CYP3A基因多态性与肾移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的应用

免疫抑制不足或过度是早期移植肾功能丧失的主要原因之一,移植后1年内若能避免发生急性排斥反应,将会有助于提高移植物的长期存活率[1].钙调磷酸酶抑制剂(CNI)为目前大多数实体器官移植术后免疫抑制剂方案的基础,但因其治疗窗狭窄,个体间药代动力学差异显著以及药效动力学与药物浓度的相关性差等特点,其临床应用受到限制[1-4].因此,如何根据个体需要而个体化使用CNI,以优化免疫抑制剂的效果,减少毒性等不良反应,依然是实体器官移植面临的一个难题[4-5].     

Symphony研究解读:CNI在肾移植中的地位再探讨

钙调磷酸酶抑制剂(CNI)类药物的出现是实体器官移植领域的一大里程碑.目前,CNI(尤其是他克莫司)已经成为移植后受者的基础免疫抑制剂.然而,鉴于CNI肾毒性方面的顾虑,有医生提出CNI减量或撤药的免疫抑制(IS)方案.然而,CNI过度减量或停药都会影响移植物的长期存活,最新的Symplaony研究结果也对于不同的IS方案对移植物长期存活的影响以及合理的CNI血药浓度给出了答案.     

Opticept试验:固定剂量或控制剂量MMF与标准计量或低剂量CNI联合应用的疗效比较

尽管现代免疫抑制方案极大程度上减少了肾移植后的移植物排斥反应,但药物引起的并发症(包括移植后新发的糖尿病,高脂血症及高血压)仍然是临床上亟待解决的严重问题.另外,大多数的免疫抑制方案是以钙调磷酸酶抑制剂(CNI)为基础的,包括环孢素A(CsA)和他克莫司(Tac),它们均具有肾毒性,可导致慢性移植物肾病的组织病理学的特征性改变.     

钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性

目前,钙调磷酸酶抑制剂(CNI)已成为器官移植后的基础免疫抑制剂,90%以上的肾移植受者在出院时采用以CNI为基础的免疫抑制方案预防排斥反应.然而,CNI的肾毒性成为当前免疫抑制方案的"阿喀琉斯之踝",如何在维持良好免疫抑制效果的同时减轻或避免CNI肾毒性是移植医生关注的一大焦点.     

肾移植受者转换应用西罗莫司的临床疗效

目的：评价肾移植术后西罗莫司（SRL）替换钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的疗效和安全性。方法：对43例肾移植术后转换为SRL治疗的患者进行随访观察,其中包括慢性移植物肾病（CAN）39例、有肿瘤病史4例。随访6个月后分析该方案的效果和并发症。结果：随访时间内,人、肾存活率均为100%。转换后肾功能好转44.4%,肾功能稳定30.2%,肾功能继续减退25.4%。转换后主要的副作用是蛋白尿、高脂血症、贫血。结论：肾移植术后转换应用以SRL为主的免疫抑制治疗方案,对部分慢性移植物肾病和合并肿瘤病史患者的治疗是安全有效的。     

不同免疫抑制方案对肾移植受者和移植肾存活的影响

目的回顾单中心近28年肾移植受者资料,分析探讨不同免疫抑制方案对移植受者和移植肾存活的影响。方法1977年10月至2004年12月,中国人民解放军总医院总共为1804例终末期肾病患者施行了2037例肾移植手术。根据临床资料和截止2005年底的随访结果,采用Kaplan-Meier方法计算人、肾存活率,并按照Terasaki公式计算移植物的半数生存期,分析各种免疫抑制方案对移植肾和移植受者存活的影响。结果以钙调素抑制剂（CNI）为基础的免疫抑制药物治疗显著提高了移植受者和移植肾的存活率,术后1、5、10和15年受者存活率分别为95．9％、89．1％、80．5％和73．0％;移植肾存活率分别为92．7％、80．4％、64．9％和54．1％。与无CNI类药物治疗相比,受者和移植肾的同期存活率差异具有统计学意义（均P〈0．0001）。在CNI为基础的三联药物治疗方案中,采用环孢素＋霉酚酸酯＋泼尼松方案者移植肾1、5、10年存活率高于采用环孢素＋硫唑嘌呤＋泼尼松方案者（1年94．3％比86．4％,5年90．9％比70．6％,10年71．3％比56．5％,均P〈0．0001）。结论以CNI为基础的三联药物治疗方案显著改善了肾移植受者和移植物的存活,特别是以他克莫司为基础的或包含霉酚酸酯的治疗方案对改善肾移植受者和移植物的存活具有重要作用。     

钙神经素抑制剂在肾移植中的应用与进展

环孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)属于钙神经素抑制剂(calcineuri inhibitor,CNI),均可以抑制钙神经素的活性,破坏在T细胞活化方面有重要作用的细胞因子如IL-2、IL-4等基因的表达,从而阻断T细胞活化,减少急性排斥反应.然而与CNI治疗相关的肾毒性及肾外的不良反应对移植物的生存产生不良影响,所以近年来临床医学家在研究积极减轻这些药物毒性的新的免疫抑制方案.     

