BCMA靶向的嵌合抗原受体T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤患者发生急性肾损伤的危险因素

目的：探究B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤过程中患者发生急性肾损伤（AKI）的相关危险因素。方法：收集2018年7月至2021年12月在浙江大学医学院附属第一医院接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗的99例多发性骨髓瘤患者的临床资料。观察化疗预处理前后和 CAR-T细胞输注后患者肾功能的动态变化,并采用logistic回归分析AKI发生的独立危险因素。结果：BCMA靶向的CAR-T细胞治疗过程中共有25例患者发生AKI,AKI发生率为25.3%,中位发生时间为8.0（5.5,11.0）?d,其中AKI?1期2例（8.0%）,AKI?2期3例（12.0%）,AKI?3期9例（36.0%）。多因素logistic回归分析结果显示,化疗预处理后的血清肌酐（SCr）水平（OR=1.020,P<0.001）和细胞因子释放综合征（CRS）的严重程度（OR=6.501,P<0.01）与AKI的发生密切相关。化疗预处理后SCr水平预测AKI的曲线下面积为0.800（95%CI：0.694~0.904,P<0.001）,最大约登指数为0.528,其所对应的截断值为83.0?μmol/L,预测敏感度为72.0%,特异度为80.8%。3~4级CRS的患者AKI发生率为39.1%,而CRS低于3级的患者AKI发生率为13.2%,差异有统计学意义（χ²=8.767,P<0.01）。结论：接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗的多发性骨髓瘤患者AKI多发生于CAR-T细胞输注后的15.0?d内,表现为一过性的严重肾功能损害。化疗预处理后存在肾功能异常的患者应警惕AKI的发生,同时在CAR-T细胞治疗期间须注意防治CRS。     

BCMA靶向的嵌合抗原受体T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤患者发生肿瘤溶解综合征的危险因素

目的：探究应用B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的复发/难治多发性骨髓瘤（MM）患者发生肿瘤溶解综合征（TLS）的危险因素。方法：收集浙江大学医学院附属第一医院2018年7月至2021年12月共99例接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗MM患者的临床资料,通过单因素分析及多因素logistic回归分析患者接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗后发生TLS的危险因素。结果：99例患者中,17例发生TLS（TLS组）,发生率为17.2%,发生时间为BCMA靶向的CAR-T细胞输注后（8.9±3.0）d。TLS组均出现TLS相关临床表现,其中出现肾功能不全17例,心律失常8例。TLS组均发生细胞因子释放综合征（CRS）,发生时间为BCMA靶向CAR-T细胞输注后1.0（1.0,6.5）d,其中3~4级CRS 13例。TLS组治疗前血肌酐、血尿酸较非TLS组高,3~4级CRS患者的比例也高于非TLS组（P<0.01或P<0.05）。Logistic回归分析结果显示,高血肌酐水平（OR=1.015,P<0.01）和严重CRS（OR=9.371,P<0.01）是TLS发生的独立危险因素。结论：接受BCMA靶向的CAR-T细胞治疗的复发/难治MM患者具有较高的TLS发生率,高血肌酐水平和严重CRS是TLS的主要危险因素,临床可通过降低血肌酐、控制CRS严重程度预防TLS的发生。     

双靶点嵌合抗原受体-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤患者疗效和安全性的Meta分析

背景 嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法已在多发性骨髓瘤（MM）中取得较好的疗效，最常见的靶点为B细胞成熟抗原（BCMA）。单靶点CAR-T细胞免疫疗法的缺点是会导致疾病抵抗和复发，可能与抗原逃逸有关。为此，改进开发了双靶点CAR-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤（RRMM），此方面尚缺乏系统的临床分析。目的 对RRMM患者应用双靶点CAR-T细胞免疫疗法治疗的有效性及安全性进行Meta分析。方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网7个数据库中有关双靶点CAR-T细胞治疗RRMM的单组率研究，检索时限为建库至2023-02-06。由2名研究人员使用自制的数据表单来提取收集数据，并采用非随机对照试验方法学评价指标进行文献质量评价。采用R Studio软件进行数据分析。结果共纳入9篇文献，包括200例既往接受过多线治疗的RRMM患者。双靶点CAR-T细胞疗法根据不同靶点可分为4类：BCMA+CD19、BCMA+CD38,BCMA+跨膜剂与钙调节亲环素配体的相互作用者（TACI）、BC...     

