用辩证观点看肿瘤发生两学说

关于肿瘤的发病原理曾提出过许多学说,但归纳起来有两种:一种是体细胞突变学说(基因学说),一种是基因表达失调学说(基因外学说)。早在1902年,Boveri就提出恶性肿瘤起源于一个染色体含量不平衡的细胞。后来Bauer系统地提出肿瘤的体细胞突变理论,设想由于正常体细胞的基因发生突变而导致癌变。在以后的研究中不断有证据支持此学说。如①恶性肿瘤时可有染色体畸变或异常;②许多癌起源于单     

非小细胞肺腺癌驱动突变的研究进展

随着主要肿瘤基因测序项目的开展,来源于体细胞突变的驱动突变以其在癌症发生、发展、治疗中的重要作用受到广泛关注.新驱动突变的不断确认使人们对非小细胞肺癌（NSCLC）的认识从传统的病理分类到现今的基于分子水平改变的分子分型;NSCLC患者也已不再被看做是同一类型肿瘤的集合,而是多种具有不同分子生物学行为、对不同的靶向药物敏感的患者群体.文章着重就NSCLC中腺癌这一特殊病理类型的常见驱动突变及相关转化性医学研究进展作一概述.     

遗传在人类癌症中的作用

一个细胞为什么转化并获得无限制生长的新特征?目前流行的是体细胞突变学说,即由于细胞遗传结构在基因或染色体水平上发生了改变。病毒是某些癌症的重要致病因素。由于病毒的基因组可能与宿主细胞的基因组相互作用或前者与后者合为一体,而不论是那一种情况引起的遗传改变均限于宿主,因此病毒也引起体细胞突变。一个生殖细胞的遗传结构也可能改     

癌瘤生物学研究近况(下)

二、癌变机理:细胞转化和基因功能表达 从细胞生物学角度看,癌细胞的形成和转化中涉及两个基本问题: 1.转化有没有引起基因或DNA的结构的变化?或者癌细胞的产生或致癌始动的基础是遗传的还是外遗传的改变? 此问题久已争论。体细胞突变理论在1915年前后提出。1926年证明X-射线引起突变致癌,后发现多环烃与DNA交互作用,致突变性和致癌性的相关以及肿瘤的染色体研究都支持了癌变的遗传理论。     

肿瘤干细胞:起源与争论

近年来,随着干细胞理论在肿瘤研究中的广泛应用,人们逐渐认识到在绝大多数癌症中,肿瘤细胞很可能起源于一种肿瘤起始细胞———肿瘤干细胞,它在机体内具有自我更新并形成肿瘤的能力。肿瘤干细胞的存在已在多种肿瘤类型与细胞系中得到证实,并鉴定出相应的分选方法,但人们对它的起源却莫衷一是,干细胞突变、细胞融合、胚胎干细胞残留等都有可能是肿瘤干细胞产生的原因。通过多年对肝癌的研究,笔者提出肝癌干细胞来源的假说:认为干细胞在修复肝炎病毒所致肝损伤的过程中,在病毒与炎症的双重刺激下,干细胞与突变肝细胞之间发生细胞融合、交换,最终产生肝癌干细胞。随着相关研究的不断深入,肿瘤干细胞学说在理论与技术上也面临着诸多质疑与挑战,其中有观点认为,干细胞可能只是被趋化至癌变部位并因其可塑性而表现出恶变表型,但并未在实质上参与肿瘤的发生与发展。     

学习肿瘤的WHO分类，转变观念，提高肿瘤诊断和治疗的水平

半个世纪以来，尤其是近20多年，肿瘤学的基础和临床研究取得了巨大进展。肿瘤分子生物学研究从基因和分子水平阐明肿瘤的发生发展规律，揭示了肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，认识到大多数肿瘤是体细胞突变导致后天获得的遗传性疾病，对癌症本质是一种遗传性疾病（Cancer is a genetic disease）的认识已渗入到临床肿瘤学的各个方面，在肿瘤的分类、诊断和治疗中许多观念发生了重大变化。世界卫生组织在新世纪初出版的肿瘤WHO分类系列丛书，     

TRAIL诱导突变细胞凋亡的分子机理——免疫监督机制的新模型

Burnet提出免疫监督学说已经快三十年了,现在对这一理论的理解已经深入至分子水平,如MHC、TCR分子在免疫监督中的作用.随着TNF超家族和TNF受体超家族研究的深入,尤其是FasL、TNF-α和它们的受体Fas、TNFR1结构和功能及它们的信号转导途径的逐步阐明,免疫监督已从细胞免疫水平向分子免疫水平过渡.本文在国内外对TRAIL及其受体研究的基础上,提出了一个免疫监督的新模型:突变细胞比正常细胞缺少某些细胞膜表面信号从而被机体凋亡信号所识别,机体利用凋亡信号诱导突变细胞凋亡的方式清除它们.这一机制的提出可能会补充免疫监督学说.     

