瑞戈非尼的不良反应信号挖掘与评价

目的运用数据挖掘的方法检测瑞戈非尼的不良反应信号,为其临床的合理应用提供参考。方法采用比例失衡法中的报告比值比法(ROR)与比例报告比值法(PRR)对美国FDA不良事件报告系统(FAERS)中2012年第四季度至2018年第三季度共24个季度的报告进行关于瑞戈非尼的数据挖掘。结果使用ROR法和PRR法均得到瑞戈非尼的不良反应信号304个,二次筛选并去除考虑肿瘤治疗无效引起的ADR信号后,两种方法得到197个完全重合信号。其中新的不良反应信号149个,主要集中在胃肠系统(36个)、肝胆系统(24个)、皮肤及皮下组织(24个)和肾脏及泌尿系统(10个)。结论通过ROR、PRR信号检测方法,发现瑞戈非尼药品说明书未涉及的新的不良反应信号149个,建议临床用药时考虑其可能引起的不良反应合理用药。     

瑞戈非尼致不良反应的文献回顾性分析

目的：通过探讨瑞戈非尼不良反应发生的现状、规律、临床表现及转归,为临床医师安全用药提供参考依据。方法：检索2013-2018年国际学术期刊有关瑞戈非尼不良反应的个案报道,采用回顾性研究方法,对患者基本情况、疾病信息、不良反应临床表现及转归等多方面进行统计分析。结果：共纳入文献37篇,涉及不良反应共43例,其中新的不良反应12例;患者中男性24例（55.81%）,女性19例（44.19%）,男女比例为1：0.79,发生的平均年龄为（61.07±10.04）岁;瑞戈非尼引起的ADRs主要发生在1个月之内（75%）;其所致ADRs以消化系统（33.77%）为主,皮肤及附件损害的ADRs其次（25.97%）。结论：瑞戈非尼引起的不良反应可累及全身多个系统,临床医师和药师应了解瑞戈非尼致ADRs的规律和特点,加强用药监测,以减少不良反应的发生。     

瑞戈非尼致直肠癌患者高血压1例

摘要：<正>1病例资料患者,男,66岁,2019年10月18日因"直肠癌术后4年余,肺转移2年余"入院。既往无高血压病史。入院体检:T36.7℃,P 70次/min,R 16次/min,BP 130/84 mm Hg,身高170 cm,体质量70 kg,体质指数（BMI） 24.22 kg·m-2,体表面积1.80 m2,卡氏功能状态评分（KPS） 80分,疼痛数字评分（NRS） 3分,予曲马多缓释片100 mg q12h止痛,神志清,精神可。血常规:WBC 4.72×109·L-1,N 3.48×109·L-1,Hb     

瑞戈非尼的合成工艺改进

改进抗癌新药瑞戈非尼的合成工艺,以2-吡啶甲酸为原料通过卤化,酰胺化,得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺,成盐酸盐得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐,与3-氟-4-氨基苯酚亲核取代反应得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺,然后和4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合反应得到瑞戈非尼,总收率为47%。     

瑞戈非尼致转移性直肠癌患者血压升高1例

1临床资料患者,女,47 岁,因“转移性直肠癌,左侧腰腿部疼痛数月,血压升高至183/118mmHg”于2018 年5 月10 日在上海仁济医院放疗科治疗。查体:体温36.5 ℃,呼吸每分钟12 次,心率每分钟70 次,血压183/118 mmHg(1 mmHg=0.133 Kpa),身高155 cm,体质量63 kg,体表面积1.656 m^2,身体质量指数26.223 kg·m^-2,KPS评分80 分,NRS 疼痛评分3 分。神清,精神可,心肺无殊,锁骨上及颈部浅表淋巴结未触及,腹软,无压痛及反跳痛;左侧下肢肌力下降,腰骶部扣压痛,双下肢无水肿。入院诊断:直肠癌术后肝、肺、淋巴结、骨、脑转移合并高血压病,患者服用硝苯地平缓释片20 mg qd,血压控制可。     

瑞戈非尼的合成工艺优化

本研究对抗肿瘤药瑞戈非尼(1)的合成工艺进行优化。4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(3)与甲胺反应得4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(4)。以四丁基溴化铵为催化剂,4与4-氨基-3-氟苯酚(5)在二(口恶)烷中反应得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(6)。三光气与4-氯-3-三氟甲基苯胺(7)在甲苯和吡啶中反应得4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯(8)。6与8在乙酸乙酯中缩合得瑞戈非尼无水物(2),2在氯化氢的乙酸乙酯溶液作用下成盐酸盐,再在丙酮/水中加入碳酸氢钠转化为1,纯度99.8%。优化后的工艺反应条件温和,操作简单,总收率65%(以3计),较适合工业生产。     

