多巴胺系统基因和帕金森病的相关性

多巴胺代谢系统的一系列编码酶蛋白的基因，对于阐明帕金森病(Pakin son’s disease．PD)的病因与该病的治疗有重大作用。儿茶酚胺氧住甲基转移酶(COMT)G／A多态已作为一种生物学标记广泛应用于PD的易患性研究。单胺氧化酶A基因及多巴胺转运体基因与PD的相关性各国结果也不一致。可能与存在地域或种族差异有关。单胺氧化酶B基因活性的变化可能是导致PD的潜在因素之一。多巴胺B羟化酶基因A2／A2多态与PD显相关。多巴胺受体2基因的内含子2中(TG)n二核苷酸重复多态的等位基因3已经被国外证实与PD的发病风险有关。     

新疆维吾尔族单胺氧化酶B基因多态性与帕金森病的关系

目的 探讨新疆维吾尔族多巴胺代谢酶-单胺氧化酶B(monoamine oxidase B,MAOB)基因内含子13G/A多态性与帕金森病(Parkinson disease,PD)遗传易感性的关系.方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法(PCR-RLFP),经卡方检验,分析95例PD患者与104例健康对照的MAOB基因的等位基因和基因型频率分布情况.结果 PD组与健康对照组MAOB基因G/A等位基因频率、各基因型频率差异无统计学意义;男性PD组与男性健康对照组、女性PD组和女性健康对照组等住基因频率、各基因型频率差异无统计学意义;男性PD组与女性PD组等位基因、各基因型频率差异有统计学意义(x2=3.944,P＜0.05;x2=18.030,P＜0.01).结论 新疆维吾尔族MAOB基因内含子13 G/A多态性可能与PD遗传易感性无关,男性PD组与女性PD组基因型分布不一致.     

帕金森病基因多态性的研究近况

近年来,在帕金森病(PD)基因多态性研究中,被选作研究的基因已有30多种,主要包括:①代谢中解毒物质基因:细胞色素P450酶、谷胱甘肽转移酶、人血红素氧化酶、对氧磷酶、锰-超氧化物歧化酶等基因;②多巴胺代谢物质及多巴胺受体、多巴胺转运体基因:单胺氧化酶A、B、儿茶酚胺-O-甲基转移酶、酪氨酸羟化酶、多巴胺受体、多巴胺转运体等基因;③线粒体代谢物质基因:线粒体tRNA、复合酶Ⅰ亚单位等基因;④家族性PD基因:α突触核蛋白、Parkin基因、泛素羧基端水解酶L1等;⑤其它与PD发病相关物质的基因:载脂蛋白E、低密度脂蛋白受体相关蛋白、神经胶质细胞相关神经营养因子、Tau蛋白、Persyn、雌激素受体、α1-抗糜蛋白酶、胆囊收缩素、Synphilin-1、Nurr1、免疫调节因子、α2巨球蛋白、N-乙酰转移酶2、神经生长相关蛋白B-50/Gap-43、X染色体DXS1047位点、α-酮戊二酸载体蛋白、锰-超氧化物歧化酶、线粒体DNA、血管紧张素转换酶[1, 2]等.关于上述基因多态性与PD发病的关系,目前尚无定论,且多数研究报道颇有争论,本文对此作一综述.     

帕金森病遗传易感性与儿茶酚胺氧位甲基转移酶和多巴胺β羟化酶基因多态协同作用的关系

目的:探讨多巴胺β羟化酶(dopaminebetahydroxylase,DBH)基因TaqⅠ多态及儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-o-methyltransferase,COMT)基因NlaⅢ多态相互作用对帕金森病遗传易患性的影响。方法:采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态方法,对长海医院及北京军区总医院2001-09/2003-12收治的135例帕金森病患者、138例健康对照个体中观察了DBH基因和COMT基因两种多态的分布,通过比值比分析各自及联合后与帕金森病的相关性。结果:DBH基因A2/A2基因型与帕金森病正相关(OR=2.094,95%CI:1.133～3.922),病因分数为0.522,A1/A2基因型与帕金森病存在负关联(OR=0.468,95%CI:0.241～0.893),预防分数为0.532;COMT多态本身与帕金森病发病风险无关,但与DBH基因A1/A2基因型协同作用,G/G基因型使患帕金森病风险增加至5.6倍,病因分数达0.822,G/A基因型减少帕金森病风险(OR=0.227),预防分数为0.772。结论:DBH基因TaqⅠ及COMT基因NlaⅢ多态单独作用对帕金森病易患性的影响是微弱的,两者协同作用改变了研究群体的帕金森病易患性。     

