中国肝移植免疫抑制治疗与排斥反应诊疗规范(2019版)

肝脏虽为"免疫特惠器官",肝移植术后急性排斥反应发生率及严重程度明显低于其他器官移植,但术后排斥反应仍较为常见,规范的免疫抑制治疗是保证移植效果的关键。为进一步规范肝移植术后免疫抑制治疗及排斥反应诊疗,中华医学会器官移植学分会组织肝移植专家,总结国内外相关研究最新进展,并结合国际指南和临床实践,针对肝移植术后免疫抑制剂应用原则、常用方案及各类型排斥反应的诊断与治疗,制订《中国肝移植免疫抑制治疗与排斥反应诊疗规范(2019版)》。     

中国肝移植免疫抑制治疗与排斥反应诊疗规范(2019版)

肝脏虽为“免疫特惠器官”,肝移植术后急性排斥反应发生率及严重程度明显低于其他器官移植,但术后排斥反应仍较为常见,规范的免疫抑制治疗是保证移植效果的关键。为进一步规范肝移植术后免疫抑制治疗及排斥反应诊疗,中华医学会器官移植学分会组织肝移植专家,总结国内外相关研究最新进展,并结合国际指南和临床实践,针对肝移植术后免疫抑制剂应用原则、常用方案及各类型排斥反应的诊断与治疗,制订《中国肝移植免疫抑制治疗与排斥反应诊疗规范(2019版)》。     

肝移植术后严重感染状态下的严重排斥反应3例报告

回顾性分析收治的3例肝移植患者在严重感染状态下免疫抑制治疗的临床资料。结果示1例活体辅助肝移植患者几乎完全停用免疫抑制剂后发生严重排斥反应导致移植肝丧失；1例老年肝移植患者免疫抑制剂减量后出现严重排斥反应，立即予激素冲击治疗获良好效果；1例患者大幅减少免疫抑制剂后发生严重排斥反应，导致门静脉血栓形成而被迫再次肝移植。提示肝移植术后严重感染状态下行免疫抑制剂减量或停用时须密切观察是否发生急性排斥反应；一旦发生，宜果断予加强免疫抑制剂治疗。     

细胞因子水平变化在肝移植术后排斥及感染诊断中的意义

肝移植已成为终末期肝病及急性肝功能衰竭的有效治疗方法，然而，尽管免疫抑制药物在不断被改良，仍有50％的肝移植受者会发生一次或多次排斥反应，有些排斥反应较为缓和，能被短期的激素冲击疗法所逆转，而有些排斥反应则较为剧烈，会导致移植物的功能丧失甚至死亡；过量免疫抑制剂的使用又会导致细菌、真菌及病毒感染，这也是肝移植术后引起死亡的常见原因之一。因此，寻找能准确预示排斥反应或感染的新指标显得尤为重要，有些学者发现血清中神经蝶吟及其他一些细胞因子水平升高能预测肝移植术后发生严重排斥反应或感染的危险性，本文就其…     

肝移植术后迟发型急性排斥反应的发生和治疗

目的探讨肝移植术后迟发型急性排斥反应（lateacuterejection，LAR）的发生率、处理和预后。方法回顾性分析我科2004年8月至2006年8月收治的15例迟发型急性排斥反应（肝移植术6个月后发生的急性排斥反应）患者的临床资料。结果15例LAR发生在术后6．6—27个月，平均（14．7±7．5）个月。其中男14例，女1例。年龄32～66岁，平均年龄（49．5±12．7）岁。原发疾病为重症肝炎或肝功能衰竭者8例，占53．3％（8／15）；发生于血型不合移植者2例，免疫抑制治疗方案为单一普乐可复（FK506）治疗8例，单一环孢素A（CsA）治疗3例，已经停用激素13例，占86．7％。属于免疫抑制剂量不足者共10例，占66．7％。免疫抑制剂浓度正常范围者5例。按Banff分级标准排斥反应的程度为轻度者9例，中度6例，无重度排斥反应发生。治疗方法均首先加强或调整免疫抑制治疗，包括提高药物浓度、FK506／CsA转换、联合其他免疫抑制剂和激素冲击治疗，3例患者需长期口服激素。总的治愈率为80％，3例患者逐渐出现缺血型胆道病变，其中1例行再移植后死亡。结论迟发型急性排斥反应是肝移植术后常见但预后较好的并发症之一，免疫抑制不足是其发生的主要原因，及时地加强免疫抑制治疗可逆转排斥反应。     

免疫检查点抑制剂在肝癌肝移植中的应用进展及思考

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在肝癌综合治疗中的地位日益提高。肝癌肝移植受者特殊的免疫抑制状态和潜在的排斥反应风险导致这部分群体的免疫治疗仍处于早期探索阶段。通过预测排斥反应发生风险、优化免疫抑制方案、有效预防急性排斥反应和探寻最佳免疫检查点抑制剂, 肝癌肝移植受者将有望从免疫治疗中获益。     

