GSDMD介导的细胞焦亡在呼吸系统疾病中研究进展

细胞焦亡是一类新发现的程序性细胞死亡方式,由炎性半胱氨酸蛋白酶介导发生快速细胞膜破裂、细胞崩解,并释放细胞内容物和IL-18、IL-1β等大量炎性因子参与细胞死亡。GSDMD蛋白是细胞焦亡的最终执行蛋白,通过介导经典、非经典细胞焦亡途径发挥作用。在多种呼吸系统疾病中,均发现有GSDMD表达水平升高,提示GSDMD介导的细胞焦亡,可能成为呼吸系统疾病的潜在诊疗靶点,本文章就GSDMD介导的细胞焦亡在呼吸系统疾病中作用的研究进展进行综述。     

细胞焦亡在原发性肝癌进展中的作用研究进展

细胞焦亡是近年来证实的一种新的程序性细胞死亡方式,由消化道皮肤素介导,表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂,导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应,导致细胞程序性坏死。细胞焦亡的主要通路包含依赖半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase）-1的经典通路和依赖caspase-4、5、11的非经典通路。细胞焦亡在原发性肝癌的癌前病变以及发展过程中起重要作用,归纳总结了细胞焦亡的分子机制及其在原发性肝癌治疗中的研究进展,以期为原发性肝癌的诊断、治疗以及新药研发提供新的依据。     

细胞焦亡的研究进展

摘要： 细胞焦亡（pyroptosis）是促炎形式的程序性细胞死亡, 并且依赖于半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（caspases） 活性。由caspases通过切割gasermin D （GSDMD） 的氨基端和羧基端的连接体调控, 后者移位到膜上并穿孔, 诱导水分渗透, 细胞肿胀并释放炎性因子, 继而发生细胞焦亡。细胞焦亡的形态学特征、 发生及调控机制等均不同于凋亡、 坏死等其他细胞死亡方式, 其是机体一种重要的天然免疫反应, 在抗击感染以及疾病中均有重要作用。通过对细胞焦亡的更深入研究, 可以认知其在相关疾病中的作用, 为临床提供新的治疗思路。     

细胞焦亡与药物治疗及免疫治疗在胶质母细胞瘤中的研究进展

细胞焦亡是一种由焦孔素家族介导的炎性细胞死亡方式,能够促进炎性介质的释放从而活化肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中的NK细胞、T细胞、巨噬细胞等免疫细胞群发挥调控免疫抗肿瘤作用。胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最严重、最恶性的胶质瘤,被诊断GBM的患者中位生存期<2年,并且由于血脑屏障的存在导致药物难以抵送至脑部从而影响药物抗GBM的作用。因此探索新的措施及机制来治疗GBM是十分重要的。GBM具有复杂的TME,其TME中存在大量的免疫细胞群,然而这些免疫细胞群往往受到GBM的影响处于免疫抑制状态。细胞焦亡作为一种能够激活免疫的细胞死亡方式,具有活化机体的免疫帮助逆转TME免疫抑制的作用。本综述以细胞焦亡为出发点阐述细胞焦亡与免疫系统之间的关系、细胞焦亡如何影响GBM的TME的免疫细胞群以及细胞焦亡途径在GBM治疗中的药物研究新进展,为未来临床治疗GBM提供新的方向和策略。     

细胞焦亡在眼科相关疾病的研究进展

细胞焦亡是一种新的程序性细胞死亡方式,又称为细胞炎性坏死。炎性小体复合物在细胞内激活后,活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase),再通过Caspase介导Gasdermin家族蛋白D(GSDMD)的激活,使细胞膜完整性受到破坏,形成焦亡小体,最终诱发细胞焦亡。目前,很多研究认为细胞焦亡广泛参与了肿瘤、心血管以及自身免疫性疾病等的发生、发展过程,并且随着对细胞焦亡更深入的研究发现其也参与了多种眼科疾病的病变过程。本文就细胞焦亡的主要机制及其在糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、白内障等相关眼科学疾病中的最新研究进行综述。     

炎症小体介导的细胞焦亡在非酒精性脂肪肝病中的作用及机制

非酒精性脂肪肝病包含单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎和肝硬化等一系列病变,是造成肝硬化、肝细胞癌症的主要因素和肝脏器官移植的重要诱因。非酒精性脂肪肝的发病机制尚不明确,除了加强运动、改善饮食习惯外,目前尚无公认有效的药物治疗方式。细胞焦亡是一种新发现的程序性细胞死亡方式,依赖于天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶1（caspase-1）或caspase-11等介导的炎性小体的激活。细胞焦亡过程中常伴有炎症反应的发生,而炎症小体则是细胞产生焦亡和炎症反应所必需的多聚体蛋白复合物,其主要功能是活化caspase-1,从而间接调控炎症因子白介素1（IL-1）和IL-18的表达和分泌。最近的研究表明,细胞焦亡和炎症小体在非酒精性脂肪肝病的发生发展中起重要作用。针对该领域的最新研究进行综述,以期为非酒精性脂肪肝的防治提供新的科学认识和信息。     

