6β—乙酰氧基去甲托烷对虹膜上M胆碱受体的作用

目的 6β-乙酰氧基去甲托烷（6β-AN）是新合成的外消旋莨菪烷衍生物,实验表明为M受体激动剂,本课题从离体水平,对其化学拆分后的左旋体（1-6β-AN）和右旋体（d-6β-AN)对家兔虹膜上M胆碱受体的作用进行研究,来阐明其作用机制。方法 制备离体虹膜标本,用累计浓度法制作量效关系曲线,结果 1-6β-AN对离体虹膜括约肌呈现明显的浓度依赖性收缩,阿托品可使其收缩曲线平行右移：d-6β-AN仅在较大剂量时对虹膜有微弱的收缩作用,对1-6β-AN也不表现为拮抗作用,结论 1-6β-AN致虹膜收缩主要是激动虹膜上M受体所致;d-6β-AN对离体虹膜未见明显作用。     

6β—乙酰氧基去甲托烷对豚鼠回肠上M胆碱受体的作用

目的：研究6β-乙酰氧基去甲托烷（6β-AN）对离体回肠的收缩作用。并阐明其作用机制。方法：制备离体回肠标本，以浓度累积法制作量效关系曲线。结果：6β-AN对离体回肠呈现明显的浓度依赖性收缩，阿托品可使其收缩曲线平等右移。用6β-AN预处理回肠后，累积加入不同浓度的乙酰胆碱（Ach)，6β-AN基本不影响Ach对离体回肠的浓度依赖收缩。结论：6β-AN收缩作用主要是激动回肠上M受体所致。     

茛菪烷衍生物的合成及其活性研究

目的 设计、合成并筛选具有胆碱能活性,且对M1受体有选择性的莨菪烷衍生物.方法 以3α-羟基-6β-乙酰氧基莨菪烷为原料,通过酰化反应制备3α-烃氧基乙酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷类衍生物,通过核磁共振及质谱鉴定所合成的化合物.运用豚鼠离体回肠纵肌M受体动力学实验方法以及人源M1,M2受体亚型基因转染的CHO细胞系放射配基受体结合法,对合成的化合物进行活性筛选.结果 制备了6个新的3α-烃氧基乙酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷a～f.化合物d,e对M受体有良好的亲和力及内在活性,并对M1受体具有亚型选择性.结论 化合物d,e为具有M1受体亚型选择性的胆碱能活性化合物.     

6β—乙酰氧基去甲茛菪烷的眼科药理及临床研究

6β-乙酰氧基去甲茛菪烷(6β-acetoxynortropane,6β-AN)属合成拟胆硷茛菪烷类化合物。动物试验证明6β-AN 0.003%的缩瞳作用和匹罗卡品2%者相同。6β-AN 0.003%对家兔正常眼压和水负荷引起的高眼压都有明显降压作用。6β-AN 0.003%-0.0045%给家兔滴眼4个月,未见眼部育任何不正常变化,临床试用6β-AN 0.004%于14例原发性青光眼病人,眼压平均下降0.83 kPa,而匹罗卡品2%则为0.77kPa。全血胆硷酯酶活性测定,离体兔虹膜药效动力学试验及放射配体受体结合试验显示6β-AN的作用机制主要是直接兴奋M-胆硷受体,也有极微弱的毒扁豆硷样作用,作者认为6β-AN在原发性青光眼的治疗上是匹罗卡品的良好替代品。     

包甲素合成类似物的过筛试验

本文采用豚鼠离体纵长肌累积剂量-效应曲线法,求解离常数(KD)及最大效应(Emax)值,以氨甲酰胆碱为标准药,对14个莨菪烷类化合物进行比较,结果表明:6β-乙酰氧基去甲莨菪烷,3α-对甲苯甲酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷及3α,6β-二乙酰氧基莨菪烷三化合物有明显的M受体激动作用。其构-效关系提示:6β-乙酰氧基是M激动作用的关健结构,N位上的CH_3能削弱这一作用。     

M2受体对人支气管平滑肌功能性拮抗的影响

目的研究选择性M2受体阻断剂(MET)对人支气管平滑肌功能性拮抗的影响和M2受体在功能性拮抗中的作用.方法将自手术病人所得的离体支气管段随机分若干组(n=8),用电生理的方法测得不同浓度乙酰胆碱(ACh,1、10、100μmol/L)对人离体支气管平滑肌的收缩作用和对β受体激动剂异丙肾上腺素药理效应的功能性拮抗.相同方法和条件下,用选择性M2受体阻断剂MET(0.1～1.0μmol/L)或/和选择性和选择性M3受体阻断剂4-DAMP mustard(30 nmol/L)预处理人离体支气管后,观察实验结果.结果不同剂量ACh使得异丙肾上腺素量-效曲线右移.ACh 100μmol/L时,异丙肾上腺素效能强度下降33倍(-logEC50=-1.49±0.16),Emax下降30%.MET阻断上述胆碱能功能拮抗现象,对组织胺引起的没有作用.另外,在人离体支气管平滑肌M3受体被4-DAMP mustard(30 nmol/L)完全乙酰化的情况下,MET同样阻断ACh对异丙肾上腺素效应的功能拮抗作用.结论M2受体的激活可间接引起人支气管平滑肌的收缩,降低β受体效应,产生胆碱能功能性拮抗现象.     