嵌合抗原受体T细胞治疗复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的长期疗效

目的：评价嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的长期疗效。方法：收集2016年6月至2020年6月在浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心应用CAR-T细胞治疗的27例复发/难治B-NHL患者的资料,随访日期截至2022年2月1日。运用Kaplan-Meier生存分析评估患者总存活率和无进展存活率,并统计相关不良反应。结果：27例患者中位随访时间为32（1,56）个月,CAR-T细胞治疗总反应率为85.2%（23/27）,完全缓解率为63.0%（17/27）,部分缓解率为22.2%（6/27）。患者3年总存活率为（50.0±10.1）%,无进展存活率为（44.4±9.6）%。CAR-T细胞治疗后获完全缓解患者的总存活率和无进展存活率均优于未获完全缓解患者[总存活率分别为（66.9±12.7）%和（20.0±12.6）%,P＝0.01;无进展存活率分别为（64.7±11.6）%和（10.0±9.5）%,P<0.01]。CD19单靶点和CD19/CD22双靶点的CAR-T细胞治疗患者总存活率和无进展存活率差异无统计学意义（均P>0.05）。92.6%（25/27）的患者发生细胞因子释放综合征;88.9%（24/27）的患者治疗期间发生Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制;其他不良反应包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征、乙型肝炎病毒激活以及肺部或胃肠道感染等。未观察到远期不良反应发生。结论：CAR-T细胞治疗是复发/难治B-NHL患者的有效治疗方案,不良反应可控。CAR-T细胞治疗后获得完全缓解及随访至1年时处于存活状态的患者可能有更好的长期存活率。     

嵌合抗原受体T细胞的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞是肿瘤免疫治疗领域的新兴疗法。CAR-T细胞技术是对T细胞靶向性、杀伤活性、持久性及其表面特异性位点的基因改造,结合其特异性抗原可促使T细胞活化,起抗肿瘤作用。目前,CAR-T细胞在恶性血液肿瘤治疗方面取得瞩目的疗效,但对于实体肿瘤治疗尚存在诸多困难和挑战。脱靶效应、疗效控制、免疫抑制性微环境等不良事件均影响CAR-T细胞在实体肿瘤中的治疗效果。随着对CAR-T细胞的深入探究,其将为实体肿瘤的治疗提供新手段。     

嵌合抗原受体T细胞治疗后急性淋巴细胞白血病复发的研究进展

嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗是目前最具有临床应用前景的细胞免疫疗法。尽管CAR-T细胞疗法在治疗恶性血液病中取得了显著效果,但复发成为CAR-T细胞治疗失败的主要原因。本文总结了CAR-T细胞治疗急性淋巴细胞白血病后复发的临床特征和可能机制,并提出了相应的治疗策略。     

嵌合抗原受体T细胞疗法在难治/复发性急性B淋巴细胞白血病治疗中的研究进展

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法是一种新型的细胞免疫治疗方法。CAR-T细胞是将T淋巴细胞与被称之为嵌合抗原受体(CAR)的合成受体结合在一起,是一种可识别和消除特定肿瘤细胞的效应T细胞[1]。抗CD19CAR-T细胞是最常用的CAR-T细胞,在急性白血病尤其是难治/复发性急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的治疗上取得了可喜疗效,儿童及成人的完全缓解(CR)率高达90%[2]。但是其仍存在很多副作用及问题,仍需大量的研究及临床试验来寻找新型靶点、最佳的共刺激分子及最优结构等,降低其副作用,提高其适用性及安全性。本文就CAR-T细胞疗法、在难治/复发性急性B淋巴细胞白血病中的应用、其副作用以及进展等方面作一综述。     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗恶性肿瘤的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)是一种重组的抗原受体,同时具有结合抗原及激活T细胞的功能。转入CAR的T细胞肿瘤细胞的杀伤不依赖于主要组织相容性复合体(MHC),并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受态,因此CAR-T细胞免疫治疗比传统的T细胞治疗有更多的优势。基于一系列不同肿瘤表面抗原设计重组的CAR-T胞在体内外显示了明显的抗肿瘤效应,尤其是靶向CD19的CAR-T细胞已经在B细胞恶性肿瘤的临床患者中取得了良的疗效。随着CAR技术的不断优化,CAR-T细胞在肿瘤的细胞免疫治疗中必将发挥更重要的作用。     