肝移植术后停用免疫抑制剂59天一例报道

肝移植术后一般常规应用免疫抑制剂抗排斥反应。但是随着肝移植术后治疗的不断成熟．免疫抑制剂的应用方案也越来越趋向个体化。我院2007年8月对一例术前乙型肝炎肝硬化（失代偿期）并发自发性腹膜炎患者施行了经典原位肝移植术．术后一直未用免疫抑制剂长达2个月，患者未出现排斥反应且肝功能恢复良好出院，总结报告如下。     

优化肝移植术后免疫抑制治疗方案

免疫抑制剂的毒副作用常常是影响肝移植受者长期生存的危险因素.免疫抑制个体化治疗是目前肝脏移植综合治疗的热点和难点.免疫抑制治疗已从仅着眼于移植术后抗免疫排斥反应,逐步向追求患者和移植物长期存活、药物副作用最小化、优化患者生命质量,同时降低患者经济负担方向发展.通过掌握各类免疫抑制剂特点及毒副作用,正确有效地评估受者的免疫状态,结合患者自身病理生理状况,有针对性地选择免疫抑制治疗方案,达到药物剂量最小化,实现个体化给药方案.     

肝移植术后免疫抑制剂的个体化治疗

目的 总结肝移植术后免疫抑制剂个体化治疗经验.方法 回顾性分析32例肝移植患者免疫抑制剂使用与排斥反应防治情况,除外术后早期3例因非排斥反应原因死亡,共随访观察29例患者不同时期采用不同的免疫抑制方法的效果.结果 1例术后1年半自行停药,6个月后因免疫因素相关的慢性排斥死亡.术后1个月内轻微急性排斥反应3例,1例1个月后急性排斥反应,所有排斥反应均因药物浓度低或长时间停药造成,均早期发现,经加用FK506及激素后控制,现存活的11例中,CsA最低用量为2 mg/(kg·d),FK506最低用量为0.02 mg/(kg·d).结论 应根据受体免疫状态、术后不同时期、合并的特殊病情及对免疫抑制剂的个体差异等来决定免疫抑制剂方案及用量.     

肝移植免疫抑制治疗临床应用进展

自从开展器官移植以来,外科手术技术和免疫抑制治疗发生了巨大变化。在过去十年中,排斥反应和移植物失功发生率已明显下降。目前,应用免疫抑制剂的长期并发症已取代排斥反应成为移植治疗的主要挑战。与肾移植和心脏移植相比,肝移植术后急性排斥反应发生率并不高,并且对移植物存活的影响较小,但不合理使用免疫抑制剂也会导致移植失败。如何诱导产生稳定而持久的免疫耐受,适当的免疫调节治疗将是肝移植良好开展的主要保证。本文拟对免疫抑制剂的种类、应用情况和目前的治疗进展进行综述,并探讨肝移植免疫抑制治疗的前景。     

肝移植术后糖尿病的诊治策略

目的探讨肝移植术后糖尿病(PTDM)的临床特征和诊治措施。方法回顾性分析我院自2003年10月到2008年8月的58例PTDM患者的临床资料。70.7%(41/58)的患者予胰岛素治疗,激素组23例口服激素的PTDM患者中有15例激素减量或停用;FK506组16例使用单药他克莫司(FK506)免疫抑制方案的PTDM患者,转换为霉酚酸酯(MMF)或西罗莫司(RPM)为主的免疫抑制方案,随访3个月,观察改变免疫抑制方案对PTDM的影响。结果 89.7%(52/58)的PTDM患者临床症状不典型,激素组有5例患者空腹血糖正常,出现糖尿病逆转;11例患者胰岛素用量显著降低或停用,无一例发生急性排斥反应。FK506组有2例患者糖尿病逆转,10例患者胰岛素用量显著降低或停用,1例患者发生急性排斥反应,在FK506加量后排斥反应得以控制。结论肝移植术后PTDM的临床症状不典型,胰岛素治疗占主体。减低激素和FK506用量,转换MMF或RPM为主的免疫抑制方案,可能是防治PTDM的有效手段。     

Conversion from cyclosporin to FK 506 after liver transplantation

Thirty-seven liver-grafted patients with steroid-resistant acute or chronic graft rejection or with cyclosporin-related complications were converted from CyA to FK 506. The clinical outcome of the patients primarily depended on the degree of liver dysfunction present at initiation of FK 506 treatment. In patients switched to FK 506 for treatment of acute or early chronic graft rejection, CyA nephrotoxicity, or CyA malabsorption, the FK 506 therapy was associated with a clear improvement in the clinical course. In contrast, in patients with advanced chronic graft rejection, a lower response rate to the conversion in immunosuppression was observed. The lower response rate was associated with a higher patient mortality. These studies demonstrate that FK 506 represents a valuable alternative immunosuppressant for liver-grafted patients. The conversion from CyA to FK 506 should take place before serious — and potentially irreversible — disturbances in liver function are observed.     

