糖酵解-脂肪酸代谢失衡调控的铁死亡在代谢性疾病中的研究进展

在代谢性疾病中,活性氧累积及氧化应激与铁死亡密切相关。糖酵解-脂肪酸代谢失衡作为代谢性疾病关键调控方式,能够直接或间接参与铁死亡,影响其发生发展。而铁死亡是一种新型调节性细胞死亡方式,由铁依赖性脂肪酸过氧化物过度累积引发。其与糖酵解-脂肪酸代谢密切相关,在代谢性疾病中发挥重要作用。该调节性细胞死亡方式显著区别于其他程序性死亡方式,在细胞形态、标志性特征及机制等方面均有独特变化。本文首先阐明糖酵解及脂肪酸代谢失衡参与铁死亡发生的主要机制,并进一步综述铁死亡在肿瘤、2型糖尿病及类风湿关节炎等代谢性疾病中的研究进展,揭示糖酵解-脂肪酸代谢失衡与铁死亡异常的内在联系及其对代谢性疾病的影响,以期为代谢性疾病防治提供新策略。     

靶向铁死亡的癌症疗法

铁死亡是一种铁依赖性的,由脂质活性氧累积所引发的调节性细胞死亡方式。铁死亡的启动和执行取决于铁稳态、脂质代谢和抗氧化系统的交集。基于对铁死亡与癌症相关信号通路之间交互作用的深入了解,已设计和开发了一系列诱导癌细胞铁死亡的试剂,包括实验性化合物、临床药物和纳米材料。本文综述了铁死亡的调节机制和靶向铁死亡的癌症疗法。     

琉璃苣油对脂质代谢和脂质过氧化的影响

在高脂饲料中加入６％的琉璃苣油饲喂Ｗｉｓｔａｒ♂大鼠３ｗｋ，其大鼠血清甘油三酯（ＴＧ）、总胆固醇（ＴＣ）、低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）、ＴＣ／ＨＤＬ－Ｃ、ＬＤＬ－Ｃ／ＨＤＬ－Ｃ增加值和高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ－Ｃ）、高密度脂蛋白亚组分Ⅱ胆固醇（ＨＤＬ２－Ｃ）、ＨＤＬ２－Ｃ与高密度脂蛋白亚组分Ⅲ胆固醇ＨＤＬ３－Ｃ比值及卵磷脂胆固醇酰基转移酶（ＬＣＡＴ）活性的下降显著低于单纯食猪油的高脂对照组，琉璃苣油组大鼠血清ＬＤＬ－Ｃ水平低于月见草油组。高脂摄入所致大鼠肝脂质和肝过氧化脂质（ＬＰＯ）水平增高，谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨ－Ｐｘ）活性下降，琉璃苣油致肝脂质过氧化作用低于月见草油。     

氯丁二烯对大鼠肝脏脂质过氧化的影响

氯丁二烯(CBD)对机体有较广泛的毒作用,尤以肝脏损害为突出。国外报道,禁食大鼠暴露于0.81～1.08mg/LCBD4小时造成肝损害,当浓度达到2mg/L时,可引起大鼠死亡。Plugge(1979)给大鼠吸入100至300ppmCBD4小时,24小时后处死,观察到染毒后的大鼠肝重增加、血清SDH含量增高等一系列变化。CBD还引起血液及肝组     

氯化镍对大鼠脂质过氧化和抗氧化酶活性的影响

氯化镍对大鼠脂质过氧化和抗氧化酶活性的影响申东晓１苏忆兰１蒋致诚１梁洁２１．首都医科大学劳动卫生学教研室（北京１０００５４）２．钢铁研究院医务室研究表明［１］，镍及其化合物不仅对人和实验动物具有毒性作用，而且还具有致癌性，但对其确切作用机制尚不明确。...     