帕金森病遗传易感性与儿茶酚胺氧位甲基转移酶和多巴胺β羟化酶基因多态协同作用的关系

目的：探讨多巴胺β羟化酶(dopamine beta hydroxylase，DBH)基因Taq Ⅰ多态及儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-o-methyltransferase，COMT）基因NlaⅢ多态相互作用对帕金森病遗传易患性的影响。方法：采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态方法，对长海医院及北京军区总医院2001-09／2003-12收治的135例帕金森病患者、138例健康对照个体中观察了DBH基因和COMT基因两种多态的分布，通过比值比分析各自及联合后与帕金森病的相关性。结果：DBH基因A2／A2基因型与帕金森病正相关(OR=2．094，95—，CI：1．133～3．922)，病因分数为0．522，A1／A2基因型与帕金森病存在负关联(OR=0．468，95％CI：0．24l～0．893)，预防分数为0．532；COMT多态本身与帕金森病发病风险无关，但与DBH基因A1／A2基因型协同作用，G／G基因型使患帕金森病风险增加至5．6倍，病因分数达0．822，G／A基因型减少帕金森病风险(OR=0．227），预防分数为0．772。结论：DBH基因TaqⅠ及COMT基因NlaⅢ多态单独作用对帕金森病易患性的影响是微弱的，两者协同作用改变了研究群体的帕金森病易患性。     

中国汉族健康群体多巴胺D1受体-48A/G基因多态性分布

目的:了解中国汉族健康群体多巴胺D1受体-48A/G基因的多态性。方法:随机收集2004-03/07武汉大学人民医院门诊体检中心健康汉族人188名,其中男112名,女76名。用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法,分析限制性酶切位点-48A/G的多态分布。结果:188名健康人的测试结果进入分析。①多巴胺D1受体-48A/G基因型在中国汉族健康人群中的分布特点:以AA纯合子型最多见(0.71),AG杂合子型次之(0.28),GG纯合子型最为罕见(0.01);等位基因频率的分布以A等位基因最多见(0.85),其次为G等位基因(0.15)。在男女性别之间,基因型频率(χ2=1.582,P>0.05)和等位基因频率(χ2=0.606,P>0.05)分布差异无显著性。②不同种族间多巴胺D1受体-48A/G基因型分布的比较:中国汉族健康群体多巴胺D1受体-48A/G等位基因的分布与高加索、德国及日本人群相比差异有显著性(P<0.01);在基因型的分布上,与日本人群也存在显著性差异(P<0.01)。结论:中国汉族健康群体多巴胺D1受体-48A/G以AA纯合子基因型最多,等位基因频率的分布以A等位基因最多;在男女性间的基因型频率和等位基因频率分布无差异。中国汉族健康群体与高加索、德国及日本报道的人群多巴胺D1受体-48A/G等位基因分布和基因型的分布不同。     

中国汉族健康人群多巴胺D1受体-48A/G基因多态性与精神分裂症的相关性

目的:探讨中国汉族健康人群多巴胺D1受体-48A/G基因多态性与高加索、德国及日本健康人群和精神分裂症患者的差异。方法:收集2004-03/07在武汉大学人民医院精神卫生中心和武汉市第二精神病医院住院治疗的精神分裂症患者117例(精神分裂症组)及同期体检的中国健康汉族人188例(对照组),均来自湖北省,无血缘关系。分析-48A/G基因型在不同种族间(中国汉族与高加索、德国及日本人群)、精神分裂症患者和正常人群、不同家族史精神分裂症患者和正常人群的分布差异,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法。结果:有117例精神分裂症患者和188例正常人的样本纳入结果分析。①不同种族间多巴胺D1受体-48A/G基因型分布的比较:中国汉族健康人群-48A/G等位基因的分布高于高加索和德国人群,低于日本人群(χ2=65.728,18.281,9.929;P均<0.01);在基因型的分布上,与日本人群差异也存在显著性(χ2=8.191,P<0.01)。②精神分裂症组和对照组多巴胺D1受体-48A/G基因多态性分布的比较:两组基因型分布及等位基因均差异无显著性(χ2=1.179,0.072,P均>0.05)。③不同家族史精神分裂症组和对照组多巴胺D1受体-48A/G基因多态性分布的比较:有精神分裂症家族史患者AA基因型频率高于对照组(91.7%和71.3%,χ2=6.621,P<0.01),A等位基因频率明显高于对照组(69/72和320/376,χ2=6.081,P<0.05)。结论:中国汉族健康人群与文献报道的高加索、德国及日本人群多巴胺D1受体-48A/G等位基因分布存在显著性差异,在基因型的分布上,与日本人群也存在显著性差异;精神分裂症患者和正常人群的基因型频率和等位基因频率的分布相似;有精神分裂症家族史患者AA基因型频率及A等位基因频率明显高于正常人群,提示中国汉族人群中多巴胺D1受体-48A/G基因多态性可能与精神分裂症发病有关,A等位基因可能是精神分裂症发病的风险因子之一。     

小胶质细胞的慢性激活在多巴胺能神经元损伤中的作用

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种常见的神经系统退行性疾病,发病率仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD),主要表现为中脑黑质及纹状体区域多巴胺能神经元胞体及神经末梢退变,导致静止性震颤、肌肉强直、运动过慢及步态不稳等症状.尽管个别基因的突变已证实与某些家族性PD有关,但绝大部分PD的病因尚不明确.环境因素(如感染、杀虫剂、MPTP、重金属物质)可能在PD的发生过程中起关键作用.     

