二甲双胍对大鼠垂体—性腺轴内分泌功能的影响

目的研究二甲双胍(Metformin,MF)对大鼠垂体-性腺轴内分泌功能的影响。方法采用放射免疫分析法和电子显微镜技术,系统研究MF对大鼠血清性激素含量及靶腺组织形态的影响。结果MF135mg·kg-1·d-1,ig,连续用药14d,可使♂大鼠睾酮(T)的含量及♀大鼠血清黄体生成素(LH)水平明显降低,而对♀大鼠卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)的含量和♂大鼠血清LH、FSH的含量均无影响。270mg·kg-1·d-1MF除明显降低♂大鼠血清T和♀大鼠血清LH的含量外,可使♀大鼠血清P、E2的含量升高(P<0.01)。电镜观察显示,大鼠睾丸内分泌细胞超微结构发生退行性改变,而卵巢细胞超微结构则呈现分泌旺盛的表现。结论MF对♀大鼠垂体-卵巢轴内分泌功能有促进作用,而对♂大鼠垂体-睾丸轴内分泌功能有抑制作用,且使靶腺内分泌细胞的超微结构出现相应的变化。     

二甲双胍对高糖诱导的肾小管上皮细胞TGF-β/ERK/MMP-9通路及上皮间质转化的影响

目的探讨二甲双胍对高糖诱导的肾小管上皮HK-2细胞上皮间质转化(EMT)的影响及其机制。方法以0、7.5、15.0、30.0、60.0、120.0mmol/L二甲双胍作用48h后,采用噻唑蓝(MTT)法检测HK-2细胞活力以筛选合适的二甲双胍作用浓度;将体外培养的HK-2细胞分为对照组(5.5 mmol/L D-葡萄糖)、高渗组(24.5 mmol/L甘露醇和5.5 mmol/L D-葡萄糖)、高糖组(30 mmol/L D-葡萄糖)、高糖+7.5 mmol/L二甲双胍组(30 mmol/L D-葡萄糖+7.5 mmol/L二甲双胍)和高糖+15 mmol/L二甲双胍组(30 mmol/L D-葡萄糖+15 mmol/L二甲双胍),倒置显微镜观察各组HK-2细胞形态,免疫印迹法(Western blotting)检测各组HK-2细胞中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、E-钙黏附蛋白(E-cadherin)、转化生长因子-β(TGF-β)、细胞外信号调节激酶(ERK)、磷酸化(p)-ERK、基质金属蛋白酶9(MMP-9)蛋白表达水平,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测α-SMA、E-cadherin、TGF-β、ERK、MMP-9 mRNA表达水平。结果与对照组相比,30.0、60.0mmol/L二甲双胍作用后HK-2细胞活力明显升高,120.0mmol/L二甲双胍作用后HK-2细胞活力明显降低(P0.05),而7.5、15.0mmol/L二甲双胍作用后HK-2细胞活力差异无统计学意义(P0.05);与对照组比较,高渗组细胞形态无明显改变,且细胞中α-SMA、E-cadherin、TGF-β、MMP-9蛋白和mRNA表达水平以及p-ERK/ERK蛋白、ERK mRNA表达水平差异均无统计学意义(P0.05),但高糖组细胞失去原有形态变为长梭形,且细胞中α-SMA、TGF-β蛋白和mRNA表达水平以及p-ERK/ERK蛋白、ERK mRNA表达水平明显升高,而MMP-9、E-cadherin蛋白和mRNA表达水平明显降低(P0.05);与高糖组比较,高糖+7.5mmol/L二甲双胍组、高糖+15.0mmol/L二甲双胍组细胞形态由长梭形逐渐变成圆形或椭圆形,且α-SMA、TGF-β蛋白和mRNA表达水平以及p-ERK/ERK蛋白、ERK mRNA表达水平明显降低,而MMP-9、E-cadherin蛋白和mRNA表达水平明显升高(P0.05),且高糖+15.0 mmol/L二甲双胍组细胞上述指标变化幅度大于高糖+7.5 mmol/L二甲双胍组。结论二甲双胍可抑制高糖诱导的肾小管上皮HK-2细胞EMT,其作用机制可能与抑制TGF-β/ERK/MMP-9通路活化有关。     

