螺内酯对梗阻性肾病大鼠肾间质纤维化的防治作用

肾小管间质纤维化是进行性肾损害的主要病理特征,阻抑肾间质纤维化的进展意义重大。醛固酮在肾脏病进展中起重要作用,然而拮抗醛固酮的作用对肾间质纤维化的影响及其机制仍未阐明。在本研究中我们观察了醛固酮受体拮抗剂螺内酯对肾间质纤维化的影响并初步探讨了其可能的作用机制。一、材料与方法     

螺内酯对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏的保护作用

目的观察螺内酯对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾皮质金属蛋白酶1组织抑制剂(TIMP-1)介导的肾间质纤维化的影响。方法UUO大鼠给予螺内酯20mg·kg-1·d-1灌胃,用免疫组化及RT-PCR的方法检测术后7d、14d、21d的TIMP-1表达量并观察肾脏病理改变。结果与假手术组相比,UUO组及螺内酯组的TIMP-1mRNA和TIMP-1蛋白表达水平均明显增高(P<0.01),且UUO组显著高于螺内酯组(P<0.01)。结论螺内酯可通过下调TIMP-1减轻UUO术后肾组织间质纤维化。     

螺内酯对肾间质纤维化中细胞增殖凋亡失衡的影响

螺内酯是醛固酮受体拮抗剂，传统认为是弱效利尿剂，新近发现它能改善单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠肾间质纤维化病变程度，但作用机制尚不清楚。本研究从细胞增殖凋亡失衡角度来探讨醛固酮受体拮抗剂对UUO大鼠肾间质纤维化的作用。     

托拉塞米对5/6肾切除大鼠肾脏的保护作用与机制

随着血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的应用和“醛固酮逃逸”现象的提出，醛固酮在各疾病中的作用和多位点阻断肾素-血管紧张素．醛固酮系统（RAAS）的观念越来越受到人们的重视。托拉塞米是一个吡啶磺酰脲类新型袢利尿剂，除用于治疗水肿性疾病外，还具备抑制醛固酮与其受体结合及抑制醛固酮分泌的作用，兼有呋塞米和螺内酯的功效。我们采用5／6肾切除方法制作大鼠慢性肾衰竭模型，给予托拉塞米进行干预，观察其对大鼠残余肾脏功能及病理的影响，并初步探讨其机制，为托拉塞米的临床应用提供实验依据。     

大剂量螺内酯对自发性高血压大鼠肾脏纤维化的影响

目的 观察大剂量螺内酯对自发性高血压大鼠（SHR）肾脏纤维化的影响。 方法 8周龄的雄性SHR 24只随机分为低剂量和大剂量螺内酯干预组[分别为20和100 mg&#8226;kg-1&#8226;d-1螺内酯灌胃]和高血压对照组，同时设同源正常对照组京都大鼠（WKY）8只。干预8周，检测收缩压、尿蛋白、血白蛋白、钾、钠、Scr和肾组织及血浆醛固酮水平。肾组织切片分别行HE和Masson染色，以评价肾小球损伤及肾小球内胶原沉积情况。免疫组化SABC法检测肾组织TGF-β1和醛固酮受体蛋白表达。RT-PCR检测肾组织TGF-β1和醛固酮受体mRNA水平。 结果 与高血压组大鼠相比，低剂量螺内酯干预后，尿蛋白减少（P < 0.05），血白蛋白升高（P < 0.05），血浆和肾组织醛固酮水平降低，但差异无统计学意义；大剂量螺内酯干预后，血压没有显著改变，尿蛋白显著升高[（27.3±4.5）比（24.5±3.2） mg/d， P < 0.05]，血白蛋白显著减少[（20.2±4.2）比（22.7±3.5） g/L, P < 0.05]，血浆和肾组织醛固酮水平显著升高[肾组织（28.3±1.5）比（22.2±0.6） ng/g， P < 0.05]。与高血压组比较，低剂量螺内酯干预后，蛋白管型增多、管周炎性细胞浸润均减少（P < 0.05）；大剂量螺内酯干预后，蛋白管型、小管扩张加重，管周炎性细胞浸润明显增多（P < 0.05），肾小球内胶原形成亦明显增多（P < 0.05）。与高血压组大鼠比较，低剂量螺内酯干预后，肾组织醛固酮受体mRNA和蛋白表达均无显著改变，TGF-β1 mRNA和蛋白的表达显著减少（P < 0.05）；大剂量螺内酯干预后，肾组织醛固酮受体及TGF-β1 mRNA和蛋白的表达均显著升高(P < 0.05)。 结论 大剂量螺内酯可以加重高血压肾脏纤维化，可能是通过上调醛固酮及其受体表达实现的。     