瑞戈非尼致自发性肾周血肿

1例53岁女性患者因结肠癌多发转移接受瑞戈非尼治疗（120 mg/d口服,第1~21天,间歇7 d,28 d为1个周期）。瑞戈非尼治疗第7天,患者出现右上腹及腰部间断疼痛,逐渐加重。腰痛20 d后行肾脏超声和腹部CT检查提示右肾周包膜下血肿,实验室检查示血红蛋白99 g/L,凝血功能正常。考虑为瑞戈非尼导致的自发性肾周...     

瑞戈非尼对肝癌细胞凋亡及琥珀酸脱氢酶D表达的影响

目的 探讨瑞戈非尼对肝癌细胞凋亡及对琥珀酸脱氢酶D(SDHD)表达水平的影响,分析SDHD对肝癌细胞增殖及瑞戈非尼药物作用的影响。方法 通过流式细胞术观察瑞戈非尼对肝癌细胞凋亡的影响,通过实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)及蛋白质印迹法(Western blotting)观察瑞戈非尼对SDHD表达的影响。通过CCK-8实验及Edu实验检测SDHD对肝癌细胞增殖的影响,流式细胞术分析SDHD对瑞戈非尼药物作用的影响。通过Western blotting检测SDHD对AKT信号通路的影响,流式细胞术分析AKT信号通路抑制剂MK2206对SDHD促瑞戈非尼作用下细胞凋亡的影响。结果 瑞戈非尼促进肝癌细胞凋亡,促进SDHD表达上调(P<0.05);过表达SDHD抑制肝癌细胞增殖(P<0.05),敲减SDHD促进肝癌细胞增殖(P<0.05);MK2206协同SDHD提高肝癌细胞在瑞戈非尼药物作用下的凋亡率(P<0.01)。结论 瑞戈非尼可诱发肝癌细胞凋亡,促进SDHD表达上调;SDHD参与调控肝癌细胞增殖及瑞戈非尼药物作用,提示SDHD可能是肝癌治疗的新靶点。     

瑞戈非尼固体分散体的制备及体外溶出度考察

目的采用固体分散技术提高难溶性药物瑞戈非尼的体外溶出度。方法选用聚维酮K30为载体,以溶剂法制备不同比例的瑞戈非尼固体分散体;采用紫外分光光度法测定其溶出度;采用X-射线粉末衍射法分析药物在固体分散体中的存在状态。结果瑞戈非尼固体分散体的溶出度较原料药、物理混合物均有显著提高,且载体比例越大,固体分散体溶出度越大;瑞戈非尼以无定形态分散在载体中。结论采用固体分散技术可有效提高瑞戈非尼的体外溶出度。     

哌柏西利的安全警戒信号检测与评价

目的:运用数据挖掘的方法检测哌柏西利的不良反应信号,为其临床合理应用提供参考.方法:采用比例失衡法中的报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)对美国FDA不良事件报告系统(FAERS)中2015年第一季度至2019年第三季度共19个季度的报告进行关于哌柏西利的数据挖掘.结果:使用ROR法和PRR法均得到哌柏西利...     

药物不良反应信号检测方法的现状与展望

上市药物的安全性监测数据的质量是保证上市后药物不良反应信号挖掘的基础,而选择快速有效的信号检测方法能为药品风险管理及评价提供有价值的信号,是上市药物安全性监测的核心。本文阐述了上市后药物安全性监测数据的分流策略、重复检测等数据清理方法,以此提高监测数据质量。同时,对药物不良反应监测数据的各种信号检测方法进行了分析比较,包括各种信号检测方法间的一致性,并展望了目前尚未成熟的、最前沿的信号检测方法。     