二甲双胍对胰腺癌BxPC-3细胞恶性表型的影响

目的:探索二甲双胍对胰腺癌BxPC-3细胞恶性表型的影响。方法:以Smad4基因天然缺失型人胰腺癌BxPC-3细胞为对象,采用CCK-8法和流式细胞术分别检测不同剂量二甲双胍(5、10、20 mmol/L)作用24 h后的细胞增殖和凋亡情况,并计算细胞存活率和凋亡率;采用Transwell迁移试验检测不同剂量二甲双胍(10、20 mmol/L)作用24 h后的细胞迁移情况,记录迁移细胞数;采用实时定量聚合酶链反应法和Western blotting法分别检测细胞中钙黏着蛋白E(E-cadherin)、波形蛋白(Vimentin)、补体反应基因32(RGC-32)的mRNA及蛋白表达情况。结果:与对照组和5 mmol/L二甲双胍组比较,10、20 mmol/L二甲双胍组细胞的存活率均显著降低,凋亡率均显著升高,且20 mmol/L二甲双胍组细胞的凋亡率显著高于10 mmol/L二甲双胍组(P<0.05)。与对照组比较,10、20 mmol/L二甲双胍组迁移细胞数均显著减少,且20 mmol/L二甲双胍组显著少于10 mmol/L二甲双胍组(P<0.05);10、20 mmol/L二甲双胍组细胞中E-cadherin mRNA及其蛋白的相对表达量均显著升高,且20 mmol/L二甲双胍组E-cadherin mRNA的相对表达量显著高于10 mmol/L二甲双胍组;10 mmol/L二甲双胍组细胞中Vimentin mRNA,20 mmol/L二甲双胍组细胞中Vimentin mRNA及其蛋白以及10、20 mmol/L二甲双胍组细胞中RGC-32 mRNA及其蛋白的相对表达量均显著降低,且20 mmol/L二甲双胍组Vimentin mRNA及其蛋白、RGC-32 mRNA的相对表达量均显著低于10 mmol/L二甲双胍组(P<0.05或P<0.01)。结论:二甲双胍可剂量依赖性地通过Smad4非依赖性通路抑制BxPC-3细胞的增殖和迁移,促进其凋亡,这可能与胰腺癌细胞上皮间质转化过程以及RGC-32表达受到抑制有关。     

赛庚啶对大鼠下丘脑-腺垂体-性腺轴和钙调蛋白基因表达的影响(英文)

目的　研究赛庚啶 (Cyp)对SD大鼠生殖系统内分泌功能的影响是否有性别差异。方法　 60只SD大鼠依性别各分为 3组 ,每组 1 0只 ;分别灌胃给予生理盐水 ( 5mL·kg-1·d-1) ,Cyp( 2 .4,4.8mg·kg-1·d-1) ,共 1 4d或 2 1d。放免法测定血清黄体生成素 (LH)、促卵泡激素 (FSH)、雌二醇 (E2 )、孕酮(P)、睾酮 (T)的含量。光电镜观察促性腺激素释放激素细胞、促性腺激素细胞、间质细胞、支持细胞、黄体细胞、颗粒细胞等显微、超微结构的变化。用实时荧光定量PCR技术进行逆转录聚合酶链反应 ,琼脂糖凝胶电泳鉴定扩增产物。结果　Cyp可升高雄性大鼠血清LH、T的含量 ,而对FSH含量无明显影响。Cyp可升高雌性大鼠血清LH的水平 ,降低其FSH ,P ,E2 的含量。电镜发现 ,Cyp促进雄性大鼠分泌功能 ,使雌性大鼠内分泌细胞发生退行性改变。结论Cyp对雌性大鼠下丘脑 腺垂体 卵巢轴内分泌功能有抑制作用 ,而对雄性大鼠下丘脑 腺垂体 睾丸轴内分泌功能有促进作用 ,且使终末靶腺的内分泌细胞超微结构出现相应的变化。Cyp促进雄性大鼠睾丸钙调蛋白mRNA的表达可能与Cyp促进下丘脑 垂体 睾丸轴的内分泌功能有关     