嵌合抗原受体T细胞治疗血液系统恶性肿瘤研究进展

嵌合抗原受体（CAR）T细胞是血液系统恶性肿瘤的有效治疗方法,其发展经历了针对B细胞性白血病和淋巴瘤的CD19靶向的CAR-T细胞治疗、针对多发性骨髓瘤的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的CAR-T细胞治疗,近年已经开发出针对T细胞性血液系统恶性肿瘤的CD7靶向的CAR-T细胞治疗。另外,与其他血液系统恶性肿瘤相比,针对髓细胞性恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗具有更多阻碍,相关研究也更多样化。为获得在临床上更有效和低毒性的CAR-T细胞,国内外学者开发了多靶点CAR-T细胞、通用型CAR-T细胞,以及从多能干细胞经过基因工程方法获得CAR-T细胞、CAR-自然杀伤细胞、CAR-诱导多能干细胞来源的巨噬细胞。我国学者从新型CAR-T细胞的研发到CAR-T细胞治疗临床研究体系的建立均开展了一系列研究。本文介绍CAR-T细胞治疗在B细胞性、T细胞性、髓细胞性血液系统恶性肿瘤等最新临床研究进展,也展望了多靶点、通用型和诱导多能干细胞来源的新型CAR相关细胞治疗的未来发展方向。     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗恶性淋巴瘤研究进展

恶性淋巴瘤(ML)是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤,现有的常规治疗手段主要为化疗和放疗,但不良反应较大,疗效欠佳.嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)疗法是近年来治疗恶性肿瘤的一种新模式,在淋巴造血系统肿瘤治疗上显示了良好的抗肿瘤效应,但CAR-T细胞也会杀伤带有CAR相对应抗原的正常细胞,产生细胞因子风暴等副作用.本文从CAR原理及结构及其在ML中的临床应用和不良反应等方面作简要综述.     

嵌合抗原受体T淋巴细胞治疗多发性骨髓瘤疗效及安全性的Meta分析

背景　多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤,目前尚无法治愈,面临复发与难治的困境。嵌合抗原受体T淋巴细胞（CAR-T）是一种在MM治疗中有巨大潜力的新型免疫疗法,但目前关于其疗效与安全性的评价较少。目的　系统评价CAR-T治疗MM的疗效及安全性,为其安全高效应用提供循证医学证据。方法　计算机检索PubMed、EMBase、The Cochrane Library数据库,筛选自建库至2019年11月已发表的CAR-T治疗MM的临床试验英文文献,以总反应率、严重不良事件（AEs）发生率（≥3级）、细胞因子释放综合征（CRS）发生率为结局指标,使用R软件进行单组率的Meta分析,并按照预处理方案、共刺激分子、CAR-T抗原类型分组进行亚组分析及Meta回归分析。结果　共纳入8项临床研究,包括191例患者,Meta分析结果显示：CAR-T治疗MM的总反应率为0.88〔95%CI（0.83,0.93）〕,严重AEs发生率为0.90〔95%CI（0.83,0.98）〕,CRS发生率为0.92〔95%CI（0.85,1.00）〕。亚组分析及Meta回归分析结果提示：不同预处理方案MM患者严重AEs发生率、CRS发生率比较,差异均有统计学意义（P=0.013,P<0.001）;其中,Flu+Cy组、Cy组、无预处理组严重AEs发生率、CRS发生率高于HDM+ASCT组（P<0.05）。共刺激分子4-1BB组总反应率高于CD28组,严重AEs发生率低于CD28组（P<0.05）。不同抗原类型MM患者总反应率、严重AEs发生率、CRS发生率比较,差异均有统计学意义（P=0.004、0.049、0.023）;其中,BCMA组总反应率低于LCAR-B38M组、BCMA+CD19组,严重AEs发生率、CRS发生率高于CD19组（P<0.05）;LCAR-B38M组、BCMA+CD19组严重AEs发生率、CRS发生率高于CD19组（P<0.05）。结论　CAR-T治疗MM具有良好的疗效,虽然有一定的可控安全风险。预处理方案、共刺激分子以及CAR-T抗原类型均是影响疗效及安全性的因素。因纳入研究样本量较少、质量不一,上述结论尚待大样本、高质量随机对照临床试验进一步验证。     