儿童肝移植术后罕见药物性肝损害1例报道并文献复习

目的探讨儿童肝移植术后药物性肝损害的诊疗经验。方法回顾性分析1例小儿肝移植术后药物性肝损害病例的临床资料并进行文献复习。结果患儿于肝移植术后1年4月余出现肝功能异常,其中血碱性磷酸酶(alkalinephos phatase,ALP)水平明显升高,经除外急性排斥反应、维生素D缺乏性佝偻病、胆汁淤积性疾病、病毒感染、骨代谢异常、甲状旁腺功能亢进症及血液系统疾患等原因后,考虑为他克莫司(FK506)不良反应所致肝损害,停用FK506,改为麦考酚吗乙酯(MMF)+环孢素(CsA)抗排斥治疗后,患儿肝功能逐渐好转。结论儿童患者的生理及药物代谢具有特殊性,小儿肝移植术后FK506所致药物性肝损害较为罕见,临床上应予以重视。     

肝移植治疗肝脏上皮样血管内皮瘤2例报告并文献复习

目的探讨肝移植治疗肝脏上皮样血管内皮瘤的临床经验和疗效。方法回顾性分析2例肝脏上皮样血管内皮瘤患者肝移植诊疗经过和相关临床资料,并进行文献复习。结果 2例均为女性。术前腹部B超、CT均提示肝实质多发占位性病变：肝穿刺组织病理学检查均提示肝上皮样血管内皮瘤;免疫组化染色均显示肿瘤标志物CD31（＋）、CD34（＋）和FactorⅧ（＋）。肝移植术后采用他克莫司（FK506）＋吗替麦考酚酯（骁悉）二联免疫抑制方案,早期维持FK506血药浓度为8～12μg/L。分别于术后13 d及8 d肝功能恢复正常。术后早期1例并发急性阑尾炎,行阑尾切除术后治愈,2例均未发生急性排斥反应,康复出院。随访2年余移植物、受体正常存活,无肿瘤复发。结论肝移植是治疗不能手术切除的肝脏上皮样血管内皮瘤的最有效的治疗措施,术后效果满意。     

肝移植术后患者应用免疫抑制剂的单中心经验总结(附1400例分析)

目的总结对肝移植术后患者应用免疫抑制剂的经验,探讨个体化治疗的可行性。方法回顾分析2002年4月至2010年8月单中心1400例肝移植患者的临床资料。术后免疫抑制治疗方案的制定按时间发展经历了3个阶段:(1)第1阶段(2002年4月至2004年12月)311例患者采用传统免疫抑制治疗方案;(2)第2阶段(2005年1月至2007年12月)618例患者采用部分传统免疫抑制剂减量的方案;(3)第3阶段(2008年1月至2010年8月)471例患者采用个体化免疫抑制治疗方案。再按术前终末期肝病模型(modelforend-stageliverdisease,MELD)评分及肿瘤是否超出米兰标准分为常规组、超米兰标准组和重症组。收集3个阶段肝移植患者的生存情况,绘制生存曲线。观察第3阶段3组患者的排斥反应发生情况,了解免疫抑制剂其他不良反应及药物替换情况。结果第1、第2、第3阶段患者生存率呈逐渐升高趋势。第3阶段采用个体化治疗,3组的免疫抑制剂用量不同,但3组间免疫排斥反应发生率差异无统计学意义(均为P>0.05)。第3阶段共将12例患者的他克莫司(FK506)转换为环孢素(CsA),32例患者因肾功能损害将FK506转换为小剂量FK506+麦考酚吗乙酯(MMF)或西罗莫司,病情得以缓解。因肿瘤因素或肾功能异常应用单独应用西罗莫司27例,3例因为高脂血症或口腔溃疡不能耐受西罗莫司。结论肝移植术后免疫抑制剂的个体化治疗是可行的,可减少免疫抑制剂的用量,又不增加排斥反应发生率,有利于提高患者生存率。     

Corticosteroids and concomitant medication in the European multicentre study of FK 506 and cyclosporin in primary liver transplantation

Abstract The steroid-paring effect and the use of concomitant medication during the treatment of liver transplant patients with the novel immunosuppressant FK 506 were evaluated within the European multicentre, randomized, parallel-group study in liver transplantation. Patients undergoing primary liver transplantation were randomized to treatment with FK 506 ( n = 267) or with a cyclosporin-based immunosuppressive regimen ( n = 273). The total cumulative steroid usage was significantly reduced in the FK 506 treatment group, which is likely to have resulted from the lower incidence of acute rejection in these patients. The number of patients receiving antidiabetic, diuretic and antihypertensive therapy did not differ between the two treatment groups, even though the incidence of diabetes mellitus and oliguria was significantly higher in the FK 506 group. It can, therefore, be assumed that in a number of such cases the severity of these events was very mild necessitating no specific therapy.     