雪莲对动脉粥样硬化大鼠血脂和C反应蛋白的影响

<正>雪莲是菊科凤毛菊属雪莲亚属的草本植物,有除寒壮阳、调经止血的功效。近年国内有资料[1-2]表明雪莲有抗脂质过氧化和抗炎作用,而血脂异常和动脉炎性反应是动脉粥样硬化形成的始动因素。本研究探讨雪莲对动脉粥样硬化大鼠血脂和C反应蛋白的影响。     

间硝苯地平与硝苯地平对肾血管性高血压大鼠血流动力学影响

问硝苯地平(m-Nif)和硝苯地平(Nif)20mg·kg~(-1)·d~(-1),ig,9wk,对大鼠银夹左肾动脉所致肾血管高血压模型能明显降低高血压,预防和逆转肾血管高血压所引起的心肌肥厚,在离体工作心脏,心肌的收缩和舒张功能及血流动力学参数均得到明显改善,心脏湿重减轻,表明m-Nif和Nif具有防治高血压心肌肥厚,改善心脏血流动力学的作用。     

硝苯地平对大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖的影响

目的研究钙拮抗剂硝苯地平对肺动脉平滑肌细胞增殖的影响 ;探讨钙离子拮抗剂对肺血管构型重建的抑制作用。方法分离培养大鼠肺动脉平滑肌细胞 ;用MTT法检测细胞增殖 ;用流式细胞仪分析细胞周期。结果硝苯地平能剂量依赖地抑制血清诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖 ,对照组的增殖指数和S期细胞分数为 36 0 2 %和 15 88% ;硝苯地平 1× 10 -8mol·L-1、1× 10 -7mol·L-1、1× 10 -6mol·L-1组的PI和SPF分别为 31 16 %、2 6 94 %、2 4 95 %和 13 10 %、11 4 7%、9 6 0 %。结论肺动脉平滑肌细胞增殖中有钙离子信号的参与 ;硝苯地平能够抑制血清诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖 ;硝苯地平对肺血管构型重建可能有一定的抑制作用     

黄芩苷对大鼠体内硝苯地平的药动学的影响

目的 研究黄芩苷对大鼠体内硝苯地平药动学以及大鼠肝微粒体CYP3A活性的影响。方法 雄性Wistar大鼠分别ig 0.2、0.6 g/kg黄芩苷和硝苯地平10 mg/kg,采用LC-MS法测定血浆中硝苯地平的质量浓度,比较药动学参数。黄芩苷和硝苯地平经大鼠肝微粒体共孵育后,LC-MS法测定孵育液中氧化硝苯地平的质量浓度,比较CYP3A活性。结果 ig 0.6、0.2 g/kg黄芩苷后,硝苯地平质量浓度-时间曲线下面积(AUC_0-t)均显著增大,表现为硝苯地平的生物利用度升高。黄芩苷0.6 g/kg组硝苯地平的达峰浓度(C_max)显著升高、药物清除率(CLz)和表观分布容积(Vz)显著降低。黄芩苷0.2 g/kg组硝苯地平的上述药动学参数无显著变化。30、90μg/mL黄芩苷可降低大鼠肝微粒体孵育体系中氧化硝苯地平的生成量,抑制大鼠肝微粒体CYP3A活性。结论 黄芩苷可改变大鼠体内硝苯地平药动学特征,提高生物利用度,这与黄芩苷对CYP3A活性的抑制作用有关。     

间硝苯地平和硝苯地平对异丙肾上腺素所致心肌肥厚的影响

异丙肾上腺素（Ｉｓｏ）０．０２ｍｇ·ｋｇ－１每日２次，连续ｓｃ５ｗｋ可引起大鼠左心室肥厚（ＬＶＨ），降低心肌顺应性；并使心肌僵硬度常数增加９２％，冠脉流量降低１４％．与对照组相比，Ｉｓｏ还使心肌线粒体，主动脉和尾动脉壁Ｃａ２＋含量分别增加了９５％，７３％和６９％．大鼠于Ｉｓｏｓｃ１ｗｋ后分别给予间硝苯地平和硝苯地平１０ｍｇ·ｋｇ－１ｉｇ每日２次４ｗｋ，均显著减轻Ｉｓｏ引起的ＬＶＨ，改善冠脉血液供应，降低心肌僵硬度，提高心肌顺应性，并减少心肌细胞线粒体，主动脉和尾动脉壁的Ｃａ２＋含量．二药的上述作用可能与其阻止Ｃａ２＋内流有关     

间硝苯啶与硝苯啶对急性心肌缺血大鼠左心室舒张功能的影响

结扎大鼠冠脉引起T值延长,-dP/dt_(max)和-dP/dt_(max)·LVSP~(-1)降低、LVEDP抬高等心肌舒张功能降低的改变。预先分别iv M-Nif,Nif 15μg/kg均能不同程度地改善急性缺血心肌的舒张功能,其中M-Nif作用较强。此外,iv M-Nif尚有一过性增强舒张功能的作用。     