Concept试验:肾移植术后3个月时将环孢素A转换为西罗莫司以提高移植肾功能的研究(续)

三、讨论 移植肾能否长期保持功能成为影响肾移植效果的一个重要因素,而钙调磷酸酶抑制剂(CNI)类药物与慢性移植物肾病密切相关,因此,移植术后早期撤除或减量使用CNI的方案是非常重要的.然而,移植术后直接使用西罗莫司(SRL)可能会增加一些术后并发症的发病率,如囊状淋巴管瘤和伤口愈合延迟等,这些现状促使我们在移植术后3个月开始应用以SRL为主的免疫抑制方案.     

心脏死亡器官捐献供肾质量评估和改善方法的新进展

肾移植是目前治疗各种终末期肾病的最佳方法[1].由于等待肾移植的透析患者不断增多,但肾源逐渐减少,近年来国外采用心脏死亡器官捐献(donation after cardiac death,DCD)来解决肾源供不应求的问题.研究表明,与脑死亡器官捐献(donation after brain death,DBD)相比,DCD肾移植患者术后长期人、肾存活率无明显差别,且接受DCD肾移植术的透析患者比等待DBD的透析患者术后疗效好,但是DCD移植肾术后原发性无功能(primary non-function,PNF)和移植物功能延迟恢复(DGF)的发生率较高[2-4].     

极晚抗原4拮抗剂与西罗莫司联合应用对大鼠移植心脏存活时间的影响

作为目前免疫抑制方案的主体,钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的肾毒性日益受到关注.因此我们亟待建立一种不含CNI的新型免疫抑制方案,在有效预防急性排斥反应的同时,避免对移植肾的慢性毒性损害.     

钙神经素抑制剂在肾移植中的应用与进展

环孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)属于钙神经素抑制剂(calcineuri inhibitor,CNI),均可以抑制钙神经素的活性,破坏在T细胞活化方面有重要作用的细胞因子如IL-2、IL-4等基因的表达,从而阻断T细胞活化,减少急性排斥反应.然而与CNI治疗相关的肾毒性及肾外的不良反应对移植物的生存产生不良影响,所以近年来临床医学家在研究积极减轻这些药物毒性的新的免疫抑制方案.     

将钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司在慢性移植肾肾病中的临床治疗效果

目的 探讨慢性移植肾肾病(CAN)患者将免疫抑制方案中钙调磷酸酶抑制剂(CNI)转换为西罗莫司(SRL)的有效性及安全性.方法 选取72例经移植肾活检证实发生CAN的受者,其中35例将免疫抑制方案中CNI转换为SRL(SRL组),其余37例继续原CNI方案(CNI组).另取10例因其他原因将CNI转换为SRL治疗的受者,将45例转换为SRL的患者分为A组[血肌酐(SCr)＜120 μmol/L),B组(SCr为120～200 μol/L,且Banff分级为Ⅰ～Ⅱ级),C组(SCr为120～200 μmol/L,且Banff分级在Ⅱ级以上),D组(SCr＞200 μmol/L).随访期为24个月,检测各组随访期内的各临床指标.结果 转换治疗前,两组间SCr和肾小球滤过率(eGFR)的差异无统计学意义(P＞0.05);转换治疗后24个月内,SRL组SCr水平和eGFR较CNI组明显改善(P＜0.05),而CNI组的移植肾功能有逐渐衰退的趋势.SRL组尿蛋白及血脂明显上升(P＜0.05),而CNI组变化不大;SRL组血小板计数较CNI组明显下降(P＜0.05),两组间其他指标的差异无统计学意义(P＞0.05).A组患者各指标在转换治疗前后的变化并不大,B组患者的肾功能及蛋白尿有改善明显,C组和D组患者肾功能有不同程度衰退情况,且蛋白尿加重.结论 SRL转换治疗对于稳定及改善CAN患者的移植肾功能是有效、安全的,CAN早期进行转换(SCr＜200 μmol/L)效果明显.     

感染丙型肝炎病毒的肝移植受者使用吗替麦考酚酯降低进展性肾功能不全以及死亡风险的研究

我们以前已经有研究资料表明,在肝移植后采用包括吗替麦考酚酯(MMF)、钙调磷酸酶抑制剂(CNI)和糖皮质激素(S)的三联免疫抑制方案,比起采用不包括MMF的二联免疫抑制方案(CNI和S),可降低急性排斥反应、移植物功能丧失和受者死亡的风险.而且,这些结果在丙型肝炎病毒(HCV)感染的肝移植受者中更容易观察到.     

钙调磷酸酶抑制剂与慢性移植肾损伤关系浅析

钙调磷酸酶抑制剂(CNI)在器官移植领域的应用使移植物存活率得到了显著改善.然而在CNI的应用过程中,与其显著疗效始终相伴的是其不良反应,有学者甚至因为担心CNI肾毒性而提出了无CNI治疗方案.因此,目前有必要对CNI肾毒性,尤其是其与慢性移植肾功能丧失的关系进行重新评价,其中特别值得探讨的问题是,过去常常诊断为CNI肾毒性的损伤是否具有特异性.     

