药物遗传毒性研究相关要求进展

遗传毒性研究是药物非临床安全性评价的重要内容。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)对药物遗传毒性指导原则进行修订改版,于2008年颁布了S2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则,该指导原则对于我国药物遗传毒性研究具有借鉴作用。文中简介了该指导原则修订的科学背景、主要修订内容,并讨论了目前我国药物遗传毒性研究中应关注的几个问题。     

药物遗传毒性研究的考虑要点

遗传毒性研究是药物非临床安全性评价的重要内容.<药物遗传毒性研究技术指导原则>已于2007年10月发布,本文结合该指导原则的起草修订情况,讨论目前药物遗传毒性研究相关问题的一些考虑要点.     

药物杂质的毒理学评价要求及进展

 药物原料或制剂中的杂质可能引起临床不良反应。杂质毒理学评价是药物研究的重要内容。ICH关于药物及制剂杂质方面指导原则规定了杂质的报告、鉴定和质控限度,含量超过质控限度的杂质应进行毒理学评价。但指导原则对于研发阶段的药物杂质和遗传毒性杂质的限度未作明确要求。EMEA对于遗传毒性杂质制定了专门的指导原则,引入了毒理学担忧阈值（TTC）的概念对遗传毒性杂质限度进行控制,遗传毒性杂质每日接触量应小于1.5 μg。FDA也推荐采用TTC原则控制遗传毒性和致癌性杂质。本文结合ICH,EMEA及美国FDA等指导原则,对药物杂质毒理学评价的要求及其进展进行了综述。     

亚硝胺类遗传毒性杂质的监管策略及思考

如何对药品中存在致癌风险的亚硝胺类杂质进行控制,已成为企业和监管部门关注的热点。本文对亚硝胺类杂质的常见类型、来源、致癌性作用特点进行梳理,并结合EMA、FDA、ICH及我国相关遗传毒性杂质控制指导原则,对制定符合我国国情的亚硝胺类杂质的监管限度和监管工作提出建议。尽管国外已陆续出台了一系列针对药品中亚硝胺类杂质的含量限定的指南性文件,但众多亚硝胺类杂质的毒性剂量、人体暴露量尚不明确,且药物合成工艺存在差异,我国无法完全照搬欧美等国的监管方法。当前应深入研究亚硝胺类杂质的遗传毒性和致癌性,从而制定符合我国国情的监管限度值和药品中亚硝胺杂质监管策略;此外,本文从解决实际问题的角度出发,讨论如何根据已有指导原则,确定在已知毒理学数据、毒理学数据不足和短期使用药物不同情况下亚硝胺类杂质的监管限度。本文将为药物生产和杂质评价与研究和监管领域相关人员提供借鉴。     

亚硝胺类遗传毒性杂质的监管策略及思考

如何对药品中存在致癌风险的亚硝胺类杂质进行控制,已成为企业和监管部门关注的热点。本文对亚硝胺类杂质的常见类型、来源、致癌性作用特点进行梳理,并结合EMA、FDA、ICH及我国相关遗传毒性杂质控制指导原则,对制定符合我国国情的亚硝胺类杂质的监管限度和监管工作提出建议。尽管国外已陆续出台了一系列针对药品中亚硝胺类杂质的含量限定的指南性文件,但众多亚硝胺类杂质的毒性剂量、人体暴露量尚不明确,且药物合成工艺存在差异,我国无法完全照搬欧美等国的监管方法。当前应深入研究亚硝胺类杂质的遗传毒性和致癌性,从而制定符合我国国情的监管限度值和药品中亚硝胺杂质监管策略;此外,本文从解决实际问题的角度出发,讨论如何根据已有指导原则,确定在已知毒理学数据、毒理学数据不足和短期使用药物不同情况下亚硝胺类杂质的监管限度。本文将为药物生产和杂质评价与研究和监管领域相关人员提供借鉴。     

编者推荐

新的ICH遗传毒性指导原则S2(R1)于2011年11月颁布,并被推荐给ICH管理三方(欧盟、美国、日本)采纳使用。该指导原则对于我国药物遗传毒性研究也具有一定的借鉴作用。     