氯沙坦对糖尿病肾病大鼠炎性反应的抑制作用

糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）全身微血管病变的表现之一，其发生机制十分复杂。近年来炎性反应学说备受关注，且随着对血管紧张素受体拈抗剂（ARB）类药物研究的日益增多，发现其尚可通过抑制慢性亚临床炎性反应而发挥肾脏保护作用，但机制尚未完全明了。奉研究观察氯沙坦对DM大鼠血CRP、TNF—α水平以及Toll样受体4（TLR4）、NF—κB在肾组织中表达的影响，对其抑制炎性反应的作用机制进行初步的探讨。     

肾脏局部醛固酮对糖尿病肾病大鼠肾小管间质转分化的作用

目的 探讨醛固酮对糖尿病肾病（DN）大鼠肾小管间质转分化的影响。 方法 采用Wistar大鼠腹腔注射链脲菌素（STZ,60 mg/kg）制备糖尿病模型,4周后尿蛋白>30 mg/d为DN模型成功（n=16）,随机分为DN组（n=8）和螺内酯组（SP组,n=8）,以另8只正常大鼠作为对照组（N组）。SP组给予螺内酯40 mg&#8226;kg-1&#8226;d-1,N组、DN组每日以等量清水灌胃。8周后处死大鼠,收集尿、血浆、肾组织检测24 h尿蛋白定量、血肌酐和肾脏病理变化;用放射免疫法检测血浆、肾组织醛固酮浓度;用免疫组化、Western印迹方法检测E钙黏蛋白（E-cadherin）、α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）蛋白的表达;用RT-PCR的方法检测E-cadherin、α-SMA mRNA的表达。 结果 与对照组比较,DN组尿蛋白排泄量、血肌酐均显著增加（均 P < 0.01）,肾组织E-cadherin蛋白和mRNA表达显著下调（均P < 0.01）,α-SMA蛋白和mRNA表达均显著上调（均P < 0.01）。DN组大鼠肾组织醛固酮显著升高[（24.71±5.30） ng/g比（16.38±2.85） ng/g,P < 0.01],与尿蛋白排泄量、血肌酐、α-SMA蛋白表达呈正相关（r = 0.737、0.574、0.688,均P < 0.05）,与E-cadherin蛋白表达呈负相关（r = －0.659,P < 0.01）。各组间血清醛固酮含量差异无统计学意义。与DN组比较,SP组大鼠尿蛋白排泄和血肌酐显著下降（均P < 0.01）,E-cadherin蛋白和mRNA表达上调（均P < 0.05）,而α-SMA蛋白和mRNA表达显著下调(均P < 0.01)。 结论 DN大鼠肾组织局部醛固酮参与了糖尿病肾病肾间质转分化,螺内酯可以阻断醛固酮与其受体结合,抑制肾小管间质转分化,从而起到肾脏保护作用。     

肾素-血管紧张素系统阻断剂的肾保护作用

近年来大量研究揭示，体内肾素血管紧张素系统（RAS）过度激活在肾脏病慢性进展中发挥了十分重要的作用。以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）为代表的RAS阻断剂通过降低血压、减少蛋白尿、抑制肾脏纤维化和延缓肾功能进展而发挥肾脏保护作用，已得到越来越多的临床和实验证实。但是随着对RAS研究的深入，RAS阻断剂临床应用中仍存在不少理论和实践问题，我们着重对其中最常见的10个问题，结合最新研究文献进行解答。     

醛固酮及其受体拮抗剂与肾脏疾病

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS）是肾脏疾病发生、发展的主要因素之一,其中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是导致肾脏损害的主要物质。研究表明,醛固酮（Ald）是中小动脉损伤和肾脏疾病发生的独立风险因素,它在肾脏疾病的发生、发展中具有重要的作用。     