肝移植术后西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂的转换方案

目前,钙调磷酸酶抑制剂(CNI)是肝移植术后常用的主要免疫抑制剂.但其具有一定的肝肾毒性[1].因此,对于术后需长期服用CNI.特别是发生肾功能不全的肝移植受者,应密切监测受者的肝肾功能及合理渊整免疫抑制方案.2002年12月至2007年12月,我们对郎分肝移植术后出现肝肾功能不全的受者,采用以两罗莫司替代CNI的方案,以改善肝肾功能,效果良好.现报告如下.     

西罗莫司替换钙调磷酸酶抑制剂治疗老年亲属供肾移植受者移植肾功能减退的疗效

目的 观察西罗莫司替换钙调磷酸酶抑制剂(CNI)治疗老年亲属供肾移植受者移植肾功能减退的临床效果.方法 选择病理检查证实为CNI药物肾毒性(11例)和慢性移植肾肾病(chronic allograft nephropathy,CAN)(13例)并出现慢性移植肾功能减退的24例老年亲属供肾肾移植受者,将原有免疫抑制方案环...     

以西罗莫司为基础的免疫抑制方案不能改善肾移植受者远期疗效

西罗莫司（SRL）较钙调磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性小，因此从包含SRL和皮质类固醇的免疫抑制方案中减少或撤除CNI可能对肾移植后移植肾远期功能有益处。因此，美国克立夫兰移植中心研究人员比较了SRL联合他克莫司（TAC）、SRL联合吗替麦考酚酯（MMF）、TAC联合MMF3种免疫抑制方案在肾移植受者中的有效性和安全性。     

肾功能不全肝移植受者免疫抑制剂的使用探讨

肝移植后肾功能不全一直是移植领域关注的热点.肝移植后肾功能不全的发生随着移植时间延长逐步增多,特别是在术前本身就有肾功能不全或长期肝肾综合征导致的肾功能减退的患者中[1].但也有报道提出,钙调磷酸酶抑制剂(CNI)肾毒性是肝移植后肾功能不全的主要原因,并建议肝移植后应撤除CNI以降低其肾毒性.但撤除CNI是否能够改善肝移植受者的肾功能呢? 之前确实有一些研究支持出现肾功能不全的肝移植受者从以CNI为基础的方案转换为西罗莫司(SRL)方案.但这些研究纳入的患者数量较少(一般仅20～30例),观察时间较短,且部分为回顾性研究.而且有研究提示,随着时间的延长,转换后获得的肾功能改善优势逐渐减少[2],甚至有研究提示,在转换后3个月时有改善的肾功能在转换后12个月时则改善不再存在[3].近期发表的一项荟萃分析显示,肝移植后将CNI转换为SRL,估算肾小球滤过率(eGFR)的变化为0.077 ml/s(95％可信区间=-1.01～10.26),提示转换后eGFR并无明显改善.同时荟萃分析还表明,将CNI转换为SRL后,药物不良反应有所增加,包括感染、皮疹、溃疡等[4].     

钙神经蛋白抑制剂慢性肾毒性模型的建立方法及进展

目前, 钙神经蛋白抑制剂(CNI)肾毒性的机制尚未完全明确, 因此需要建立一个良好的动物模型以供研究, 以更好地研究CNI慢性肾毒性的机制和改善CNI肾毒性的途径。本文将大鼠CNI慢性肾毒性模型的发展过程及目前所采用的几种建立模型的方法(正常饮食CNI肾毒性模型、钠耗竭CNI肾毒性模型、单侧肾切除术CNI肾毒性模型)进行综述。     

肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识(2023版)

肝移植是治疗终末期肝病最有效的方法。随着外科技术和免疫抑制药物的发展, 肝移植受者和移植物生存率已显著提高。根据中国肝移植注册中心(China Liver Transplant Registry, CLTR)数据, 2015至2021年我国共实施肝移植35 566例, 公民逝世后器官捐献肝移植和活体肝移植受者术后1、3、5年生存率分别为83.7%、74.5%、68.9%和92.4%、89.3%、88.2%[1]。肝移植受者的长期存活和生存质量很大程度上取决于术后中长期健康管理和免疫抑制方案。长期服用免疫抑制剂可导致受者出现肾损伤、代谢性疾病和新发恶性肿瘤等严重并发症, 甚至增加肝癌肝移植术后肿瘤复发风险[2]。目前肝移植受者常用的免疫抑制方案以钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibition, CNI)为基础, 其中以他克莫司+吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)+泼尼松方案最为普遍。但是CNI引起的肾脏毒性、神经毒性和促进肿瘤复发等问题极大地影响了受者预后, 近年来临床逐渐减少其用量并寻求替代药物。