阿司匹林,硝苯地平单用和合用对大鼠肠系膜微循环的影响

目的:研究阿司匹林(Asp)与硝苯地平(Nif)并用对大鼠肠系膜微循环的影响。方法:Dextran(M_r480000)360mg·kg~(-1)iv制备大鼠肠系膜急性微循环障碍(AMD)模型,采用活体微循环法观察肠系膜微循环细动,静脉血流速度(ABFV,VBFV),血流状态(BFS),血管口径(AD,VD)的变化。结果:Asp 2.5,5mg·kg~(-1),Nif0.05,0.1mg·kg~(-1),Asp Nif(1 0.025),(2.5 0.05)mg·kg~(-1)iv可使ABFV增大各为11.1％,31.3％,18.5％,19.3％,30.5％,39.8％,VBFV则为12.5％,25.7％,12.6％,15.2％,29.6％,36.1％,BFS改善,AD增大各为4.3％,17.9％,35.9％,39.7％,15.2％,42.8％,VD则为2.2％,4.2％,26.2％,27.4％,3.4％,28.9％,CN增多,ivAsp Nif可明显逆转AMD。结论:Asp增快ABFV,VBFV作用优于Nif,而Nif扩AD,VD作用强于Asp,两者合用呈协同效应,并对dextran诱导的AMD具有拮抗作用。     

硝苯地平对美托洛尔大鼠体内药动学的影响

目的建立一种LC-MS/MS法测定大鼠血浆中美托洛尔的浓度,研究硝苯地平对美托洛尔在大鼠体内药动学的影响。方法采用C18柱分离,用普萘洛尔作内标,流动相:乙腈-水-甲酸(体积比为40.0∶60.0∶0.1),用乙酸乙酯提取处理,采用ESI源,正离子方式检测,扫描方式为多反应监测(multiple reaction monitoring,MRM)。结果单独给药组与联合给药组主要药动学参数如下:ρmax分别为(502.8±67.0)和(623.8±137.3)μg.L-1,tmax分别为(0.50±0.08)和(0.58±0.13)h,t1/2分别为(1.25±0.80)和(1.53±0.58)h,AUC0-t分别为(442.8±50.9)和(730.8±218.2)μg.h.L-1,MRT0-t分别为(1.24±0.14)和(1.68±0.41)h,Cl/F分别为(39.0±3.41)和(25.4±7.46)L.h-.1kg-1,AUC0-t、MRT0-t、Cl/F具有显著性差异(P<0.05),其他药动学参数无显著性差异(P>0.05)。结论硝苯地平影响美托洛尔在大鼠体内吸收和消除的药动学过程。     

海兔素对高铁暴露大鼠脂质代谢和肠黏膜损伤的保护作用

目的 建立高铁暴露大鼠模型,探讨海兔素(Aplysin)对高铁暴露大鼠脂质代谢和肠黏膜损伤的保护作用。方法 48只Wistar雄性大鼠随机分为4组,A组为正常对照组(基础饲料,铁含量50mg/kg)、B组为高铁模型组(高铁饲料,铁含量1000mg/kg)、C组为海兔素对照组(基础饲料 海兔素灌胃150mg/kg)、D组为海兔素 高铁组(高铁饲料 海兔素灌胃150mg/kg),实验周期为12w。HE染色观察小肠组织形态结构;测定血清铁、肝组织铁、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸(D-LA)、肠脂肪酸结合蛋白(FABP2)等含量;荧光实时定量PCR(RT-PCR)检测大鼠粪便大肠杆菌、粪肠球菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、脆弱拟杆菌、柔嫩梭菌含量。结果 与A组比较,B组大鼠血清铁和肝组织铁含量分别升高46.9%和44.5 %(P＜0.05),与B组比较,D组大鼠血清铁和肝组织铁含量均显著降低(P＜0.05)。HE染色结果显示,A组和C组肠粘膜组织正常,结构完整,无损伤性改变。B组大鼠肠绒毛和腺体均明显受损,大量粘膜上皮细胞脱落,肠绒毛出血、水肿,长期海兔素干预后得到显著改善。与A组比较,B组大鼠血清TG、LDL-C和血浆D-LA、FABP2含量均显著升高(p<0.05)。D组大鼠血清TG、LDL-C和血浆D-LA、FABP2含量较B组均显著降低(p<0.05)。另外,B组大鼠血浆DAO和血清TC含量较A组均有上升,D组大鼠血浆DAO和血清TC含量较B组均有下降,但均无显著性(p>0.05)。RT-PCR结果显示,与A组比较,B组大鼠粪便大肠杆菌数量显著升高,双歧杆菌、乳酸杆菌和柔嫩梭菌数量均显著降低(P＜0.05)。与B组比较,D组大鼠粪便大肠杆菌数量显著降低,双歧杆菌和柔嫩梭菌数量均显著升高(P＜0.05),B组大鼠粪便粪肠球菌和脆弱拟杆菌数量较A组均有升高,但经统计学处理,均无显著性(p>0.05)。与B组比较,D组大鼠粪便粪肠球菌和脆弱拟杆菌数量均有降低趋势,乳酸杆菌数量有升高趋势,但均无显著性(p>0.05)。而C组大鼠所测各指标与A组均无明显差异(p>0.05)。结论 海兔素对高铁暴露所致大鼠脂质代谢紊乱和小肠粘膜损伤具有良好的调节和保护作用。     

