Klinische Prüfungen in Deutschland und der EU im neuen gesetzlichen Umfeld

Zusammenfassung Die EU-Richtlinie 2001/20/EG und die sie begleitenden Richtlinien und Leitlinien haben das Ziel, Rechts- und Verwaltungsvorschriften über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis und der Guten Herstellungspraxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln in den Mitgliedsstaaten der Europäischen Union (EU) zu harmonisieren und zu vereinfachen. Des Weiteren soll die Errichtung zweier europäischer Datenbanken zur Erfassung von Informationen über klinische Prüfungen bzw. von Verdachtsfällen unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen die Transparenz von klinischen Studien in der EU erhöhen und damit eine verbesserte Patientensicherheit erzielen. Die Umsetzung dieser EU-Richtlinie erfolgte allerdings in einigen Mitgliedsstaaten noch nicht in anderen in modifizierter Form, sodass die pharmazeutische Industrie in der EU noch immer mit unterschiedlichen einzelstaatlichen Lösungen für spezifische Aspekte bei der Durchführung klinischer Prüfungen konfrontiert ist. Diese zwischenstaatlichen Diskrepanzen können von der pharmazeutischen Industrie nur mit erheblichem zeitlichen und personellen Mehraufwand bewältigt werden. Dabei ist zu hoffen, dass mit diesen Maßnahmen eine verbesserte Patientensicherheit erzielt werden kann. Für die Zukunft stellt sich die Aufgabe für alle am Prozess beteiligten Parteien, gemeinsam auf eine Harmonisierung der unterschiedlichen Anforderungen hinzuarbeiten, um dem in der Richtlinie 2001/20/EG ursprünglich formulierten Anspruch gerecht zu werden.     

Hippursäureausseheidung im Harn in Abhängigkeit von Tagesrhythmik und alimentären Einflüssen

Zusammenfassung An einem beruflich nicht toluolbelasteten Kollektiv (n = 37) wurden die Abhängigkeit der Hippursäureausscheidung im Harn von der Tageszeit, von benzoesäurereicher Nahrung sowie Schwankungen der Ausscheidung über mehrere Tage und zwischen einzelnen Individuen untersucht, außerdem eine mögliche Alters- und Geschlechtsabhängigkeit der normalen Hippursäure im Harn geprüft.Die Hippursäurebestimmung im Urin erfolgte dünnschichtchromatographisch-densitometrisch.Als mittlerer Wert im normalen Morgenharn ergab sich 1,18g Hippursäure/I mit einer oberen Normgrenze von 2,5 g/l; eine Alters- oder Geschlechtsabhängigkeit ließ sich statistisch nicht nachweisen.Die Variationsbreite des individuellen Hippursäurespiegels von Tag zu Tag erwies sich statistisch als unbedeutend gegenüber signifikanten Unterschieden im Ausscheidungsniveau von Proband zu Proband. Ein deutliches Tagesprofil der Hippursäureausscheidung ließ sich unter weitgehendem Ausschluß alimentärer Störfaktoren als signifikant feststellen. Statistisch sichern ließ sich besonders ein Anstieg der Hippursäure im Urin nach benzoesäure-reicher Mahlzeit auf das Dreifache der Norm, in Einzelfällen auf das Zehnfache des Ausgangswertes.Aufgrund der aufgewiesenen Variationseinflüsse erscheint arbeitsmedizinisch die Hippursäurebestimmung im Harn als alleiniges Überwachungskriterium der Toluolexposition nicht mehr ausreichend.     

Mortality of a group of psychiatric patients under ambulatory care in Geneva

Summary It is known from former studies that psychiatric patients have a mortality rate higher than that of the general population. This cannot be explained by causes of death that may be specific of psychiatric illness (as suicide for example), The objective of our project is to find if there is such an over mortality in our population, to evaluate to what factors it is related and specially what are the causes of death.

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Zusammenfassung Frühere Studien haben erwiesen, dass die Psychiatrisch-Kranken eine höhere Sterblichkeitsziffer aufweisen als die allgemeine Bevölkerung. Diese Tatsache kann nicht mit Todesursachen erklärt werden, welche für die psychiatrische Krankheit spezifisch wären (wie z.B. Selbstmord). Das Ziel unseres Forschungsprojektes ist einerseits zu eruieren, ob eine solche Uebersterblichkeit vorhanden ist, und andererseits relevante Faktoren zu bewerten und die Todesursachen zu klären.