ICH遗传毒性指导原则S2(R1)修订要点及相关背景介绍

新的ICH遗传毒性指导原则S2(R1)于2011年11月颁布,该指导原则对于我国药物遗传毒性研究具有借鉴作用。本文简介了S2(R1)的主要修订要点,并介绍了一些新试验方法的国际研究进展及背景情况。     

药物的免疫毒性评价

药物对机体免疫系统的影响越来越受到广泛关注,免疫毒性研究已作为药物非临床安全性评价的一项重要内容,也是全面评价药物毒性的重要组成部分.参照近年国内外有关药物免疫毒性的相关研究报道,尤其是临床人用药物注册技术要求国际协调会颁布的ICH S8指导原则,对免疫毒性评价的基本原则、常用方法和检测技术、其他相关试验方法和免疫毒性评价等进行综述,阐述药物在非临床安全性评价中进行的免疫毒性研究进展,为我国药物非临床安全性评价免疫毒性研究提供研究思路和方法.     

局部给药毒性试验设计、关注点及案例分享

局部给药毒性试验为药物临床前安全性评价的组成部分，《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》（简称指导原则）对局部给药毒性试验的试验方法、剂量设计等进行了详细的描述，然而由于药物类型众多和药物作用机制不同，在实际试验过程中，试验方法、剂量设计并不一定能完全按照指导原则进行操作。本文选用部分案例总结了部分无法完全参考指导原则的药物在进行局部给药毒性试验时的试验方法、剂量设计及关注点，以期为指导原则的补充及为局部给药毒性试验的设计及相关问题的解决提供参考。     

药物非临床发育神经毒性研究的神经病理学评价策略

神经病理学评价是药物非临床发育神经毒性评价的重要组成部分和金标准,本文从发育神经毒性神经病理学评价的实验动物设计、优选的动物年龄、神经系统解剖和组织处理、以及病理结果的解释方面概述了标准化的发育神经毒性神经病理学评价原则和方法。介绍了药物非临床发育神经毒性研究神经病理学评价相关国际指导原则要求,为减少我国和其它国家及地区间实验程序的差异,为我国从事药物非临床发育神经毒性研究的病理学家提供一定参考。     

药物免疫毒性研究进展

免疫毒性研究已经作为药物非临床安全性评价的一项重要内容，也是全面评价药物毒性的重要组成部分。但在非临床研究中关于药物免疫毒性评价无制定统一的方法。2006年4月，ICH颁布了人用药物的免疫毒性试验指导原则（ICHS8），在国际上对药物非临床安全性评价中的免疫毒性研究达成了共识。现就近年来药物在非临床安全性评价中的免疫毒性研究进展及主要内容概要作一综述。     

药物临床前生殖毒性研究进展

随着毒理学新理论和新技术的不断涌现，药物生殖毒性的研究也随之深入；加之《药物生殖毒性研究技术指导原则》的出台，我国的新药生殖毒性研究将跨越一个新的高度。结合我们多年来药物生殖毒理学研究的经验和体会，现将近来的药物生殖毒理学研究进展总结并归纳如下：     

中国《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》解读

为推动和规范中国放射性诊断药物的研发，国家药品监督管理局药品审评中心于2021年2月发布了《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》，着重介绍了放射性诊断药物非临床研究的内容及特殊考虑，提出了需关注的受试物特别要求、扩展的单次给药毒性试验的适用条件及具体技术要求，阐述了该类药物遗传毒性、生殖毒性、致癌性、辐射安全性评估的考虑因素等。介绍该指导原则起草背景及过程，包括非临床评价常见问题、经业界讨论达成的基本考虑与共识、征求意见情况，同时还介绍指导原则主要内容和关注点解析，提出指导原则实施的当前考虑（非临床研究时间安排），以促进业界对该指导原则的理解和运用。     