N-乙酰半胱氨酸对实验性肝硬化大鼠肝纤维化与脂质过氧化的影响

目的:探讨N-乙酰半胱氨酸(NAC)对肝硬化大鼠的作用及其影响肝纤维化与脂质过氧化损伤的机制。方法:雄性Wistar大鼠36只,随机分成正常组(7只)、模型组(14只)、NAC组(15只)。以10μL·kg~(-1)剂量二甲基亚硝胺(DMN)腹腔注射,每周连续3d,每日1次,共4 wk,诱导大鼠肝硬化模型。成模后,NAC组以NAC 0．1 g·kg~(-1)灌胃,每日1次,共4 wk;模型组给予等量生理盐水灌胃。HE染色与天狼猩红染色观察肝组织炎症与胶原沉积;水解法测定肝组织羟脯氨酸含量;生化法检查血清肝功能指标[丙氨酸转氧酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、清蛋白(Alh)等],肝组织超氧化物歧化酶(SOD)活性与丙二醛(MDA)含量;Western印迹法检测肝组织α-平滑肌肌动蛋白(α- SMA)与热休克蛋白47(HSP47)表达。结果:治疗4 wk后,模型组大鼠死亡7只,NAC组死亡3只, NAC明显提高肝纤维化大鼠的生存率(P＜0．01)。与正常组相比,模型大鼠肝脏肝细胞变性、坏死明显,炎性细胞浸润,胶原沉积并形成假小叶;血清ALT、AST和TBil升高,AIb下降;肝组织羟脯氨酸与MDA含量升高,SOD活性下降(P＜0．01)。而NAC可显著减轻肝脏炎症、肝细胞坏死与肝组织胶原沉积,改善模型大鼠异常的肝功能指标,降低肝组织羟脯氧酸与MDA含量,提高SOD活性(P＜0．05,P＜0．01),抑制模型大鼠肝组织HSP47与α-SMA蛋白的表达(P＜0．01)。结论:N-乙酰半胱氨酸有良好的治疗肝硬化作用,其作用机制与促进肝纤维化逆转及抗肝脏脂质过氧化有关。     

细脚拟青霉提取物对慢性应激抑郁大鼠脑脂质过氧化的影响及小鼠急性毒性实验

目的研究细脚拟青霉代谢物提取物(bioac-tive compounds from paecilomyces tenuipes,BCPT)的小鼠急性毒性及对慢性应激大鼠脑组织脂质过氧化的影响。方法采用慢性不可预见性应激(CUS)法建立大鼠抑郁模型;用紫外分光光度计测定大鼠脑组织中GSH-PX、CAT、SOD活性和MDA、NO含量。采用小鼠最大耐受量法,观察BCPT的急性毒性。结果BCPT能提高CUS大鼠脑组织中GSH-PX、CAT、SOD活性,降低CUS大鼠脑组织中MDA、NO含量;小鼠最大耐受量为9g·kg-1。结论BCPT毒性小,其抗抑郁作用机制可能与抗氧化有关。