M2受体对人支气管平滑肌功能性拮抗的影响

目的研究选择性M2受体阻断剂(MET)对人支气管平滑肌功能性拮抗的影响和M2受体在功能性拮抗中的作用.方法将自手术病人所得的离体支气管段随机分若干组(n=8),用电生理的方法测得不同浓度乙酰胆碱(ACh,1、10、100μmol/L)对人离体支气管平滑肌的收缩作用和对β受体激动剂异丙肾上腺素药理效应的功能性拮抗.相同方法和条件下,用选择性M2受体阻断剂MET(0.1～1.0μmol/L)或/和选择性和选择性M3受体阻断剂4-DAMP mustard(30 nmol/L)预处理人离体支气管后,观察实验结果.结果不同剂量ACh使得异丙肾上腺素量-效曲线右移.ACh 100μmol/L时,异丙肾上腺素效能强度下降33倍(-logEC50=-1.49±0.16),Emax下降30%.MET阻断上述胆碱能功能拮抗现象,对组织胺引起的没有作用.另外,在人离体支气管平滑肌M3受体被4-DAMP mustard(30 nmol/L)完全乙酰化的情况下,MET同样阻断ACh对异丙肾上腺素效应的功能拮抗作用.结论M2受体的激活可间接引起人支气管平滑肌的收缩,降低β受体效应,产生胆碱能功能性拮抗现象.     

莨菪烷类化合物的合成及其对M_3受体的拮抗活性

目的设计、合成系列莨菪烷类衍生物,测试其对M3受体的拮抗活性,并进行构效研究。方法分别以3α-羟基莨菪烷(D0)、3α-羟基-6β-乙酰氧基莨菪烷(T0)为起始物,通过酰化反应合成3α-酰氧基莨菪烷(D类)和3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷(T类)。以碘甲烷对D类化合物作进一步烷基化改造,合成N-甲基-3α-酰氧基莨菪烷碘季铵盐(S类)。选取大鼠气管平滑肌(其收缩效应主要由M3受体介导)为测试样本,通过离体组织功能实验,评价合成物对M3受体的拮抗活性。结果制备6个新莨菪烷类化合物,其对M3受体都有明显的拮抗作用。S1对M3受体的拮抗参数pA2值最大,而T2的pA2值最小。结论对莨菪烷母核上的N原子作甲基化改造使化合物的拮抗活性增强,6β位的乙酰氧基使化合物的拮抗活性降低。     

新型茛菪烷类化合物对豚鼠回肠肌M受体动力学研究

目的探讨定向合成新型莨菪烷类化合物对豚鼠回肠肌M受体动力学的作用.方法采用豚鼠离体回肠纵肌累积剂量-效应曲线法,求得pD2(解离常数负对数)及Emax(最大效应)值,以乙酰胆碱(ACh)为标准品,比较其亲和力和内在活性.结果MAC-6、MAC-7、MAC-8、MAC-18和MAC-19化合物与豚鼠肠纵肌M受体具有不同程度的亲和力(pD2＝6.59～8.77),引起豚鼠肠纵肌收缩最大效应为ACh的29%～57%,选择性M受体拮抗药阿托品能阻断其作用;相反,MAC-16能显著抑制由ACh引起豚鼠肠纵肌收缩,呈竞争性拮抗作用,其pA2为7.72.结论定向合成莨菪烷类化合物具有明显的M受体激动或阻断作用,并显示明显的构效关系特征.     

6β—乙酰氧基去甲莨菪烷对清醒兔脑皮层电图的影响

采用家兔慢性埋蒇额皮层电极,用积分仪将脑电波转换为数字进行定量比较。结果表明:在动物清醒情况下,1.东莨菪碱(Soop)20μg/kg静注,自发脑电积分值((?)vs)显著增高,动物均安静;2.6β-乙酰氧基去甲莨菪烷(6β-AN)2μg/kh静注,与毒扁豆碱0.2mg/kg静注作用相似,Ivs显著下降。但6β-AN比毒扁豆碱有较强而持久的中枢拟胆碱作用;3.在拮抗中枢M胆碱阻断作用方面,6β-AN 12μg/kg与毒扁豆碱0.2mg/kg作用相似,分别在20与30分钟内拮抗Soop 20μg/kg所引起的脑电变化。结果表明6β-AN具有较强的中枢拟胆碱作用。     