     

Bewertung von SUSARs

Zusammenfassung Im Rahmen der Umsetzung europäischer Richtlinien in das Arzneimittelgesetz (AMG) wurde den so genannten SUSARs eine wichtige Rolle im Meldeprozess an Behörden und Ethik-Kommissionen zugewiesen. Unter SUSARs werden Verdachtsfälle von unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen verstanden. Im Rahmen des Online-Monitorings von Studien erfasst der Prüfer alle unerwünschten Ereignisse. Schwerwiegende werden unverzüglich an den Sponsor weitergeleitet, der dann die identifizierten SUSARs in einem engen zeitlichen Rahmen u. a. an die Behörde und Ethik-Kommission meldet. Entscheidend ist in diesem Prozess die klinische Bewertung des Kausalzusammenhanges zwischen der Prüfsubstanz und dem unerwünschten Ereignis. Dies ist stets eine Einzelfallbewertung komplexer klinischer Sachverhalte, die im zeitlichen Ablauf zu variablen Ergebnissen führen kann und eine Vielzahl von Faktoren einbezieht. Damit entzieht sie sich grundsätzlich einer algorithmischen Herangehensweise. Die Einschätzung des ursächlichen Zusammenhanges ist das Ergebnis einer Abwägung und Gewichtung aller im Einzelfall vorliegenden Informationen. Neben der Bedeutung von SUSARs, im Online-Monitoring die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten, geben diese Einzelfälle wichtige Hinweise für die Generierung des Sicherheitsprofils der Substanz.     

Salz und Blutdruck

Zusammenfassung Aus diesem relativ kurzen überblick eines komplexen Problems ergibt sich offenbar, dass existierende Daten über den Zusammenhang zwischen Salzkonsum und Blutdruck nicht eindeutig sind. Experimentelle und klinische Studien, besonders in bezug auf Zellmembrantransport von Natrium zeigen klar, dass Natrium eine wichtige Rolle bei der Blutdruckregulation spielt. Anderseits ist nicht bekannt, ob die Beziehung zwischen Blutdruck und Salzkonsum mehr oder weniger linear ist oder einen Schwellenwert aufweist, über welchem Salzkonsum keinen wesentlichen Einfluss hat. Epidemiologische Studien, trotz all ihrer erwähnten Mängel, lassen eine eher lineare Beziehung vermuten, doch fehlt es an Studien an gesunden Menschen, in welchen stufenweise Erhöhung bzw. Reduktion des Salzkonsums mit dem Blutdruck korreliert wurde. Besonders vom Standpunkt der Bevölkerungsstrategie zur Verhütung der Hypertonie durch Linksverschiebung der Blutdruckverteilung wäre eine zuverlässige Dosiswirkungskurve von grossem Nutzen. Die zitierten Interventionsstudien lassen jedoch vermuten, dass Veränderungen im Salzkonsum entsprechende Veränderungen im Blutdruck verursachen, wenn auch nicht alle Studien diesbezüglich einheitlich sind. Es wurde versucht, Ausnahmen zu erklären und vom Gesichtspunkt der Bevölkerungsstrategie zu deuten. Es ist wahrscheinlich, dass ausser Natrium auch andere Kationen, insbesondere Kalzium, den Blutdruck mitbestimmen. Es besteht jedoch kein wissenschaftlicher Grund zur Annahme, dass dabei dem Natrium eine rein sekundäre Bedeutung zukommt. In Betrachtnahme des Gesamtbildes träfe eher das Gegenteil zu, doch ist die Frage nicht von praktischer Bedeutung, da zureichende Kalziumzufuhr ohnehin von eigenständiger Wichtigkeit für die Ernährung ist.Es besteht aller Grund zur Annahme, dass der Nachweis einer Beziehung zwischen Salzkonsum und Blutdruck deshalb so schwierig ist, weil methodologische Messprobleme dem Nachweis signifikanter Korrelationen entgegenwirken. Eine Betrachtung aller Daten aus epidemiologischen, klinischen und experimentellen Studien rechtfertigt die Empfehlung, den durchschnittlichen Salzkonsum der Bevölkerung zu senken, wobei eine Einnahme von etwa 5 g Salz (NaCl), entsprechend ungefähr 85 meq oder mmol pro Tag, anzustreben ist im Einklang mit dem Wortlaut des Expertenberichts der WHO. Es sei betont, dass es sich bei einer solchen Empfehlung um das Endziel einer erstrebenswerten Entwicklung in der Richtung reduzierten Salzkonsums handelt und nicht, beim heutigen Stand der Wissenschaft, um ein kategorisches Gebot. Trotzdem wäre es wünschenswert, bereits jetzt sorgfältig zu prüfen, welche Konsequenzen ein reduzierter Salzkonsum zum Beispiel in bezug auf die Aufnahme von Jod und Fluor mit sich brächte und welche Massnahmen erforderlich wären, um den Erfolg der Kropf- und Kariesprophylaxe in der Schweiz weiterhin zu sichern.Abschliessend ist darauf hinzuweisen, dass nach heutigem Wissen Salz nicht der einzige Faktor in der Verursachung und nichtmedikamentösen Prävention der Hypertonie ist, sind doch entsprechende Zusammenhänge auch für übergewicht, Fettkonsum, exzessive Alkoholeinnahmen und nicht zuletzt psychosoziale Faktoren aufgezeigt worden (Subcommittee on Non-pharmacological Therapy, 1985).