普乐可复在肾移植中的临床应用

目的 研究普乐可复（ＦＫ５０６）对肾移植患者免疫抑制的疗效与安全性。方法 肾移植术后应用ＦＫ５０６免疫抑制治疗８２例,分为临床验证组４２例和切换治疗组４０例。结果 临床验证组有４０例（９５．２％）肾功能在１４ｄ内恢复正常,１例（２．４％）发生急性排斥反应,经治疗逆转。切换治疗组有２４例肝功能正常;３例移植肾发生急性肾小管坏死（ＡＴＮ）伴急性排斥反应,６例发生慢性排斥反应,４例发生难治性排斥反应,均     

他克莫司与环孢素A在尸肾移植中应用的长期疗效和安全性比较

目的　比较他克莫司 (FK5 0 6 )和环孢素A(CsA)在尸肾移植中应用的长期疗效和安全性。方法　 2 10例尸肾移植患者分为FK5 0 6组和CsA组 ,随访 12～ 32个月 ,观察两个组血药浓度变化、急性排斥和慢性排斥反应发生率、人 /肾 1年存活率、血肌酐、肝功能、血糖及血脂水平、药物不良反应、感染发生率以及FK5 0 6逆转顽固性急性排斥反应的效果。结果　血中FK5 0 6和CsA浓度谷值的变化趋势基本相同。FK5 0 6组与CsA组相比 ,急、慢性排斥反应发生率明显降低 (P <0 .0 5 ) ;肝功能异常发生率、高脂血症和牙龈增生发生率以及术后 3个月血肌酐水平均明显降低 (P <0 .0 5 ) ;高血糖和震颤发生率明显升高 (P <0 .0 5 ) ;感染发生率及人 /肾 1年存活率的差异无显著性。结论　与CsA相比 ,FK5 0 6是一种更高效的免疫抑制剂 ,长期使用可以有效降低肾移植后急、慢性排斥反应的发生率 ,有利于移植肾功能的恢复。     

Conversion of liver allograft recipients from cyclosporine to FK506 immunosuppressive therapy--a clinicopathologic study of 96 patients.

The effect of conversion from cyclosporine-steroid immunosuppression to the new agent FK506 was studied in 96 liver allograft recipients who were experiencing graft dysfunction or cyclosporine toxicity. Patients were stratified according to the cause of graft dysfunction that ultimately led to conversion to FK506. Response to FK506 introduction was monitored pathologically and biochemically. The outcome of a switch from CsA to FK506 was highly favorable in patients experiencing acute and the early stages of chronic rejection, despite optimal conventional therapy. Patients with later stages of chronic rejection did not respond to conversion to FK506 and most eventually lost their liver grafts in this process. Patients in whom we had difficulty separating chronic rejection from chronic persistent or low-grade chronic active hepatitis were mostly unaffected by conversion to FK506. Active hepatitis was a poor indication for conversion, because most of the patients experienced graft failure or died from liver failure. As a group, there was no statistically significant change in renal function 180 days after conversion to FK506. These findings expand the experience with FK506 in human liver allograft recipients.     

乙型肝炎病毒携带者肾移植后应用他克莫司和环孢素A对肝功能影响的比较

目的 探讨乙型肝炎病毒携带者肾移植术后应用他克莫司（FK506）和环孢素A（CsA）对肝功能的影响。方法 73例乙型肝炎病毒（HBV）携带者接受肾移植，术前患者的肝功能正常，HBVDNA阴性。术后将患者分为两组：FK506组40例，术后服用FK506、霉酚酸酯（MMF）及泼尼松（Pred）预防排斥反应；CsA组33例，术后服用CsA、MMF及Pred预防排斥反应。术后追踪随访1～6年，观察两个组患者肝功能损害情况以及HBVDNA阳性率，发生肝功能损害时，调整免疫抑制剂的用量，并给予护肝治疗。结果 术后FK506组有4例（10．0％）、CsA组有16例（48．5％）发生肝功能损害，FK506组有2例（5．0％）、CsA组有9例（27．3％）HBVDNA转阳性，两组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。CsA组肝功能损害的16例中，10例将CsA切换为FK506，另6例治疗方案不变，结果转换药物者肝功能恢复正常的时间明显短于未转换者（P〈0．01），且治疗1～2周时的丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素总量的水平也明显低于未转换者（P＜0．05，P＜0．01）。结论 与CsA相比，乙型肝炎病毒携带者肾移植术后应用FK506可降低肝功能损害的发生率，减少乙型肝炎复发。