来氟米特中间体5-甲基-4-异噁唑甲酸的合成

以乙酰乙酸乙酯为起始原料 ,经缩合得到乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯 ,然后与盐酸羟胺环合形成 5 -甲基 - 4 -异唑甲酸乙酯 ,再经水解得 5 -甲基 - 4 -异唑甲酸 ,后两步收率可达 5 0 %以上 ,总收率 4 1% ,产品纯度提高到 99%。     

来氟米特的合成

来氟米特 (leflunomide,1 ) ,化学名为 :N- (4-三氟甲基苯基 ) - 5-甲基异唑 - 4-甲酰胺 ,由德国Hoechst Marion Roussel公司开发 ,其片剂 (1 0 ,2 0和 1 0 0 mg) 1 998年经美国 FDA批准在美国以商品名 Arava上市 ,临床用作治疗类风湿性关节炎病人关节疼痛和肿胀以及关节延迟性损害的口服药物 [1] 。本文参考文献[2～ 4 ] ,以乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯缩合得α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯 (2 ) ,再成肟环合成 5-甲基异唑 - 4-甲酸乙酯 (3) ,水解后再转变为其酰氯 ,最后与对三氟甲基苯胺缩合制备1。本文用甲醇代替文献中的乙醇作为制…     

来氟米特的合成

以N，N－二甲基甲酰胺缩醛与乙酰乙酸乙酯综合后无需分离，经环合、水解得到5－甲基异恶唑－4－甲酸，收率56％，再经酰氯化、与对三氟甲基苯胺反应得到来氟米特。总收率47．8％（按乙酰乙酸乙酯计）。     

来氟米特的合成

以价廉易得的乙酰乙酸乙酯为起始原料,缩合、环合后中国产物3不分离,水解得到68%的5-甲基-4-异恶唑甲酸,经氯化、纯化后与对三氟甲基苯胺反应得到来氟米特,两步收率60.8%,总收率41%,操作简便,反应副产物少。     

5-甲基-4-异唑甲酸的合成

目的　合成 5 -甲基 - 4 -异唑甲酸 (IV)。方法　以乙酰乙酸乙酯为起始原料 ,经缩合、环合、水解 3步反应制得 5 -甲基 - 4 -异唑甲酸 (IV)。结果　化合物 (IV)的结构经IR、1H -NMR、13 C -NMR等确证正确。结论　该方法原料易得 ,操作简便 ,总收率为 5 9% (以乙酰乙酸乙酯计 )。     

抗类风湿性关节炎新药来氟米特的合成

以乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、乙酸酐等为起始原料经缩合、环化等五步反应合成了新型免疫调节抑制剂－抗类风湿性关节炎新药来氟米特,经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等确证了结构,中间体５－甲基异恶唑－４－羧酸的收率为５０％,合成总收率为２４％。     

2，4—二氯—5—氟—6—甲基苯甲酸的新合成法

以2，4-二氯氟苯为原料，经硝化、还原、硫醚化得5，后者脱甲硫基得6，再经重氮化和氰基取代生成7，最后水解即得2，4-二氯-5-氟-6-甲基苯甲酸（1）。中间体5、6、7和8及1均为未见报道的新化合物，其结构经MS和^1HNMR确证。     

来氟米特的合成工艺研究

以乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯为起始原料,经缩合得到相应的乙氧亚甲基衍生物,然后与盐酸羟胺环合形成５－甲基异恶唑－４－甲酸乙酯,再通过水解、氯化得到酰氯,最后与４－三氟甲基苯胺反应得到来氟米特,总收率为３２．２％。     

反式—4—甲基环己基异氰酸酯的合成

以对甲苯酚为原料,经RaneyNi/H2还原、次氯酸钠氧化、肟化、Zn/乙酸还原得反式-4-基环己胺,然后与三光气反应得反式-4-甲基环己基异氰酸酯,原料易得,各步反应条件温和,操作方便,总收率34.5%。     

4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚的合成

2,3,4-三氟硝基苯在NaH作用下与乙酰乙酸乙酯进行芳环亲核取代,然后在酸性条件下水解脱羧制得1-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙-2-酮,再经羟基化、甲酸铵/钯炭还原闭环制得4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚,总收率约38％.     

4-甲基-3-硝基吡啶的合成

以2—氨基—4—甲基吡啶为原料，通过硝化、重氮化羟基置换、氯化及脱氯等4步反应制得标题物，总收率60％。     

2-甲基-5-硝基咪唑衍生物的合成

1羟乙基2甲基5硝基咪唑(又称为甲硝唑)具有抗厌氧菌、抗阿米巴和阴道滴虫等作用〔1〕,但副作用大.为了减少其副作用,多年来,在化学修饰方面人们做了大量的研究工作〔2,3〕.本文作者合成了5种2甲基5硝基咪唑衍生物,旨在提高其脂溶性和生物活性,降低其毒副作用.合成路线见图1.Ｆｉｇ1　Ｔｈｅｒｏｕｔｅｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　酰氯(Ⅰ1)～(Ⅰ4)按文献〔4〕制备.2甲基5硝基咪唑(Ⅲ)按文献〔5〕制备,收率:80%,ｍｐ251～253℃.1羟乙基2甲基5硝基咪唑(Ⅳ)按文献〔6〕制备,收率:65%,ｍｐ161～163℃.化合物(Ⅴ1)～(Ⅴ4)的制备:称取85ｇ(005ｍｏ…     

5-氨基-4-氧代戊酸盐酸盐的制备

乙酰丙酸经酯化、溴化得到5-溴或3-溴-4-氧代戊酸甲酯混合物，无需分离，直接与邻苯二甲酰亚胺钾在DMF中反应得N-[（2-氧代-4-甲氧羰基）丁基]邻苯二甲酰亚胺，最后经稀盐酸酸解得到5-氨基-4-氧代戊酸盐酸盐，总收率接近44％。     

顺，反—1，2—二甲基—3，5—二苯基—4—吡唑烷羧酸的合成及立体化学

通过[3^ 2]环加成反应立体选择性合成了顺,反－1,2－二甲基－3－,5－二苯基－4－吡唑烷羧酸,并用NOESY谱和X－射线衍射确定了其1,2－反式,2,3－反式,3,4－顺式,4,5－反式的立体化学特征。     

4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸的合成工艺改进

以对氨基水杨酸钠为原料，经甲酯化，酰胺化、O－乙基化、氯化和酸性水解反应得到枸橼酸莫沙必利的重要中间体4－氨基－5－氯－2－乙氧基苯甲酸。以溴乙烷为O－乙基化试剂，并预先加入催化量的碘化钾，可提高收率，缩短反应时间，总收率59％。     

Synthesis and Antitumor Activity of Some Disubstituted 5-(3-Methyl-4-alkoxybenzyl)pyrimidines

Pharmaceutical Chemistry Journal -     

5-硝基香兰酸的合成

在空气的存在下，香兰素经熔融氢氧化钾加热氧化制得香兰酸，再经硝化得到5-硝基香兰酸，总收率82．5％。本法操作简易，原辅料价廉易得。