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Sodium and bloodpressure

Summary Current information on the relationship between sodium and bloodpressure regulation is reviewed from the point of view of epidemiological, clinical and experimental research, as well as evidence from intervention studies. Among other cations, calcium also has an influence on blood pressure. Epidemiological studies in particular are handicapped by the difficulties inherent in measuring salt intake in individuals with adequate accuracy. Despite remaining uncertainties and the need for further investigation, available data from different sources and a considerable number of studies justify the recommendation that the average daily salt intake of the population should not exceed 5 g (NaCl), corresponding to 85 meq or mmol of sodium (Na). This is a goal which should be approached gradually, paying simultaneous attention to other factors likely to be involved in the primary prevention of hypertension, especially overweight, and the maintenance of a sufficient supply of iodine and fluor for which salt is used as a vehicle in many countries.

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Sodium et tension artérielle

Résumé Les connaissances actuelles concernant la relation entre le sodium et la tension artérielle sont évaluées du point de vue de la recherche épidémiologique, clinique, expérimentale ainsi que des études d'intervention. Parmi les autres cations, le calcium influence également la tension artérielle. Les études épidémiologiques sont handicapées par les difficultés liées à la mesure de la consommation précise de sel par les sujets. Malgré les incertitudes et la nécessité d'investigations complémentaires, les données existantes et un nombre considérable d'études justifie la recommendation de limiter la consommation moyenne journalière de sel (NaCl) à 5 g, ce qui correspond à 85 meq ou mmol de sodium (Na). Ce but devrait Être progressivement intégré dans les programmes de prévention primaire contre l'hypertension, tout en prÊtant attention aux autres facteurs de risques, en particulier l'excédent de poids, ainsi qu'à maintenir un apport suffisant en iode et fluor; le sel leur servant de support dans de nombreux pays.

     

Gesundheitsmonitoring auf Bundesebene

Zusammenfassung Es wird eine Bestandsaufnahme der bereits existierenden Elemente eines Gesundheitsmonitorings in Deutschland vorgelegt. Ausgehend vom Ist-Zustand wird auf bestehende Defizite und die Notwendigkeit eines planbaren Monitoringsystems hingewiesen. Es werden Ansatzpunkte vorgestellt, wie, unter Einbeziehung verschiedener Akteure und der Bedienung unterschiedlicher Interessen, am Robert Koch-Institut (RKI) ein Gesundheitsmonitoringsystem etabliert werden könnte. Das vorgeschlagene System ist nach dem Baukastenprinzip konzipiert und vereint sowohl die Kontinuität als feste Planungsgrundlage als auch die Flexibilität, kurzfristig auf aktuelle gesundheitspolitische Probleme reagieren zu können. Als Rückgrat dieses Monitoringsystems sollte eine Langzeitgesundheitsstudie installiert werden, die es gestattet, Verläufe im Gesundheitsgeschehen zu beobachten und Auswirkungen von gesundheitspolitischen Maßnahmen zu evaluieren. Es wird ein Stufenplan vorgelegt, nach dem einzelne Methoden des Monitoringsystems am RKI weiterentwickelt und vorgetestet werden können. Die Einbeziehung von Kooperationspartnern und die Vernetzung dieses Systems mit anderen Datenerhebungsprojekten ist erklärte Zielstellung. Während die Finanzierung der flexiblen Bausteine jeweils von Fall zu Fall und in Abhängigkeit von der an den Inhalten dieser Bausteine besonders interessierten Klientel zu regeln ist, wird eine kontinuierliche Grundfinanzierung für unerlässlich angesehen. Das vorgelegte Papier soll von der Sinnhaftigkeit einer solchen Investition auf Dauer überzeugen.     