赛庚啶对大鼠垂体-性腺轴功能的影响

目的　研究赛庚啶对大鼠垂体 性腺轴内分泌功能的影响。方法　用放射免疫分析法 (RIA)和电镜 ,观察赛庚啶对大鼠垂体 性腺轴内分泌功能及垂体促性腺细胞、卵巢、睾丸细胞超微结构的影响。结果　赛庚啶 2 .3mg·kg-1·d-1,ig ,连续用药14d ,可明显降低雌性大鼠血清卵泡刺激素 (FSH)、孕酮 (P)的含量 (P <0 .0 1) ,而升高黄体生成素 (LH)的水平 (P <0 .0 5 )。 4 .6mg·kg-1·d-1赛庚啶不但可引起雌性大鼠血清FSH、雌二醇 (E2 )、P的水平显著降低 ,升高LH的含量 (P <0 .0 5及 <0 .0 1) ,而且使雄性大鼠血清LH、T的含量明显升高 (P <0 .0 5 )。组织形态电镜观察 ,该药亦可引起大鼠卵巢细胞超微结构的退行性改变 ,睾丸支持细胞呈分泌状态 ,而垂体促性腺分泌细胞则无明显变化。结论　赛庚啶可抑制雌性大鼠FSH、E2 、P的分泌 ,促进雌、雄大鼠LH及雄性大鼠T的分泌 ,其机制可能与赛庚啶直接影响靶器官的分泌细胞有关。     

赛庚啶对大鼠垂体-性腺轴功能的影响

目的　研究赛庚啶对大鼠垂体 性腺轴内分泌功能的影响。方法　用放射免疫分析法(RIA)和电镜,观察赛庚啶对大鼠垂体性腺轴内分泌功能及垂体促性腺细胞、卵巢、睾丸细胞超微结构的影响。结果　赛庚啶2.3mg·kg^-1·d^-1,ig ,连续用药14d ,可明显降低雌性大鼠血清卵泡刺激素(FSH)、孕酮(P)的含量(P<0.01) ,而升高黄体生成素(LH)的水平(P<0.05)。4 .6mg·kg^-1·d^-1赛庚啶不但可引起雌性大鼠血清FSH、雌二醇(E2 )、P的水平显著降低,升高LH的含量(P<0.05及P<0.01) ,而且使雄性大鼠血清LH、T的含量明显升高(P<0.05)。组织形态电镜观察,该药亦可引起大鼠卵巢细胞超微结构的退行性改变,睾丸支持细胞呈分泌状态,而垂体促性腺分泌细胞则无明显变化。结论　赛庚啶可抑制雌性大鼠FSH、E₂、P的分泌,促进雌、雄大鼠LH及雄性大鼠T的分泌,其机制可能与赛庚啶直接影响靶器官的分泌细胞有关。     

二甲双胍对糖尿病大鼠肝脏中重要转运蛋白表达的影响

目的：研究二甲双胍对糖尿病大鼠肝脏中重要转运蛋白表达的影响.方法：利用高脂肪饲料与链脲佐菌素（STZ）诱导产生糖尿病模型大鼠.将造模后大鼠分为模型对照组、二甲双胍低剂量组（30 mg·kg^-1·d^-1）、二甲双胍高剂量组（100 mg·kg^-1·d^-1）,口服给药4周,同时设正常对照组.检测并比较不同组别大鼠肝脏组织中P糖蛋白（P-gp）与多药耐药相关蛋白（MRP）2蛋白表达量与相应mRNA表达水平.结果：二甲双胍高、低剂量组的P-gp与MRP2蛋白表达及mRNA水平均明显低于模型对照组（P＜0.05）,且二甲双胍高剂量组明显低于二甲双胍低剂量组（P＜0.05）.结论：二甲双胍可能通过抑制肝脏的P-gP与MRP2蛋白表达及mRNA水平,从而发挥降糖作用,可能是其作用机制之一.     