四乙基胺抑制蟾酥的强心效应

[目的]观察蟾酥对离体蟾蜍心脏收缩运动的影响和各种受体阻断剂、钾通道阻断剂对这种效应的影响。[方法]将离体蟾蜍心脏收缩运动用张力换能器转换成电信号,通过Doctor-95 Super Lab软件系统在电脑上连续记录心率和收缩力的变化,并打印成曲线。[结果]取自蟾蜍同体耳后腺的蟾酥对离体蟾蜍心脏收缩运动有增强作用。M受体阻断剂阿托品（0.5g/L)和β受体阻断剂心得安（0.01g/L)不能阻断蟾酥对离体蟾蜍心脏收缩运动的增强作用,而α受体阻断剂酚妥拉明（0.5g/L)、非选择性钾通道阻断剂四乙基胺（10mmol/L)则明显抑制蟾酥对离体蟾蜍心脏收缩运动的增强作用。[结论]蟾酥是通过α受体作用于钾通道而增强离体蟾蜍心脏收缩运动。     

马氏钳蝎蝎毒对离体豚鼠心脏的作用

本文观察了马氏钳蝎蝎毒(BmKv)对离体豚鼠心脏心肌收缩力和心率的影响。BmKv使心肌收缩力增强,心率减慢。心(?)可阻断其正性肌力作用,阿托品可阻断其负性心率作用,酚妥拉明和戊脉安对BmKv的作用没有影响.表明肾上腺素β受体与BmKv的正性肌力作用有关,而胆硷M受体与其负性心率作用有关,BmKv对离体心脏的作用与肾上腺素α受体、Ca~(++)通道无关。     

β肾上腺素受体在豚鼠输尿管ICC细胞上的表达及功能研究

目的 研究β肾上腺素受体在豚鼠输尿管ICC细胞上的表达及意义.方法 通过离体肌条实验,观察对照组(正常豚鼠肌条)和实验组(Glivec选择性阻断ICC细胞的肌条)在β肾上腺素激动剂作用下输尿管肌条的收缩幅度和频率的变化;采用免疫荧光双标技术检测豚鼠输尿管β肾上腺素受体亚型(β1、β2 和β3)在ICC细胞上的表达情况.结果 非选择性β肾上腺素激动剂(异丙肾上腺素)作用后,对照组的收缩幅度[(0.070±0.035) g]较实验组的幅度[(0.100±0.028)g]下降显著(P<0.05),频率[(2.480±1.210)/min]较实验组的频率[(7.200±3.580)/min]下降亦显著(P<0.01),实验组在异丙肾上腺素作用下的舒张效应不如对照组显著;免疫荧光双标显示,输尿管ICC细胞仅表达β3受体亚型;选择性β3肾上腺素激动剂(CGP12177)作用后,对照组的收缩幅度[(0.068±0.023)g]和频率[(3.870±0 474)/min]较实验组的幅度[(0.115±0.031)g]和频率[(6.410±1.895)/min]均下降显著(P<0.05),实验组在CGP12177作用下的舒张效应不如对照组显著.结论 去甲肾上腺素能神经可能通过激活ICC细胞上的肾上腺素β3受体来调节输尿管收缩与舒张.     

地龙匀浆液对离体胃底平滑肌收缩功能的影响及机制研究

目的:研究地龙匀浆液对离体胃底平滑肌收缩功能的影响,并联合受体阻断剂阐明其可能的作用机制。方法:制备长约4 cm的离体胃底平滑肌条,一端固定于恒温水浴槽独立内管底部的玻璃弯钩上,另一端固定在张力传感器上,后者连接于BL-420E+生物机能实验记录系统。向槽中加入不同浓度的地龙匀浆液,描记收缩曲线并选择最适宜的地龙匀浆液浓度。再分别向槽中加入50μg/mL的胃肠平滑肌M受体阻断剂阿托品、α受体阻断剂酚妥拉明、β受体阻断剂普萘洛尔,观察其对平滑肌收缩曲线的影响,计算张力变化率。结果:地龙匀浆液能舒张胃底平滑肌,最适宜浓度为33.3%;地龙匀浆液与M型受体阻断剂阿托品能协同减弱平滑肌的收缩能力,而α受体阻断剂酚妥拉明、β受体阻断剂普萘洛尔使用前后胃底平滑肌的收缩张力无明显改变。结论:地龙匀浆液能舒张胃底平滑肌,其作用机制可能是阻断了胃底平滑肌表面的M受体。     