血管内皮生长因子及其受体在单侧输尿管梗阻大鼠术侧肾脏的表达

血管内皮生长因子（VEGF）的主要作用是刺激血管内皮细胞的增殖与分化、抑制内皮细胞凋亡，主要通过两个受体Flk-1和Flt-1发挥作用。本研究旨在明确VEGF及其受体在单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠术侧肾脏不同时间的表达变化情况，为进一步探讨其在UUO大鼠小管间质纤维化中的作用机制提供实验依据。     

雌激素在梗阻性肾脏疾病中的保护作用

泌尿系结石发病率男性显著高于女性,而绝经后女性泌尿系结石发病率显著升高,且以泌尿系结石为主要原因的梗阻性肾脏疾病在绝经后女性中的发病率显著升高。越来越多证据表明,雌激素与梗阻性肾病的进展密切相关。现通过阐述梗阻性。肾病发病机制及雌激素与其关系,综述雌激素对梗阻性肾病的保护作用。     

N-乙酰-L半胱氨酸对大鼠糖尿病肾病的保护作用

氧化应激是糖尿病肾病(DN)发生、发展的重要环节之一,抗氧化剂能阻止或延缓DN发生、发展.本实验研究抗氧化剂N-乙酰-L半胱氨酸(NAC)对DN保护作用的机制.一、材料和方法1.模型制备及分组:30只大鼠随机分为正常对照组、DN组、NAC组,每组10只.STZ腹腔注射造模成功后,NAC组大鼠每日予NAC 75 mg灌胃,8周后处死动物,留取肾皮质待测.     

罗格列酮对阿霉素肾病大鼠肾脏保护作用的研究

目的探讨过氧化物酶体增殖激活受体-γ激动剂-罗格列酮（RSG）对阿霉素（ADR）肾病大鼠肾脏的保护作用。方法通过一次性静脉注射盐酸阿霉素6mg／kg,制备肾病综合征模型大鼠。30只SD雄性大鼠随机分为正常组、模型组和罗格列酮治疗组（治疗组）。实验周期4周。免疫组化方法检测肾皮质过氧化物酶体增殖激活受体-γ（PPARγ）、转化生长因子（TCF-β1）的表达;检测血清生化指标及24h尿蛋白定量。结果模型组出现高脂血症、低蛋白血症及大量蛋白尿;治疗组血清总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）及24h尿蛋白水平与模型组相比,差异有统计学意义;肾组织病理损害明显减轻,PPARγ表达上调,TGF-β1表达下调。结论RSG对ADR肾病大鼠的肾脏有保护作用,其机制可能是通过上调PPARγ,下调TGF-β1发挥作用。     

尿毒清对阿霉素肾病大鼠肾纤维化的保护作用

目的 研究尿毒清对阿霉素肾病大鼠肾纤维化的保护作用及其可能机制。 方法 雄性SD大鼠48只,随机分为正常对照组、模型组、尿毒清组、贝那普利组,每组12只。采用左侧肾脏切除加尾静脉重复注射阿霉素的方法建立阿霉素肾病模型。术后1周尿毒清组给予尿毒清3 g&#8226;kg-1&#8226;d-1灌胃,贝那普利组予贝那普利4 mg&#8226;kg-1&#8226;d-1灌胃。用药4、8周后观察各组大鼠24 h尿蛋白量、血生化及光镜、电镜下肾脏病理变化,应用免疫组化方法测定肾组织骨调素（OPN）、纤连蛋白（FN）、胶原蛋白Ⅳ（COLⅣ）的表达。 结果 模型组大鼠24 h尿蛋白量、BUN、Scr、胆固醇（Cho）、三酰甘油（TG）水平及系膜肾小球系膜基质比（M/G）均显著高于正常对照组（P < 0.01）;血白蛋白（Alb）水平显著低于正常对照组（P < 0.01）;肾组织OPN、FN、COLIV的表达亦显著高于正常对照组（P < 0.01）。尿毒清组24 h尿蛋白量、BUN、Scr、Cho、TG水平及M/G均显著低于模型组（P < 0.01）;肾组织OPN、FN、COLIV表达亦显著低于模型组（P < 0.01）。 结论 尿毒清可减少蛋白尿的排泄,纠正脂代谢紊乱,改善肾功能,加强FN、COLIV的降解,抑制肾小球细胞外基质的过度积聚,从而减轻肾脏病理损害,发挥其肾脏保护作用。     