GSDMD介导的细胞焦亡研究进展

细胞焦亡是一种新发现的细胞程序性死亡方式,它的形态学特征,分子机制与其他细胞死亡方式不同。细胞焦亡作为近些年来研究的热门之一,有不少研究者发现它与多种疾病之间密切相关。目前研究发现关键蛋白之一gasdermin D（GSDMD）发挥重要作用,对其与细胞焦亡之间的关系,分子机制进行研究,有助于了解细胞焦亡与疾病之间的联系,为疾病的治疗提供新的思路和靶点。     

荜茇酰胺对H1975非小细胞肺癌细胞增殖的影响

目的 探讨荜茇酰胺对体外培养的H1975非小细胞肺癌细胞增殖的影响及其机制.方法 采用不同浓度荜茇酰胺(0、1.25、2.5、5、10、20、30、40和50 μmol/L)孵育H1975细胞72 h,MTT法检测细胞生存率.采用荜茇酰胺0、2.5、5和10 μmol/L孵育H1975细胞,细胞集落形成实验和划痕实验分别测定细胞增殖和迁移情况,流式细胞术测定细胞凋亡情况和活性氧(ROS)水平,倒置显微镜观察ROS荧光水平、细胞焦亡情况和ROS变化对细胞焦亡的影响,Western blot法分析加斯德明E(GSDME)、GSDME-N端、GSDMD和前体Caspase-3蛋白表达的变化.结果 荜茇酰胺能够浓度依赖性地抑制细胞生长、集落形成和细胞迁移,诱导细胞凋亡和焦亡,提高细胞内ROS水平,下调GSDME、前体Caspase-3和GSDMD蛋白表达,上调GSDME-N端蛋白表达(P＜0.05).降低ROS水平后,抑制细胞焦亡(P＜0.05).结论 荜茇酰胺能促进H1975细胞凋亡,通过提高细胞内ROS水平诱导细胞焦亡;其机制可能与ROS作用于GSDMD/GSDME蛋白有关.     

NLRP3和TLR4调控的细胞焦亡在痛风性关节炎中的作用

细胞焦亡是一种强烈促炎性的程序性细胞死亡过程,由半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)介导,NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体和Toll样受体蛋白4(TLR4)信号通路共同调控,其在痛风性关节炎发病过程中扮演了重要角色.本文对痛风性关节炎中细胞焦亡的调控机制进行系统阐述,为新药研究提供方向.     

程序性细胞死亡途径在系统性红斑狼疮炎症和免疫反应中的作用机制

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种异质性自身免疫性疾病,其特征是过度炎症和免疫反应造成的组织损伤。程序性细胞死亡包括细胞凋亡、继发性坏死、细胞焦亡、坏死性凋亡和自噬等不同形式的溶解性细胞死亡,越来越多的证据表明了程序性细胞死亡途径在SLE发病中的重要作用。当清除缺陷时,累积的凋亡细胞导致继发性坏死。损伤相关分子模式(damage associated molecular pattern, DAMP)和自身抗原的释放,引发SLE的免疫和组织损伤。而自噬在SLE发病机制中的作用仍有争议。本综述简要讨论了不同形式的程序性细胞死亡途径在SLE炎症和免疫反应中的作用机制。     

Forskolin与链脲佐菌素诱导的tau蛋白过度磷酸化介导的神经元焦亡在阿尔茨海默病中的机制

目的焦亡是一种程序性的细胞死亡方式,特征为依赖胱天蛋白酶(caspase)1的激活,并伴有促炎因子释放。阿尔茨海默病(AD)病程发展的进程中,Aβ激活细胞焦亡通路为AD的主要病理改变之一。而tau蛋白过度磷酸化作为AD的另一主要病理改变,其对焦亡有何影响目前少有报道。因此,我们提出假设"过度磷酸化tau蛋白通过激活炎症小体-胱天蛋白酶1途径,介导神经元焦亡"。方法分别向大鼠侧脑室注射弗斯可林(forskolin,FSK)和链脲佐菌素(STZ)建立2种大鼠脑内tau蛋白过度磷酸化模型;使用FSK和STZ处理PC12细胞,在体外进一步验证tau蛋白与细胞焦亡之间的关系。并且通过行为学、免疫荧光、MTT比色法、酶联免疫吸附、蛋白活性测试和基因沉默等方法,检测tau蛋白及焦亡相关蛋白的表达水平,考察过度磷酸化的tau蛋白对细胞活性,痴呆模型大鼠空间记忆能力以及焦亡相关蛋白表达水平的影响。结果抑制胱天蛋白酶1或IL-1β/IL-18的活性,不仅可以显著改善FSK和STZ诱导的PC12细胞损伤,还可以改善痴呆模型大鼠的空间认知障碍,降低tau蛋白的表达水平。FSK诱导的痴呆模型大鼠脑内以及FSK和STZ处理的PC12细胞表达焦亡通路相关蛋白NLRP1、胱天蛋白酶1、IL-1β和IL-18水平均显著提高,而GSK-3β抑制剂Li Cl可显著降低胱天蛋白酶1活性,下调焦亡相关蛋白表达水平。结论炎症小体激活介导了PC12和痴呆大鼠脑内tau蛋白过度磷酸化引起神经毒性,而焦亡通路胱天蛋白酶1下游的促炎因子IL-1β和IL-18的释放在放大炎症反应的同时也促进tau蛋白的过度磷酸化。     

