管事件发生率上差异不显著(P>0.05)。结论:在服用氯吡格雷的心血管患者中,CYP2C19*2基因型较CYP2C19*1基因型更易发生支架后血栓,但心血管时间发生率未见明显差异,鉴于CYP2C19*2基因型携带患者发生植入支架后血栓再形成风险增加,建议在拟行PCI手术并使用氯吡格雷的患者应先测定CYP2C19*2基因型,再考虑是否应用氯吡格雷抗血小板治疗。     

CYP2C19基因多态性对奥美拉唑治疗儿童幽门螺旋杆菌疗效的影响

目的：探索儿童CYP2C19的基因分布,以及基因多态性对奥美拉唑治疗儿童幽门螺旋杆菌疗效的影响。方法：收集本院消化科住院治疗的111例幽门螺旋杆菌阳性患儿血样,采用数字荧光杂交测定CYP2C19的基因型,根据结果分为4种代谢类型：超快代谢型（UM）、快代谢型（EM）、中间代谢性（IM）以及慢代谢型（PM）,统计不同基因型、代谢型分布频率。常规奥美拉唑剂量下[0.6~1 mg·（kg·d）^-1（最大量40 mg·d^-1）],比较不同代谢型患儿幽门螺旋杆菌根除率。快代谢组患儿,比较奥美拉唑常规剂量组和高剂量组[1.2~2 mg·（kg·d）^-1（最大量80 mg·d^-1）]的根除率。结果：CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17等位基因频率分别为67.12%,24.77%,6.76%和1.35%。UM型、EM型、IM型以及PM型代谢组分布频率分别为0.9%,50.45%,34.23%,14.41%。常规奥美拉唑剂量下,EM组根除率（53.57%）显著低于IM（78.95%）及PM组（87.5%）。快代谢组患儿,高剂量组根除率（82.14%）显著高于常规剂量组（53.57%）。结论：剂量相同的条件下,EM组的根除率更低,但增加剂量可以提高EM组的根除率,这可用于指导临床个体化用药。通过基因检测,可以选择更合适的药物剂量。     

2型糖尿病患者不同剂量沙格列汀单药和联合治疗与上呼吸道感染发病风险相关性Meta分析

目的：系统评价2型糖尿病患者不同剂量沙格列汀与上呼吸道感染发病的相关性。方法：计算机检索Cochrane Library（2015年第4期）、PubMed（1978-2015.12）、EMbase（1974-2015.12）、CNKI（1978-2015.12）、VIP（1989-2015.12）、CBM（1978-2015.12）、网上图书馆（Elsevier Science-Science Direct,Nature Publishing Group,Oxford University Press,Science,Wiley-Blackwell and Springer Link）建库至2015年12月的所有文献资料。按照Cochrane系统评价方法查找沙格列汀治疗2型糖尿病发生上呼吸道感染的所有随机对照试验（RCT）,进行数据提取和质量评价后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入12个研究。Meta分析结果显示：不同剂量沙格列汀治疗上呼吸道感染的发病风险与安慰剂组相似,差异无统计学意义[RR=1.12,95%CI（0.86,1.47）,P=0.40],其中[2.5mg·d^-1：RR=1.12,95%CI（0.86,1.47）,P=0.40;5mg·d^-1：RR=1.04,95%CI（0.86,1.26）,P=0.67;10mg·d^-1：RR=1.20,95%CI（0.86,1.67）,P=0.29]。而且相同剂量的沙格列汀单药和联合治疗上呼吸道感染的发病风险均与安慰剂组相似,差异亦无统计学意义。结论：不同剂量沙格列汀单药和联合治疗均不增加上呼吸道感染的发病风险。但其远期安全性有待开展更多高质量、大样本、长期随访的RCT加以验证。