拟青霉代谢物提取物对小鼠体内单胺氧化酶和慢性应激大鼠海马单胺类神经递质的影响

目的:观察一种拟青霉代谢物提取物对小鼠体内组织单胺氧化酶活性和慢性应激大鼠海马单胺类神经递质的影响。方法:实验于2004-08在安徽医科大学药理学教研室进行。①将180只小鼠随机分为吗氯贝胺组和拟青霉代谢物提取物组,雌雄各半。吗氯贝胺组一次性灌胃吗氯贝胺40mg/kg,拟青霉代谢物提取物组均灌胃拟青霉代谢物提取物100mg/kg。按照取材时间分为0,0.25,0.5,1,2,4,8,l6,24h9个时间点,每个时间点10只大鼠。采用紫外分光光度计在每个时间点测定小鼠脑、肝组织单胺氧化酶活性。②选用成年雄性SD大鼠48只,随机分为6组:对照组、模型组、吗氯贝胺组、拟青霉代谢物提取物80,40,20mg/kg组,每组8只。采用慢性应激法造成大鼠抑郁模型,用药组及模型组大鼠共接受20d各种不同的应激(包括电击足底、4℃冷水刺激5min、45℃热刺激5min、高速水平摇晃10min、夹尾60s、禁水24h、禁食48h、悬吊5min和昼夜颠倒,平均每种刺激各2次)。刺激同时用药组灌胃给药,1次/d,共22d。模型组及对照组灌胃蒸馏水,吗氯贝胺组灌胃剂量为40mg/kg、单胺氧化酶剂量组灌胃剂量分别为20,40,80mg/kg。采用高效液相-电化学法检测应激大鼠海马肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺及其代谢产物5-羟基吲哚乙酸、3,4-二羟基苯乙酸的含量。结果:所用实验动物全部进入结果分析。①拟青霉代谢物提取物100mg/kg1次性给药对小鼠脑组织单胺氧化酶A具有一定的选择性抑制作用,拟青霉代谢物提取物给药后4h,对小鼠脑组织单胺氧化酶A的抑制率达到66.7%。②与对照组比较,模型组大鼠海马肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺的含量降低,3,4-二羟基苯乙酸升高,5-羟基吲哚乙酸无明显改变,多巴胺/3,4-二羟基苯乙酸,5-羟色胺/5-羟基吲哚乙酸的比值降低;与模型组比较,拟青霉代谢物提取物80,40mg/kg组肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺的含量均升高,3,4-二羟基苯乙酸、5-羟基吲哚乙酸的含量均降低,拟青霉代谢物提取物20mg/kg组3,4-二羟基苯乙酸含量降低。拟青霉代谢物提取物80,40mg/kg可提高多巴胺/3,4-二羟基苯乙酸、5-羟色胺/5-羟基吲哚乙酸的比值;拟青霉代谢物提取物20mg/kg可提高多巴胺/3,4-二羟基苯乙酸的比值。结论:拟青霉代谢物提取物可能通过选择性抑制单胺氧化酶A和调节海马单胺类神经递质发挥抗抑郁作用。     

Hohen-Yahr Ⅱ期帕金森病患者多巴胺转运体代谢与急性多巴胺能反应性的相关性研究

目的 研究帕金森病(PD)患者的多巴胺转运体代谢与多巴胺能反应性是否具有相关性.方法 选择13例Hohen-Yabr Ⅱ期PD患者,分别应用急性阶梯式左旋多巴/苄丝肼(50.0/12.5、100.0/25.0、150.0/37.5 mg)试验评价患者的急性多巴胺能反应性,应用甲酯基托品烷衍生物(11C-CFT)PET研究基底节区的多巴胺转运体代谢变化.分析服用左旋多巴后PD患者的统-PD评分量表运动分量表(UPDRS Ⅲ)评分改善率与基底节区多巴胺转运体示踪剂11C-CFT摄取强度的相关性.结果 13例PD患者首发症状肢体时侧的壳核后部11C-CFT摄取信号缺损,11例患者首发症状肢体同侧的壳核后部11C-CFT摄取信号部分缺损.首发症状肢体对侧的壳核后部11C-CFT摄取信号强度低于首发症状同侧,差异有统计学意义(P＜0.01).PD患者在左旋多巴/苄丝肼100.0/25.0 mg和150.0/37.5 mg剂量水平的UPDRS运动评分最大改善率与首发症状对侧壳核后部11C-CFT摄取信号强度的r值分别为0.513和0.572(P均＜0.01);与首发症状同侧壳核后部11C-CFT摄取信号强度的r值分别为0.452和0.478(P均＜0.05);与基底节其他感兴趣区11C-CFT摄取信号强度无相关性(P＞0.05).结论 Hohen-Yahr Ⅱ期PD多巴胺转运体代谢与多巴胺能反应性这两种生物学标记物具有相关性,有助深入了解PD的病理生理过程.