3—烷氧羰基甲基硫甲基头孢菌素衍生物的合成及抗菌活性

合成了５个３－买在甲基硫甲基头孢菌素衍生物，初步药理试验表明，化合物１对革兰氏阳性球菌有较强的抑制作用，ＭＩＣ为０．１￣６．２μｇ／ｍｌ。     

7-[3-氨甲基-4-(脲亚氨基)吡咯烷-1-基]喹诺酮衍生物的合成与抗菌作用研究

目的 寻找新的喹诺酮类抗菌药.方法 设计合成7-位具有较强亲水性取代基的7个氟喹诺酮衍生物,测定其体外抗菌活性.结果 化合物10对金葡菌(包括MRSA)和表葡菌(包括MRSE)的活性(MIC:0.06～4μg/mL)与左氧氟沙星和吉米沙星基本相当.化合物11对肺炎链球菌08-2的活性(MIC:0.25μg/mL)分别是左氧氟沙星和吉米沙星的128倍和32倍,化合物12对肺炎克雷伯菌09-22和09-23的活性(MIC:1μg/mL)分别是左氧氟沙星和吉米沙星的16倍和4倍,但目标物对革兰阴性菌的活性普遍弱于对照药.结论 7-位取代基的水溶性并非决定喹诺酮抗菌活性的主要因素.     

3─烷氧羰基甲基硫甲基头孢菌素衍生物的合成及抗菌活性

合成了５个３－烷氧羰基甲基硫甲基头孢菌素衍生物。初步药理试验表明，化合物１对革兰氏阳性球菌有较强的抑制作用，ＭＩＣ为０．１～６．２μｇ／ｍｌ     

7-[(2S)-2-氨甲基-1-吡咯烷基]-喹诺酮衍生物的合成及体外抗菌活性

为寻找具有广谱抗菌活性的新喹诺酮类化合物，本文以L-脯氨酸为原料，经甲酯化，苄基(Bz)保护，氨解，LiAlH4还原，叔丁氧羰基(BOC)保护，脱苄基，然后与不同的喹诺酮母环化合物缩合。最后脱去叔丁氧羰基等8步反应制得目标化合物，其结构经。H-NMR，FAB-MS确证。本文共制得16个化合物，对其中5个(13～17)目标化合物进行体外抗菌活性测定的结果表明，化合物15对肺炎链球菌的体外活性相当于对照药加替沙星而优于环丙沙星，对其余菌株的活性总体上看则低于对照品。其余4个目标化合物总体上看其活性均低于对照品，甚至基本无活性。     

7-酰氨基-3-(1,2,3-三唑甲基)头孢菌素衍生物的合成及其抗菌活性

本文以青霉素G扩环而得的7-苯乙酰氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅰ)为原料,合成了12个C₃位上有1,2,3-三唑甲基取代的新头孢菌素衍生物(Ⅷ_1～12),并经分析确证了各化合物的结构。体外抑菌试验结果表明,其中6个化合物,即Ⅶ_2～4,9～11,不仅对革兰氏阳性菌有较高的抑制作用。而且对革兰氏阴性菌也有高度敏感性。     

(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸合成路线图解

（Z）-2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧亚氨基乙酸（1）是合成头孢唑兰（cefozopran）和头孢克定（cefclidin）㈨等头孢菌素的关键中间体。1的合成路线按噻二唑环形成前或后引入甲氧亚氨基可分为两类，现分述如下：     

7β-(6-取代-2-喹诺酮-3-乙酰氨基)头孢菌素的合成

以6-取代-2-喹诺酮-3-乙酸为侧链,用CDI法和潘化酯法与7-ADCA,7-ACA,7-ACT,和7-ACD缩合,合成了16个新的7β-(6-取代-2-喹诺酮-3-乙酰氨基)头孢菌素类化合物,通过溶媒转提,葡聚糖凝胶(Sephadex LH-20)柱层析及离心薄层层析分离精制,得到纯品。初步体外抑菌试验表明:新化合物对革兰氏阳性及某些阴性菌具有高度敏感性。大多数化合物对所试试验菌的抗菌活性与头孢唑啉和青霉素G钠相当,有些比它们还强。     

7-[(1 S,4S )-3,3-二甲基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基]-喹诺酮化合物的合成与抗菌作用

以（4R）－羟基－L脯氨酸为起始原料，经8步反应合成了[(1S,4S)-3，3－二甲基－2－氧杂－5－氮杂二环[2.2.1]庚烷，以此化合物作为喹诺酮类的7－位侧链，合成了3个衍生物，并测定了它们对10株革兰阳性菌和6株革兰阴性菌的MIC值。结果表明，它们的体外抗菌活性均低于对照药加替沙星和环丙沙星。     

7-[(2S)-2-羟甲基-4-氨基-1-吡咯烷基]氟喹诺酮类化合物的合成及体外抗菌活性

用反式-L-羟脯氨酸经对甲苯磺酰氯保护、甲酯化、氧化、肟化、四氢铝锂还原、叔丁氧基羰基保护后脱除对甲苯磺酰保护基,与不同的氟喹诺酮中间体缩合,最后经脱除叔丁氧基羰基等反应得到目标物,结构经1HNMR和FAB-MS确证,并进行了体外抗菌活性试验.结果表明,除化合物13对供试的大部分菌株,特别是对链球菌的体外活性相当于或优于对照药加替沙星和环丙沙星外,其余3个目标物总体活性均低于对照品.     