替格瑞洛上市后出血不良反应信号检测与分析

目的:检测替格瑞洛上市后出血不良反应信号,并分析其影响因素,为临床合理用药提供参考。方法:采用报告比值比法(ROR)对美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(AERS)数据库进行替格瑞洛不良反应信号检测,应用标准MedDRA分析查询(SMQ)检索其中的出血信号,并利用SPSS 17.0分析年龄、性别、用药时长对出血信号的影响。结果:总的药物不良反应报告6806330份,以替格瑞洛为首要怀疑药物的不良反应报告5279份,经ROR法检测,共得到158个替格瑞洛不良反应信号,其中出血信号42个。统计学分析结果显示:维持剂量时,与其他ADR相比,出血ADR在年龄(P=0.003)、用药时长(P=0.026)分布中差异有统计学意义,在性别(P=0.417)分布中差异无统计学意义;负荷剂量时,与其他ADR相比,出血ADR在年龄(P=0.000)分布中差异有统计学意义,在性别(P=0.846)分布中差异无统计学意义。其中,年龄大于75岁负荷剂量时,维持剂量用药半年内,发生出血ADR风险更大。结论:检测到的替格瑞洛不良反应信号和影响因素,有必要进行进一步信号评价和验证,为临床安全用药提供依据。     

基于自发呈报系统药品不良反应信号检测方法的研究进展

药品不良反应监测是药品上市后安全性再评价的重要工作之一。国外很早就开始了研究基于自发呈报系统（spontane-ous reporting system,SRS）的不良反应信号的检测方法,但具体采用的检测方法各有不同,目前尚无信号检测方法的金标准。该文阐述了国内外经典的药品不良反应（adverse drug reaction,ADR）信号检测方法和联合用药 ADR 信号检测方法及其应用情况,比较各检测方法的优缺点。探讨适合我国 ADR 监测体系的信号检测方法,以期为我国不良反应信号检测工作的推进提供参考。     

伊伐布雷定的不良反应信号挖掘与评价

目的 利用美国食品药品管理局公共数据开放项目(openFDA)检索伊伐布雷定的不良反应信号并进行评价,为临床用药提供参考.方法 采用比例失衡法中的报告比值比法(ROR)与比例报告比值法(PRR)对美国FDA不良事件报告系统(FAERS)中自2015年4月15日至2020年11月17日的报告进行关于伊伐布雷定的数据挖掘....     

培美曲塞致药物不良反应文献分析

目的探讨培美曲塞致药品药物不良反应的规律和特点,为临床合理用药提供参考。方法检索2005年1月—2016年5月Pubmed数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数字化期刊全文库、中文科技期刊全文数据库(维普)等数据库报道的培美曲塞致药物不良反应的文献,并进行分析和讨论。结果培美曲塞引起的药物不良反应共41例,男性明显多于女性,年龄集中在61~70岁;非小细胞肺癌发生的药物不良反应例数最多;用药4~6 d出现药物不良反应的例数最多,占39.0%;培美曲塞引发的药物不良反应以皮肤系统和消化系统损害较为常见,构成比分别为25.4%、23.1%。结论培美曲塞引发的药物不良反应较为常见,临床使用时应及时处理,以确保患者用药安全。     

羟基脲致不良反应的文献分析

目的探讨羟基脲致不良反应(ADR)发生的一般规律和特点,为临床合理用药提供参考。方法检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数字化期刊全文库、中文科技期刊全文数据库(维普)等数据库建库至2015年9月报道的羟基脲致ADR的文献,并进行分析和讨论。结果羟基脲引起的不良反应共52例,其中男性明显多于女性,年龄多集中于41~80岁;慢性粒细胞白血病发生的ADR例数最多;有服用当天或短时间内就出现的ADR,服用超过3年的患者出现ADR占比最大,为69.23%;羟基脲引发的ADR以皮肤器官损害为主,其中皮肤溃疡所占比例最大,为82.69%。结论羟基脲引发的ADR较为常见,临床使用时应及时处理,以确保患者用药安全。     

A comparison of disproportionality analysis methods in national adverse drug reaction databases of China

Objective: Several disproportionality analysis methods are widely used for signal detection. The goal of this study was to compare the concordance of the performance characteristics of these methods in spontaneous reporting system of China.

Methods: Algorithms including reporting odds ratio (ROR), proportional reporting ratio (PRR) and information component (IC), a composite criterion previously used by Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) were compared. Kappa coefficient was used as the gauge to test the concordance. Reports received in the year 2004 and 2005 were extracted for analysis in this study.

Results: After data processing, 361,872 reports representing 52,769 combinations were analysed. The analysis generated 24,022, 22,646, 5637 and 5302 signals of disproportionality by PRR, ROR, MHRA and IC, respectively. The kappa coefficient increased with the threshold of number of drug-adverse drug reactions (ADR) combination, and the coefficient exceeded 0.7 when the number of suspected drug–ADR exceeded 2.

Conclusion: This study shows that different measures used are broadly comparable in spontaneous reporting system in China when two or more cases per combination have been collected.