中西医结合治疗难治复发多发性骨髓瘤

目的：观察益肾活血饮联合沙利度胺治疗难治复发多发性骨髓瘤的近期疗效。方法：25例难治复发多发性骨髓瘤患者随机分为中西医结合组15例和西药组10例。西药组口服沙利度胺100mg,每晚1次,中西医结合组在口服沙利度胺的基础上加服中药益肾活血饮,共治疗6个月。结果：中西医结合组15例中,完全缓缓解l例,部分缓解8例,稳定4例,进展2例,总有效率60％。西药组10例中,完全缓解1例,部分缓解3例,稳定l例,进展5例,总有效率40％。中西医结合组临床疗效优于西药组（P〈0．05）。与治疗前比较,两组治疗后血清血管内皮生长因子（VEGF）水平均明显下降,但中西医结合组的作用更强（P〈0．05）。结论：益肾活血饮联合沙利度胺治疗难治复发多发性骨髓瘤疗效较好,且有降低血清VEGF水平的作用。     

嵌合抗原受体T细胞治疗非肿瘤疾病的研究进展

继2017年世界上第一款嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞免疫疗法产品被美国食品药品监督管理局(food and drug administration,FDA)批准上市之后,人们正式迎来了CAR-T细胞疗法的新纪元[1].作为首个含有基因工程成分的免疫疗法,CAR...     

嵌合抗原受体基因修饰T细胞治疗胶质母细胞瘤的研究进展

胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见、最致命的原发性脑肿瘤.目前GBM的常规治疗包括手术、局部和全身化疗、放疗等,但治疗效果常不理想.嵌合抗原受体基因修饰T细胞(CAR-T细胞)治疗作为一种新的过继性免疫疗法,已经在血液肿瘤治疗中取得了较好的临床效果.CAR-T细胞可穿过血脑屏障,且不通过抗原呈递、不依赖主要组织相容性复...     

复发及难治多发性骨髓瘤的药物治疗

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种浆细胞恶性克隆增殖性疾病,几乎所有患者最终都会进入难治或复发阶段,因而仍为不可治愈的恶性血液病.新一代的免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、去乙酰化酶抑制剂及信号通路抑制剂能够改善复发及难治MM的缓解率及生存期,但还需更加合理地联合传统药物、优化给药方式、提高生物相容性及降低造价成本.     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗血液系统恶性肿瘤研究进展

嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)疗法是近年来新兴的免疫治疗方法,在恶性肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤治疗方面取得了较多突破,对难治复发性血液肿瘤患者,其总缓解率显著高于传统化学治疗,为难治复发性血液肿瘤患者带来了新的希望。但CAR-T治疗后的脱靶效应、肿瘤复发等问题仍有待解决。本文就嵌合抗原受体的结构演变及CAR-T的抗肿瘤作用机制、在血液系统恶性肿瘤中的应用、目前面临的问题和解决方案等作一综述。     

小剂量反应停治疗复发难治多发性骨髓瘤

目的了解小剂量反应停对老年复发／难治性、多发性骨髓瘤治疗的效果。方法征得患者本人同意,应用反应停100mg,每晚顿服,连服3晚,观察无不良反应,加量至200mg,共服8周为1疗程,药物系常州制药厂生产,25mg／片。治疗前检查无心、肝、肺等器质性病变,治疗前后作血常规,骨髓涂片,尿本周氏蛋白,血清免疫球蛋白,β2微球蛋白,乳酸脱氢酶,肝肾功、血钙,心电图等检查,比较治疗前后上述相关指标变化,结合临床,生活质量有无改善,将疗效分为显效、进步、无效。结果全部惠者均获一定疗效,其中显效4例,进步2例,未出现神经、血管及骨髓受抑等严重不良反应,6例均有轻至中度便秘,4例伴疲累感,对症处理后缓解,未影响治疗用药,临床及生活质量相应改善。结论本组观察结果,显示小剂量反应停(200mg／d),对老年复发／难治性多发性骨髓瘤,系有效、安全的治疗方法。     

伊布替尼联合CD19嵌合抗原受体T细胞治疗难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究

目的 评估伊布替尼联合CD19 CAR-T细胞方案与CD19 CAR-T细胞方案治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)患者的疗效和安全性.方法 回顾性分析2018年1月—2019年1月在同济大学附属同济医院血液科26例接受CD19 CAR-T细胞治疗的D...