2-(2-氨基噻唑-4-基)-(z)-2-甲氧亚胺基乙酸乙酯合成方法的改进

2-(2-氨基噻唑-4-基)-(z)-2-甲氧亚胺基乙酸乙酯是制备头孢噻肟等三代头孢菌素的重要中间原料。它是以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经肟化、甲基化、溴化、环合四步反应合成。产物顺式异构体的总收率达60％，熔点162．5～164℃，质量经检查符合标准。     

7-{4-［2-［2-取代-4-((5S)-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基］乙基］哌嗪-1-基}-氟喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性

目的寻找新型的噁唑烷酮-氟喹诺酮类抗菌药物。方法设计合成了7-{4-［2-［2-取代-4-((5S)-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基］乙基］哌嗪-1-基}-氟喹诺酮类化合物，测定其体外抗菌活性。结果共合成20个目标化合物，经^{1H NMR和MS确证结构。目标化合物具有较好的体外抗菌活性，尤其是化合物22，对屎肠球菌的抑制活性分别是吗啉噁酮和诺氟沙星的16倍和64倍，对金葡菌的抑制活性为吗啉噁酮的4倍。结论某些带有氟喹诺酮结构片段的噁唑烷酮类化合物抗菌活性加强。}     

7-(7-氨甲基-5-氮杂螺［2,4］庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用7-(7-氨甲基-5-氮杂螺［2,4］庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用

目的寻找新的广谱、高效、低毒喹诺酮类抗菌药物。方法设计合成7-(7-氨甲基-5-氮杂螺［2,4］庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物,测定其体内外活性。结果共合成了20个新化合物,经¹HNMR,MS和HRMS确证其结构。其中5个目标化合物(22～26)有广谱活性,尤其对革兰氏阳性菌具有很强的活性。其中化合物24对所试的13株革兰氏阳性菌的MIC值均0.03 mg·L^-1,其活性优于对照药克林沙星和加替沙星,对所试的6株革兰氏阴性菌,其活性相当于或低于对照药。结论化合物(22～26)值得进一步评价。     

7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用

为寻找新的更加优秀的喹诺酮类抗菌药，设计合成了21个7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物，并测定其体内外抗菌活性。化合物结构经¹H NMR和HRMS得到确证，并用单晶X-衍射分析确定其双键构型。化合物14a和14m表现出优秀的广谱抗菌活性，它们对所实验的12株革兰氏阳性菌的活性，总体上明显优于3个对照药，特别是对包括MRSA和MRSE在内的金葡菌和表葡菌的活性是吉米沙星和巴罗沙星的4～16倍、左氧氟沙星的8～64倍。它们对金葡菌的MIC值分别是0.25～1 mg·L^-1和0.125～1 mg·L^-1，对表葡菌的MIC值分别是0.5～4 mg·L^-1和1～8 mg·L^-1，对小鼠系统感染的体内保护作用与吉米沙星、莫西沙星基本相当(P>0.05)。     

7-(吡啶-N-氧-2-巯基)-1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸的合成及抗菌活性

目的;根据喹诺酮类抗菌药和抗菌防腐剂２－巯基吡啶－Ｎ－氧化物的抗菌作用原理设计,合成化合物７－（吡啶－Ｎ－氧－２－巯基）－１－（２－氟乙基）－６,８－二氟－１,４－二氢－４－氧喹啉－３－羧酸,对其抗菌活性进行了研究。方法;合成此化合物,并研究其体外抗菌活性。     

7-(吡啶-N-氧-2-巯基)-1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸的合成及抗菌活性

目的：根据喹诺酮类抗菌药和抗菌防腐剂２ － 巯基吡啶－ Ｎ－ 氧化物的抗菌作用原理设计、合成化合物７ － （ 吡啶－ Ｎ－ 氧－ ２ － 巯基） － １ － （２ － 氟乙基） － ６ ,８ － 二氟－ １ ,４ － 二氢－ ４ － 氧喹啉－ ３ － 羧酸,对其抗菌活性进行了研究。方法：合成此化合物,并研究其体外抗菌活性。结果：该化合物的体外抗菌活性优于国外近期上市的喹诺酮类抗菌药———氟罗沙星。结论：此类化合物有进一步研究的价值,为进一步研究喹诺酮类抗菌药提供了一个方向。     

3-(5-取代苯基-［1,3,4］恶二唑-2-亚甲硫基)-5-吡啶-3-基-［1,2,4］三唑-4-胺的合成及抗菌活性

目的研究多杂环化合物的合成方法和抗菌活性。方法用4-氨基-3-吡啶-3-基-［1,2,4］三唑-5-硫醇与5-取代苯基-2-氯甲基-［1,3,4］恶二唑缩合得相应的目标胺类化合物。用平皿试验法，研究了目标化合物的体外抑菌活性。结果合成了12个新化合物，其结构经MS，IR，¹H NMR和元素分析确证。多数化合物在体外表现出较好的抑菌活性。结论含吡啶的恶二唑三唑多杂环化胺类化合物有可能成为新型结构的抗菌药物。     

dl-7-(4,4-二甲基-3-氨甲基-吡咯烷-1-基)-喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用

目的寻找新的高效抗革兰氏阳性菌的喹诺酮类药物。方法设计合成了dl-7-(4,4-二甲基-3-氨甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物，测定其体外活性。结果共合成10个目标化合物，经¹H NMR，MS确证其结构。目标化合物具有良好的抗革兰氏阳性菌的活性，尤其是化合物22不仅对4株革兰氏阳性耐药菌(两株MRSA，两株MRSE)的活性表现突出，MIC值为0.015～0.5 mg·L^-1，其活性是加替沙星(MIC值为0.125～16 mg·L^-1)的4～128倍，而且，对铜绿假单孢菌03-5的MIC值为0.008 mg·L^-1，其活性是加替沙星(MIC值为0.03 mg·L^-1)的4倍。结论化合物22值得进一步深入评价。