细胞焦亡在肝病中的作用及中医药治疗的研究进展

细胞焦亡是一种与炎症相关的新型程序性细胞死亡,其发生与炎症小体密不可分,作为天然免疫系统的组成部分,是机体受到异常刺激后免疫系统清除有害因子进行组织修复而产生的防御反应。炎症反应可以提高机体清除损伤因子的能力,但过度活化则可能会对机体造成损害。随着研究逐步深入,细胞焦亡被认为与肝脏疾病的发生、发展密切相关。中医防治肝脏疾病由来已久,在临床中已经取得良好的疗效。研究显示,中药通过调控细胞焦亡相关通路蛋白与炎症因子,从而干预疾病的进展。现结合现代医学,对细胞焦亡在肝脏疾病中的作用机制进行归纳与总结,并对现阶段的中医治疗进展加以阐述。     

基于非凋亡性程序性死亡的抗肿瘤研究现状

细胞的存活和死亡是多细胞生物的生长和发育过程中基本现象,参与了诸多疾病发生、发展的重要病理过程。诱导细胞死亡是目前临床化疗药物抗肿瘤作用的主要机制。其中,凋亡是最为广泛研究的程序性细胞死亡。最近研究发现和定义了一些非凋亡的程序性细胞死亡形式,如程序性坏死、铁死亡、焦亡等。是否可以利用这些非凋亡程序性细胞死亡实现抗肿瘤?本文以天然产物诱导的程序性坏死为例,探讨这一可行性与存在问题。     

白藜芦醇对脂多糖诱导的人肺上皮细胞焦亡的保护机制研究

目的:探究白藜芦醇对脂多糖(LPS)诱导的人肺上皮细胞(又称BEAS-2B)增殖、炎症因子释放和焦亡的影响。方法:用CCK-8法检测LPS和LPS与白藜芦醇联用对BEAS-2B细胞增殖的影响;采用ELISA法检测细胞上清炎症因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)和白介素-18(IL-18)表达以及qPCR和Western blot检测焦亡基因NLRP3、Gasdermin D、Caspase-1、ELAVL1的表达;分析其对细胞活力、BEAS-2B细胞中细胞因子的含量及其焦亡相关基因、相关蛋白表达的影响。结果:LPS可以抑制BEAS-2B细胞的增殖,同时可以促进炎症因子的表达,经qPCR和Western blot检测结果表明LPS可以促进NLRP3、Gasdermin D、Caspase-1、ELAVL1基因的表达;其经用白藜芦醇处理48 h后,可以有效逆转LPS所引起的细胞增殖受抑制和炎症因子高表达的现象;此外,NLRP3、Gasdermin D、Caspase-1、ELAVL1的表达也部分受抑制。结论:白藜芦醇通过减少炎症因子的释放和NLRP3、Gasdermin D、Caspase-1、ELAVL1表达对LPS诱导的BEAS-2B焦亡起到一定的保护作用。     

细胞死亡方式在系统性红斑狼疮发病机制中的研究进展

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性风湿性疾病,几乎影响身体的各个器官,该疾病预后差,会严重影响患者的生活质量。其特征是免疫复合物沉积和高水平的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)产生,这是由于自身抗原不能清除凋亡或坏死细胞产生的产物而引起。有学者提出,调节不当的细胞死亡或死亡细胞清除缺陷有助于SLE中自身抗原的产生和自身抗体的诱导及其他异常免疫反应[1]。近年来,发现多种细胞死亡方式与SLE的发病机制有关,如细胞焦亡、凋亡、中性粒细胞胞外陷阱(NETs)、自噬等,现就目前细胞焦亡、凋亡、NETs、自噬在SLE发病机制的研究进展作一综述。     