Wirkung von asbest und asbest-quarz-gemischen im intraperitonealtest an ratten

Zusammenfassung. Im Intraperitonealtest an Ratten wurde bis zu 6 Monaten Versuchszeit die Wirkung von Chrysotil B und Krokydolith sowie Mischungen von Quarz mit den genannten Asbeststäuben geprüft. Die Beurteilung erfolgte durch Organ-Gewichtsbestimmungen und pathologische Untersuchungen. Die Untersuchungen hatten folgendes Ergebnis: Allein die Gewichte der Lungenlymphknoten und der cranialen Mesenteriallymphknoten sowie vor allem das aus beiden Werten gebildete Gesamt-Lymphknotengewicht weist eindeutige, interpretierbare Beziehungen zu den Staubinjektionen auf. Krokydolith ruft eine wesentlich größere quantitative Reaktion als Chrysotil hervor. Im Gemisch mit Quarz hat Chrysotil eine hemmende Wirkung, während sich beim Krokydolith nahezu eine Addition der Wirkung der Komponenten Quarz und Asbest ergibt. Nach Injektion von Chrysotil und Krokydolith sind die Veränderungen im Netz eher spärlich, in anderen Organen gar nicht vorhanden. Beim Krokydolith treten jedoch umfangreiche Verklebungen von Netz, Leber, Milz und Zwerchfell auf. Beide Asbeststäube sind als fibrogen einzustufen, eine Progression der Verände-rungen findet nicht statt. Asbestkörperchen konnten erst nach 6 Monaten Versuchszeit in der Gruppe mit der höchsten Krokydolithdosis festgestellt werden. Als besondere pathologische Veränderungen wurde in allen Krokydolith-Gruppen das Auftreten von Aszites und Ovarialzysten beobachtet. Hinweise auf die Pathogenese dieser Veränderun-gen haben sich nicht ergeben.Mit Unterstützung des Bundesministeriums für Arbeit und Sozialordnung     

Induktion mikrosomaler Hämoproteide in der Rattenleber nach oraler Gabe verschiedener Bleisalze

Zusammenfassung Der Einflu\ hochdosierter oraler Bleisalzgaben auf die Phenobarbitalinduktion der Hämoproteide Cytochrom P₄₅₀ und Cytochrom b₅ in der Rattenleber wurde an kleinen Kollektiven von männlichen Wistar-Ratten untersucht. Bleiacetat, Bleinitrat, Bleichromat, Bleichlorid, Bleicarbonat und Bleisulfat wurden den Tieren in 4 Einzeldosen von 6–43,75 mg an 4 aufeinanderfolgenden Tagen mit der Schlundsonde zugeführt. Am 2. Tag der Behandlung erhielten alle Tiere 100 mg/kg Phenobarbital i.p. injiziert. Nach weiteren 2 Tagen wurden die Tiere getötet zur Bestimmung des Lebergehaltes an Cytochrom P₄₅₀ und Cytochrom b₅. Ferner wurde die Aktivität der Aminopyrindemethylase in der Mikrosomenfraktion der Rattenlebern bestimmt. Zusätzliche Untersuchungen galten der Analyse des Bleigehaltes der Rattenlebern und dem Bluthämoglobinwert der Versuchstiere.Aus den Ergebnissen war eine Tendenz zur dosisabhängigen Steigerung des Phenobarbitaleffektes durch Bleichlorid und zur dosisabhängigen Abschwächung durch Bleiacetat abzulesen. Der stationäre Leberbleigehalt war nach Gaben von Bleiacetat vergleichsweise am stärksten erhöht, und zwar auf das 4fache des Kontrollwertes. Bluthämoglobinwerte sowie Tiergewichte, Lebergewichte und die Werte für das Mikrosomenprotein wurden nicht beeinflu\t. In weiteren Untersuchungen lie\ Bleichlorid, ohne Phenobarbital gegeben, keine Erhöhung der Leberwerte für Cytochrom P₄₅₀ und Cytochrom b₅ erkennen. Bleiacetat führte in der höchsten Dosierung von 4 × 30 mg nicht zu einer signifikanten Abschwächung der Enzyminduktion.Die Versuchsergebnisse zeigen, da\ selbst mit toxischen oralen Gaben verschiedener Bleisalze eine Hemmung der durch Phenobarbital stimulierten Porphyrinsynthese im akuten Versuch nicht zustande kommt. Sie lassen aber die Möglichkeit offen, da\ derartige Hemmwirkungen prinzipiell möglich und vielleicht bei anderen Formen der Bleiintoxikation bedeutsam sind.     