细胞间隙交通与肿瘤形成——肿瘤形成的综合理论

长期以来,电离辐射,以及一些化学物质一直是公认的致癌因素。由于它们作用的靶器官都是DNA分子,因此人们自然地想到用基因突变学说来解释肿瘤的形成,即“基因突变→肿瘤形成”模式。回顾过去的研究,许多不同领域的实验研究都提供证据支持这种学说。 然而,近来越来越多的证据表明:非遗传毒性机制在肿瘤形成中同样起着重要作用,肿瘤形成不仅只是基因的突变。各种短期遗传毒性测试结果与长期啮齿动物实验结果比较发现:两者的一致性很差。这可能是由于下列原因:①肿瘤形成学的理论模式不     

血管生成抑制素和内抑素

Foolkman[1]于 1 971年就提出肿瘤的生长和转移是依赖于血管生成的。经过 2 0多年的努力研究 ,这一理论已得到公认。目前认为 ,实体瘤的生长取决于两类细胞的数量 ,即肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞 ,两者相互依存 ,任何一种细胞群的增减必然会导致另一细胞群的相应增减[2 ] 。因而 ,抑制任何一类细胞生长的药物都具有肿瘤治疗作用。前者即以细胞毒药物为主的肿瘤化学治疗 ,而后者则是新近发展起来的抗血管生成疗法 ( antiangiogenic therapy)。由于肿瘤化疗带来的严重毒副反应和肿瘤细胞对细胞毒药耐药问题无法解决 ,使得人们把治愈肿瘤的希…     

肿瘤细胞p53突变状况对p53基因治疗的影响

目的探讨肿瘤细胞p53突变状况对p53基因治疗的影响。方法PCR-SSCP及DNA测序分析MCA-205和Panc-02细胞的p53基因突变状况;流式细胞计数了解腺病毒载体对这两种细胞的转导情况;TUNEL方法分析转导p53基因后的细胞凋亡情况,培养细胞计数分析对离体肿瘤细胞生长的影响;利用小鼠肝转移肿瘤模型,分析Adv-p53对于在体肿瘤的抗肿瘤作用。结果MCA-205细胞p53基因的第769个碱基由G突变为T,Panc-02细胞未发现p53基因突变。腺病毒载体在Panc-02细胞有较高的转导率,而Adv-p53在MCA-205细胞诱导更明显的细胞凋亡。Adv-p53在离体细胞培养试验中抑制MCA-205细胞的生长,而没有明显抑制Panc-02细胞的生长。在小鼠肝转移肿瘤模型中,门静脉注射Adv-p53明显抑制MCA205肝转移肿瘤的生长,而在Panc-02肝转移肿瘤中抗肿瘤作用不明显。结论Adv-p53的抗肿瘤作用在有p53基因突变的肿瘤细胞中效果明显,肿瘤细胞p53突变状况对p53基因治疗有一定影响。     

循环肿瘤DNA在结直肠癌临床诊治中应用的研究进展

结直肠癌发病率在我国的恶性肿瘤中占第 3 位,且有上升趋势,发病率高达 37/10 万人,其中约 60%的患者确诊时已是中晚期[1]. 目前临床上结直肠癌的诊疗难点包括:难以早发现;肿瘤标志物灵敏度低、特异性差;组织活检不易操作;诊疗效果难以及时监测;肿瘤的异质性导致个体化用药指导和耐药性监测手段有限. 血浆游离循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)[2]是由肿瘤细胞释放到血浆中的单链或者双链 DNA 片段, 携带有与原发肿瘤组织相一致的分子遗传学信息. 它是来自肿瘤细胞的体细胞突变,与遗传突变不同,遗传突变存在于体内每个细胞,而ctDNA 可在外周循环中直接检测. ctDNA 检测作为一种无创的检测方法,能够真实地反映实体瘤组织中的基因突变图谱与频率,可以作为一种治疗效果评估及治疗后临床随访的重要监测指标, 尤其是对于一些不具有典型临床症状、检查无特异性和诊断困难的肿瘤可避免复杂的、具有创伤性的活检. 因此,作为一种新的肿瘤标志物,ctDNA 将在肿瘤的诊断、 治疗及预后检测等方面发挥重要的作用.本文对循环肿瘤 DNA 在结直肠癌患者临床诊治中应用的最新进展进行综述.     