CL 316243对孕大鼠离体子宫平滑肌收缩的作用

目的:探讨β3-肾上腺素受体(Adrenoreceptor,AR)激动剂CL 316243对孕大鼠离体子宫平滑肌收缩的作用及其受体选择性.方法:以β2-AR激动剂沙丁胺醇(Salbutamol)作阳性对照,观察累积加入CL 316243和沙丁胺醇对未预处理和经美托洛尔(Metoprolol),ICI 118.551或SR 5923OA预处理后的缩宫素诱导的孕大鼠子宫平滑肌收缩的影响.放射免疫法检测CL 316243和沙丁胺醇对平滑肌中cAMP和cGMP浓度的影响.结果:CL 316243对缩宫素诱导的收缩幅度具有浓度依赖性松弛作用.其松弛作用的Emax值(48.13%±5.61%)显著高于沙丁胺醇(35.52%±5.15%)(P<0.05). CL 316243的松弛作用能被SR5923OA拮抗而不被美托洛尔或ICI 118.551拮抗,沙丁胺醇则是被ICI 118.551拮抗而不被美托洛尔或SR 5923OA拮抗.相比空白对照组,CL 316243和沙丁胺醇能增加子宫平滑肌cAMP浓度,但cGMP浓度增加不显著.结论:CL 316243激活β3-AR,增加细胞内cAMP浓度,进而松弛孕大鼠离体子宫平滑肌.     

生姜汁对家兔离体十二指肠收缩作用的影响

目的:观察生姜汁(ZOS)对家兔离体十二指肠的作用效果,探究其作用机制与胆碱能受体(M受体)、组胺受体(H_1受体)的相关性,同时探讨ZOS与乙酰胆碱、组胺、阿托品和扑尔敏药物的联合作用。方法:取最适浓度1%的ZOS与乙酰胆碱、组胺、阿托品和扑尔敏药物分别作用于离体十二指肠肠段,运用BL-420 E生物信号采集系统记录其收缩力的变化。结果:在一定浓度范围内,ZOS可显著抑制家兔离体十二指肠平滑肌收缩,与浓度呈正相关;其对家兔十二指肠收缩的抑制作用与M、H_1受体的相关性不大。结论:ZOS可以抑制乙酰胆碱、组胺的药效,同时是阿托品、扑尔敏的增效剂。     

新型茛菪烷类化合物对豚鼠回肠肌M受体动力学研究

目的探讨定向合成新型莨菪烷类化合物对豚鼠回肠肌M受体动力学的作用。方法采用豚鼠离体回肠纵肌累积剂量-效应曲线法,求得pD2(解离常数负对数)及Emax(最大效应)值,以乙酰胆碱(ACh)为标准品,比较其亲和力和内在活性。结果MAC-6、MAC-7、MAC-8、MAC-18和MAC-19化合物与豚鼠肠纵肌M受体具有不同程度的亲和力(pD2＝6．59～8．77),引起豚鼠肠纵肌收缩最大效应为ACh的29％～57％,选择性M受体拮抗药阿托品能阻断其作用;相反,MAC-16能显著抑制由ACh引起豚鼠肠纵肌收缩,呈竞争性拮抗作用,其pA2为7．72。结论　定向合成莨菪烷类化合物具有明显的M受体激动或阻断作用,并显示明显的构效关系特征。     

6β-乙酰氧基去甲茛菪烷旋光异构体的药效动力学研究

6β-乙酰氧基去甲莨菪烷(6β-AN)是人工合成莨菪烷拟胆碱作用最强的化合物,有可能代替匹罗卡品用以治疗青光眼。本文就我校化学教研室项中等将外消旋体dl-6β-AN拆分后得的左、右旋光异构体进行药效动力学研究。     

儿茶素对家兔离体小肠平滑肌收缩功能和机制的实验研究

目的研究不同浓度的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)溶液对家兔离体小肠平滑肌收缩活动的影响及机制。方法将家兔离体小肠平滑肌恒温灌流,观察不同浓度表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对其收缩频率和幅度的影响,并观察先加普奈洛尔再加1.25×10-4mg/L EGCG溶液的家兔小肠平滑肌条的收缩状况,分析阻断β受体后EGCG对平滑肌的作用。结果 EGCG能增强家兔离体小肠平滑肌的收缩频率和收缩幅度。EGCG在普萘洛尔条件下对家兔离体小肠平滑肌的收缩作用不显著(P0.05),说明EGCG对家兔离体小肠平滑肌收缩作用可能由β受体介导。结论 EGCG能增强小肠平滑肌的收缩作用,其机制可能与β受体有关。     

β受体阻滞剂的围手术期应用

β受体阻滞剂是一种对心血管系统有多种影响的药物,它与外源性和内源性肾上腺素竞争受体.从目前的研究来看,β肾上腺素受体至少有β1、β2、β3三种亚型,它们都是G蛋白藕联受体.β1受体激动时可引起心肌收缩力增强(正性肌力作用)、心率增快(正性变时作用)、冠状动脉舒张和肾素释放.β2受体激动时可引起正性变力和正性变时作用.最新研究表明,β3受体可能介导负性肌力作用.