Untersuchungen über leistungsbegrenzende Bedingungen bei einer optischen Kontrollaufgabe

Zusammenfassung Es wurde eine Untersuchung über die Effizienz bei einer industriellen optischen Kontrollaufgabe durchgeführt. Die Aufgabe der untersuchten Arbeiterinnen bestand in der Kontrolle von Münzrohlingen, die auf einem Flie\band vor den Frauen vorbeizogen. Zusätzlich wurden die an den Arbeitsplätzen gegebenen Arbeitsbedingungen sowie einige Merkmale der beschäftigten Mitarbeiterinnen untersucht und eine Serie von Zeitstudien durchgeführt.Die Ergebnisse zeigten eine relativ geringe Effektivität der Kontrolle, die auf die hohe Menge der zu verarbeitenden Informationen, das Entlohnungssystem und verschiedene leistungsbegrenzende Arbeitsbedingungen, wie die Beleuchtung, das Anlernverfahren, die Organisation des Arbeitsablaufes und die unzureichende Sehschärfe der beschäftigten Arbeiterinnen zurückgeführt wird.Beziehungen zwischen den untersuchten Arbeitsplätzen und typischen experimentellen Vigilanzuntersuchungen werden diskutiert.     

Harnuntersuchungen bei chronischer Schädigung durch Benzol und Benzolderivate

Zusammenfassung In den vorliegenden Untersuchungen konnte bei Druckereiarbeitern eine weit über die Norm gesteigerte Ausscheidung von gepaarten Schwefelsäuren und Glykuronsäuren, von Phenolen und von Hippursäure festgestellt werden.Die Vermehrung der Hippursäure im Harn wird auf eine Aufnahme von Toluol mit der Atmungsluft, die Vermehrung der anderen Stoffe hauptsächlich auf Einatmung von Benzoldämpfen zurückgeführt.Aus der Feststellung, da\ demgegenüber diebekannten Oxydations- und Ausscheidungsprodukte des Xylols gar nicht oder wenigstens nicht in fa\baren Mengen vorhanden waren, scheint hervorzugehen, da\ das Xylol weniger leicht als die beiden anderen Kohlenwasserstoffe mit der Atmungsluft aufgenommen wird. Vielleicht ist dies auf die höhere Verdampfungstemperatur des Xylols zurückzuführen. Freilich mu\ noch immer mit der Möglichkeit gerechnet werden, da\ die Aufnahme von Xylol — wenigstens beim Menschen — noch zu anderen als den beim Hunde bekannten Oxydations- und Ausscheidungsprodukten führt. Hierfür kommen als normale Harnprodukte Kresol und Hippursäure in Betracht. Die bei den Druckereiarbeitern beobachtete hohe Tagesausscheidung an Hippursäure und an flüchtigen Phenolen, zu denen ja das Kresol gehört, legen diese Möglichkeit besonders nahe.Die Untersuchungen darüber werden daher weiter fortgesetzt.Ausgeführt auf Wunsch der Landesgewerbemedizinalabteilung, Wiesbaden.