线粒体 DNA 突变与肿瘤

线粒体是真核细胞中普遍存在的细胞器,主要负责调节细胞能量代谢、自由基生成和凋亡途径的执行。反常的 氧化磷酸化和有氧代谢是线粒体功能障碍的结果,被认为与肿瘤发生、发展有关。在过去的几十年里,肿瘤细胞 mtDNA 编码和控制区突变已经进行了广泛研究并已得到确认,突显 mtDNA 突变积累是引发持续的线粒体缺陷的一个关键因素, 并与肿瘤发生、发展密切相关。然而,这些 mtDNA 突变在肿瘤发生、发展过程中所发挥的作用仍然知之甚少。本文概 述了肿瘤中发现的多种细胞 mtDNA 突变,并着重介绍了在肿瘤转化和进展中 mtDNA 突变的因果关系,还扼要说明了 mtDNA 突变是如何激活线粒体 - 细胞核逆行信号,从而调节相关核基因的表达或诱导表观遗传变化,并促进肿瘤细胞的恶 性表型。根据目前研究成果,mtDNA 突变可以作为肿瘤早期诊断的一个生物学标记,也有望成为肿瘤治疗的潜在靶点, 但仍需进一步研究 mtDNA 在肿瘤中特定突变的功能和意义。     

癌症进化发育学：基于炎-癌转化研究的新学说

慢性炎症恶性转化是绝大多数癌症发生发展的共有过程。根据基因组学、体细胞变异/表观遗传影响的信号通路和流行病学等研究形成的证据链,笔者提出了癌症进化发育（cancer evolution-development,Cancer Evo-Dev）的新理论框架：先天免疫遗传与后天环境暴露的交互作用引发并维持了慢性非可控性炎症;炎症分子持续反式激活胞苷脱氨酶,该类酶被激活后发挥炎-癌转化桥梁的作用,诱导产生大量体细胞突变;绝大多数变异细胞被生存竞争淘汰,少数则通过体细胞变异和炎症相关表观遗传修饰改变了信号转导模式,经去分化过程而获得干性特性,通过并适应了炎症微环境的选择,发展成癌症起始细胞;这一过程遵循“变异-选择-适应”的进化规律。癌症进化发育学的提出不仅有利于阐明炎-癌转化的一般规律,而且对癌症的特异性预防、预测和靶向治疗有重要指导作用。     

肿瘤细胞来源的Exosomes的研究进展

目的：Exosomes是活细胞分泌的具有脂质双分子层结构、直径在40~100 nm之间的纳米级囊泡。肿瘤细胞来源的Exosomes含有mRNA、microRNA（miRNA)和蛋白质,其通过与受体（靶）细胞互动对话（cross talk）,将其携带的mRNA、miRNA和蛋白质传送至受体细胞,促进细胞间信息的交流和传递,进而调控受体细胞的生物学行为。肿瘤细胞来源的Exosomes不仅对肿瘤免疫、肿瘤的侵袭与转移及肿瘤耐药具有重要的调节作用,在肿瘤的诊断与治疗方面也具有重要价值。本文就近来肿瘤细胞来源的Exosomes研究进展进行阐述。     

肿瘤的共刺激分子B7基因疗法研究进展

近年来,人们对肿瘤的基因治疗研究已取得了重大进展,其中,对共刺激分子基因治疗的研究成为近几年来的热门课题之一。共刺激分子主要有B7、ICAM-1、LFA-3和VCAM-1等,而B7分子是1982年Clark等人在研究B细胞分化表面标志时发现的一种主要表达于活化B细胞表面的蛋白分子。随着B7分子研究的深入,人们知道B7是淋巴细胞活化所需的最重要且最具代表性的共刺激分子之一。肿瘤细胞表面往往缺乏或低表达B7分子,从而逃过免疫监视得以生长。针对这个现象,人们采     

肿瘤的凝血异常

实体瘤依血流供给维持生长,因此可通过干扰血流供应来影响肿瘤细胞的生长。控制肿瘤细胞的血供已成为一种潜在的治疗方法。研究表明,正常组织与肿瘤组织血管系统最大的不同在于肿瘤组织内凝血的特性。试图利用这种凝血特性上的不同进行治疗的概念虽是新近提出的,但早在1865年人们就已观察到肿瘤与凝血异常的关系。此后,人们在解释这种现象的分子和细胞学基础方面取得了一些重要进     