灯盏花乙素通过调节线粒体融合-分裂平衡抑制氧糖剥夺/复糖复氧诱导的N2a细胞焦亡

目的: 探讨灯盏花乙素对氧糖剥夺/复氧复糖(OGD/R)诱导的N2a细胞焦亡的影响及作用机制。方法: 建立N2a细胞OGD/R损伤模型,设立对照组、模型组、灯盏花乙素给药组和线粒体分裂抑制剂Mdivi-1组。通过CCK-8检测N2a细胞增殖能力,检测各组细胞培养基中LDH和IL-1β水平,通过JC-1探针检测线粒体膜电位,Western blot检测线粒体融合分裂关键蛋白(Drp-1、Mfn-1、Mfn-2、OPA-1)和细胞焦亡标志蛋白(Caspase-1、NLRP-3和GSDMD)表达。结果: 与对照组相比,OGD/R可显著降低N2a细胞活力,灯盏花乙素可明显提高N2a细胞活力。与模型组相比,灯盏花乙素可减少LDH的释放,降低Caspase-1和IL-1β水平,提高线粒体膜势能,降低Drp-1的表达水平,上调Mfn-1、Mfn-2和OPA-1的表达,并减少细胞焦亡关键蛋白NLRP-3和GSDMD的表达。进一步给予Drp-1抑制剂Mdivi-1,与模型组相比,Mdivi-1可明显提高线粒体膜势能,减少Caspase-1、NLRP-3和GSDMD的表达。结论: 灯盏花乙素可通过抑制线粒体过度分裂,改善线粒体融合-分裂失衡与功能异常,进而缓解OGD/R所致N2a细胞焦亡。     

细胞裂亡及其信号转导通路的研究

细胞死亡有坏死、凋亡、裂亡等多种方式.细胞裂亡是指细胞经过一次有丝分裂后才开始死亡的现象.本文综述了细胞裂亡现象的发现、基本特征、信号转导通路及其在抗肿瘤抗生素研究中的应用.     

黄腐醇诱导胃癌细胞焦亡的作用机制

目的 探讨黄腐醇对人胃癌细胞系SGC-7901焦亡的作用及其可能机制。方法 用DMSO(对照组)和不同浓度黄腐醇10、20和40μmol/L处理SGC-7901细胞,采用细胞集落实验检测细胞集落形成,细胞划痕实验观察细胞迁移,流式细胞术检测细胞内活性氧(ROS)水平,Western blot法检测加斯德明E-N端(GSDME-N)和Caspase-3蛋白表达。采用ROS清除剂N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)5 mmol/L、细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂U0126 10μmol/L或p38抑制剂达马莫德(BIRB)10μmol/L预处理SGC-7901细胞后再加入黄腐醇40μmol/L,采用Western blot法检测GSDME-N蛋白表达,倒置显微镜下观察细胞焦亡的形态学变化。结果 与对照组相比,黄腐醇呈浓度依赖性地抑制SGC-7901细胞集落形成、细胞迁移和Caspase-3蛋白表达,上调ROS水平和GSDME-N蛋白表达(P<0.05);而用NAC、U0126或BIRB预处理后,GSDME-N蛋白表达降低,细胞焦亡数目减少(P<0.05)。结论 黄腐醇可能通过升...     

肿瘤细胞死亡对细胞增殖的双重调控★

细胞增殖和细胞死亡是控制整个生命体生长和发育的基本过程。癌症的特征是两者的异常调节导致细胞不受控制地持续增殖。最初，人们认为细胞死亡是一种常见的肿瘤抑制机制，这一特性被用于癌症治疗。然而，随着对细胞死亡越来越深入的了解，人们发现，死亡细胞可以促进肿瘤细胞增殖，进而导致肿瘤进展。因此，本文就几种不同的调节性细胞死亡（RCD）在肿瘤细胞增殖方面的研究现状进行简要综述，包括细胞凋亡、细胞焦亡以及自噬，并深入了解这些细胞死亡方式作为“双刃剑”如何通过细胞周期影响细胞增殖，以期为癌症的预防和治疗提供理论基础及新的思路。     

骨关节炎基于细胞焦亡机制的治疗手段研究进展

骨关节炎（OA）是一种与炎症、软骨磨损和衰老相关的疾病,目前的治疗手段仍以改善临床症状,延缓疾病进展为主。挖掘OA发病的分子学机制是寻找治疗方法的有效手段,近年的研究证实细胞焦亡参与OA的病理发展,缓解或者抑制细胞焦亡是OA治疗的新靶点。现基于OA细胞焦亡机制的相关研究已陆续展开,传统中药、现代医学治疗药物及某些非药物治疗方式均被证实可通过调控滑膜细胞焦亡或者软骨细胞焦亡而发挥作用,但具体的分子学机制及影响因素仍不明确。深入研究细胞焦亡可能是未来防治OA的重要方向,基于此,本文拟对目前已发表的治疗手段进行综述,以期为OA细胞焦亡研究提供参考思路。