罗格列酮对糖尿病大鼠肾保护机制的研究

目的探讨罗格列酮对糖尿病肾损害的保护作用机制。方法单次腹腔注射50mg/kg链脲佐菌素制备糖尿病大鼠模型,糖尿病大鼠随机分成糖尿病组、罗格列酮治疗组(5mg·kg-1·d-1),和正常对照组。用免疫组化、RT-PCR及Western印迹的方法检测8周后过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ、TGF-β1表达的改变。结果与正常对照组相比,糖尿病组及治疗组PPARγ及TGF-β1表达增加(P<0.05);而治疗组PPARγ及TGF-β1表达显著低于糖尿病组(P<0.05)。结论罗格列酮可通过活化PPARγ,下调TGF-β1,显著减少糖尿病大鼠尿蛋白,从而延缓肾脏损伤。     

Beneficial impact of spironolactone in diabetic nephropathy

BACKGROUND: Aldosterone has been suggested to play a role in the initiation and progression of diabetic nephropathy. Currently recommended treatment with angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors or angiotensin II receptor blockers [renin-angiotensin system (RAS) blockade] does not suppress circulating aldosterone sufficiently. We therefore aimed to evaluate the short-term effect of aldosterone antagonism with spironolactone on albuminuria and blood pressure in diabetic nephropathy. METHODS: Twenty Caucasian type 1 diabetic patients with persistent macroalbuminuria despite antihypertensive treatment, including RAS blockade, completed this double-masked, randomized cross-over trial. Patients were treated in random order with spironolactone 25 mg once daily and matched placebo for two months, respectively, on top of usual antihypertensive treatment. After each treatment period albuminuria, 24-hour blood pressure, and glomerular filtration rate (GFR) were determined. RESULTS: Spironolactone on top of usual antihypertensive treatment induced a 30% (95% CI 17 to 41) reduction in albuminuria from [geometric mean (95% CI)] 831 (624 to 1106) mg/24-hour on placebo treatment (P < 0.001), and a reduction in fractional albumin clearance of 35% (20 to 46, P < 0.001). Twenty-four-hour blood pressure showed an insignificant reduction of [mean reduction (95% CI)] 8 (-1 to 17)/3 (-0.2 to 7) mm Hg (P < 0.10). There was an insignificant reversible reduction in GFR during treatment with spironolactone. On spironolactone treatment, one patient was excluded due to hyperkalemia (plasma potassium 5.7 mmol/L) and one due to orthostatic dizziness. Otherwise treatment was well tolerated. CONCLUSION: Our results suggest that spironolactone treatment on top of recommended antihypertensive treatment reduces blood pressure and may offer additional renoprotection in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy.     

Protective effect of syringic acid on kidney ischemia-reperfusion injury

The objective of the present study was to determine whether preischemic administration of syringic acid (SA) would attenuate renal ischemia-reperfusion injury (IRI). Rats were divided into three groups: Sham group; IR group; and IR?+?SA group. The effects of SA were examined using biochemical parameters including serum ischemia-modified albumin (IMA), total antioxidant status (TAS), total oxidant status (TOS), oxidative stress index (OSI), tissue superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GPx), catalase (CAT) and malondialdehyde (MDA). The apoptosis status and histopathological changes were evaluated. After calculating the score for each histopathological change, the total score was obtained by summing all the scores. In the SA group, MDA, IMA, TOS, and OSI decreased significantly compared to the IR group. After SA administration, the increase in GPx activity was found to be significant. Apoptosis decreased significantly in the SA group compared with the IR group. The total score significantly decreased after administration of SA. Taken together, our findings suggest that SA preconditioning is effective in reducing tissue damage induced in kidney IRI. Renal histology also showed convincing evidence regarding the protective nature of SA.     

罗格列酮对大鼠慢性缺血性肾脏病变的保护作用

慢性肾缺血是不同病因所致慢性肾脏疾病进行性发 展的一条共同通路[1],这提示减轻缺血性损害可能是治疗慢性肾脏病的一个重要靶点.罗格列酮属于噻唑烷二酮类(TZD)胰岛素增敏剂,也是一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)配体.近年来发现TZD具有不依赖降糖作用的肾脏保护作用[2],但是罗格列酮对慢性肾脏缺血是否具有保护作用尚未见报道.本研究通过观察罗格列酮对慢性缺血肾脏PPARγ、炎性反应及致纤维因子的影响,探讨其对慢性缺血肾脏的作用及可能机制.