干细胞与肿瘤发生

干细胞具有自我更新及多向分化能力,可以分化成机体组织器官的各种成熟细胞。人们发现许多肿瘤的发生都与成体干细胞有着密切的关系,肿瘤细胞可来源于成体干细胞积累的突变,因为干细胞具有无限增殖能力,在体内可长期存在,这使突变更容易在成体干细胞中发生和积累;肿瘤细胞也可来源于成体干细胞下游祖细胞积累的突变。随着研究深入还发现,肿瘤细胞与成体干细胞之间有着惊人的相似性——相似的生长调控机制和等级现象,由此提出了肿瘤干细胞的概念,并归纳了随机制论和等级理论解释为什么并非每个肿瘤细胞都具有再生肿瘤和转移的能力,许多文献更倾向于等级理论在起作用。目前已经在白血病和一些实体瘤中分离鉴定出肿瘤干细胞,在一些长期培养的肿瘤细胞系中也发现了类似的肿瘤干细胞。这些肿瘤干细胞具有自我更新能力和正常成体干细胞的一些耐药机制,对现有的抗肿瘤治疗不敏感,常导致肿瘤的复发和转移。因此,肿瘤干细胞的根除和检测对于肿瘤的治疗和预后评估都有重要的意义。     

肿瘤基因治疗的研究进展与思考

肿瘤基因治疗的临床研究开展将近20年,迄今有近1 000 个项目已经或正在开展,涉及多种基因、多种载体以及绝大多数肿瘤类型。然而,基因药物在临床上对肿瘤的长效治疗效果尚无定论,出现这一现象的主要原因之一是对肿瘤发生与生长涉及多基因、多步骤的复杂病变过程缺乏系统认识。研究发现,肿瘤内众多的基因突变主要集中在几条已知的信号通路上,且突变的信号通路之间同时存在协同突变和拮抗突变两种作用。肿瘤内主要信号通路的协同突变不难理解,而拮抗突变也有相应的实验证据,如著名的EGFR 和K-ras突变,在肺腺癌中各自的突变频率都非常高,但是很少有患者同时具有两个突变。“ 癌基因依赖”（Oncogene Addiction）理论也许能很好地解释信号通路突变的拮抗现象。这一理论认为,虽然肿瘤细胞的出现涉及到很多、复杂的遗传和表型的异常,但有些异常的出现明显依赖于某个肿瘤细胞增殖、存活相关的癌基因及其信号通路,如这一特定癌基因失活,这些相关的异常就会发生异于正常癌细胞的改变。无论是协同还是拮抗作用,都要求肿瘤治疗药物研发以癌变过程中发生异常的信号通路为标靶,而不是仅针对其中单个基因。因此,开发能同时调控多个信号通路的基因药物如microRNA,或者多基因联合治疗将是肿瘤基因治疗可供选择的重要思路。      

肿瘤及肿瘤基质细胞释放的外泌体对肿瘤耐药产生的影响

恶性肿瘤已成为当今严重威胁人类健康的疾病之一,存在早发现难、治愈率低和预后差等三大难点.虽然,化疗是癌症治疗的主要手段,但由此产生的耐药也是当今影响疗效的最棘手问题之一,从而使患者面对无药可用的尴尬境地.外泌体(exosomes)作为细胞间信息传递的重要通讯员,在肿瘤耐药传递方面发挥重要作用.研究发现,肿瘤细胞和肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中的基质细胞均可分泌携带耐药相关分子(包括蛋白质和miRNAs等)的外泌体,并通过外泌体在TME中相互作用,传递耐药分子,从而增强肿瘤细胞对药物的耐受性;同时肿瘤细胞外泌体还可以介导药物外排,从而影响药效;基质细胞也可与肿瘤细胞相互作用影响肿瘤细胞对药物的敏感性.同时,这些机制的发现也为克服肿瘤耐药提供了新思路,研究表明通过去除或抑制含耐药分子的外泌体,或者通过改变外泌体的成分(减少耐药分子或增加抗耐药分子),可在一定程度上逆转耐药.本文就肿瘤及肿瘤基质细胞释放的外泌体在肿瘤耐药中的作用以及由此而来的耐药逆转的研究进展作一综述.     

T细胞死亡途径及其相关的肿瘤免疫逃避

0引言肿瘤的发展是由体细胞突变、致癌基因和抑癌基因共同作用的结果。这些遗传学上的反常现象在肿瘤细胞中常常引起自身抗原转变,而其中的大多数都能被免疫系统所识别[1]。肿瘤免疫编辑学说认为,免疫系统的功能就是对恶性细胞的识别和清除。