FDA《药物雄性介导发育毒性风险评估指导原则》介绍

美国食品药品监督管理局（FDA）于2015年6月发布了《药物雄性介导发育毒性风险评估指导原则》（草案）,阐述了当前FDA对男性人群使用药物后产生的潜在相关发育毒性风险评估的策略与方法,拓展了对传统雄性生殖与发育毒性的认识与评价。该指导原则对于指导研究者进行药物临床和非临床雄性生殖与发育毒性评价具有重要意义,而我国目前对此类毒性风险尚未特殊关注。简介该指导原则主要内容,以供研究者参考。     

注射用氯诺昔康(8 mg)遗传毒性研究

<正>遗传毒性研究是药物非临床安全性评价的重要内容,不仅在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用,更在药物研发中处于比较重要的位置,尤其在药物筛选阶段,在很大程度上将影响到药物开发的进程~([1])。关于药物遗传毒性研究的资料很多,但鲜有系统的考察受试药物本身性质、药物对受试细菌/细胞/动物的毒性作用的报道,大多是套用指导原则,而忽略了药物本身的适用性。     

FDA发布的“药物内分泌毒性非临床评价指导原则”介绍

美国食品药品监督管理局(FDA)于2015年9月发布了"药物内分泌毒性非临床评价指导原则",介绍如何从非临床安全性试验标准组合试验提取药物内分泌毒性信息,并介绍根据哪些因素判断是否需要增加试验,进一步揭示其内分泌毒性特点。我国目前尚无这样的指导原则,介绍该指导原则的主要内容,期待对我国这方面的研究和政府监管有所帮助。     

阿齐沙坦有关物质遗传毒性评估及限度研究

目的 分析阿齐沙坦的合成工艺路线,确定起始原料、中间体、副反应产物等有关物质信息,研究有关物质的致突变性,确定有关物质的限度,为质量标准的建立提供依据。方法 检索相关数据库确定有关物质遗传毒性数据,采用2种定量构效关系软件预测杂质的致突变性,根据ICH M7指导原则,对有关物质进行遗传毒性归类,结合相关指导原则制定有关物质限度。结果 筛选出的18个有关物质中,有11个无遗传毒性,可按非遗传毒性杂质进行控制,有7个化合物致突变性预测结果为阳性,需要按遗传毒性杂质进行控制。结论 为保障用药安全,终产品中总杂质的量不得>0.5%,致突变性预测结果为阳性的有关物质单杂最高限度不得>0.001 875%,其他有关物质单杂最高限度不得>0.1%。     

药物毒理学研究中体外替代试验研究现状及展望

药物的安全性和有效性是药物研发成功的决定因素,而药物毒性是终止药物研发的关键因素之一。相关监管指南和指导原则为利用动物进行毒理学研究及生物测试或其他相关试验制定了基本标准。动物体外替代试验不仅遵守了国际上提倡的“3R原则”,也符合毒理学学科发展、社会经济发展及新药研发的要求。动物体外替代试验已成为21世纪毒性测试的重要方向,毒性测试的重点将集中在敏感性终点的选择与评价、细胞-反应网络、高通量与中通量筛选方法的构建及应用、作用机制及作用模式、毒性通路以及系统生物学效应等方面,并且已获得药物研发领域广泛的支持和监管部门的认可,具有广阔的发展前景和重要的应用价值。     

《药物单次给药毒性研究技术指导原则》解读

单次给药毒性试验是药物非临床安全性评价的一部分。《药物单次给药毒性研究技术指导原则》于2014年5月发布,本文结合该指导原则的起草背景和专家讨论意见,对该指导原则内容进行详细解读,阐述药物单次毒性试验的基本技术要求。     

《药物重复给药毒性试验技术指导原则》和《药物毒代动力学研究技术指导原则》与ICH S4和ICH S3A指导原则的对比研究及实施建议

比较了国内指导原则《药物重复给药毒性试验技术指导原则》和《药物毒代动力学研究技术指导原则》与ICHS4和ICH S3A的对应关系及差异,并对ICH S4及ICH S3A在我国实施的可行性及存在的技术困难和法规障碍进行了讨论,最后根据CDE和ICH指导原则的差异对比情况对我国实施ICH S4及ICH S3A给出了建议,以期为国内重复给药毒性试验及药物毒代动力学研究提供借鉴。