二甲双胍对葡萄糖-6-磷酸酶基因表达的抑制作用及其机制

目的探讨二甲双胍对葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)基因表达作用及其分子机制。方法应用稳定表达G6Pase的鼠肝细胞瘤H4ⅡE M1.3细胞,一组细胞分别给予二甲双胍0.1～5.0mmol·L-1孵育16h;另一组细胞先加入化合物C 20μmol·L-1,Bay11-7085 5μmol·L-1或雷帕霉素25nmol·L-1作用30min后,再加入二甲双胍2mmol·L-1共育16h,采用荧光素酶报告基因检测方法测定G6Pase基因表达水平;细胞加入化合物C 20μmol·L-1作用30min后,再分别加入二甲双胍2mmol·L-1、5-氨基-4-甲酰胺咪唑核糖核苷酸(AICAR)1mmol·L-1孵育15min,Western印迹法检测腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)蛋白表达及其磷酸化水平;细胞加入二甲双胍2mmol·L-1和胰岛素1μmol·L-1作用15min,Western印迹法检测蛋白激酶B(Akt)蛋白表达及其磷酸化水平。结果二甲双胍0.5,1,2和5 mmol·L-1作用16h可以显著抑制G6Pase基因表达(P<0.05,P<0.01),二甲双胍0.5和5mmol·L-1时,分别抑制G6Pase基因表达26%(P<0.05)和85%(P<0.01)。AMPK抑制剂化合物C可部分逆转二甲双胍的抑制作用(P<0.05);二甲双胍可诱导AMPK磷酸化,与AICAR作用相似,但这一作用可被化合物C抑制。结论二甲双胍抑制G6Pase基因表达,其作用机制可能与激活AMPK有关,而可能与Akt,雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及核因子-κB(NF-κB)介导的通路无关。     

二甲双胍对脂肪肝作用机制的实验研究

目的观察胰岛素抵抗大鼠肝脏脂肪聚积和胆固醇调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)表达并研究二甲双胍对脂肪肝的作用。方法分3组:设LETO大鼠为对照组,OLETF大鼠随机分为模型组和治疗组(二甲双胍每天100mg·kg-1)。于治疗后9,22周,测定肝组织甘油三酯含量;用WesterBlot方法测定肝脏SREBP-1蛋白表达水平;用定量PCR方法测定SREBP-1及参与其裂解的蛋白。结果与对照组比较,模型组大鼠肝组织甘油三酯含量增高,肝脏SREBP-1mRNA和蛋白表达水平升高,其靶基因脂肪酸合成酶(FAS)的mRNA表达增加。治疗后,与模型组比较,治疗组甘油三酯含量下降;治疗9周后,S1P和S2P mRNA水平下降;治疗22周后,肝脏SREB-1的mRNA表达水平下调。结论OLETF大鼠肝脏SREBP-1高表达,促进脂肪肝形成;二甲双胍可通过下调SREBP-1的表达,改善肝脏脂肪沉积。     

Caco-2细胞中二甲双胍的摄取和转运特征

目的从细胞和分子水平考察二甲双胍在Caco-2细胞上的摄取和通透性质,探讨二甲双胍与药物抵抗蛋白特别是P-gp的相互关系。方法HPLC方法对二甲双胍在Caco-2细胞摄取和通透性作定量分析;RT-PCR方法测定二甲双胍对MDR1基因表达的影响;钙黄绿素(calcein AM)测定体系考察二甲双胍与多药抗药性转运体(P-gp、MRP1和MRP2)的作用关系。结果二甲双胍在Caco-2细胞上摄取呈浓度相关性,且有较强通透性(Papp=2.86×10-6cm.s-1);二甲双胍摄取和转运不因P-gp特异性抑制剂维拉帕米存在与否而改变;二甲双胍能提高MDR1基因表达;对细胞中calcein水平无影响。结论二甲双胍在Caco-2细胞上易转运,不是P-gp底物,对MDR1表达有上调作用,对P-gp和MRPs无抑制作用。     

糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴钙调素基因表达的影响

目的　探讨糖皮质激素醋酸可的松对大鼠下丘脑 垂体 肾上腺轴 (hypothalamus pituitay adrenal,HPAA)钙调素基因表达的影响。方法　以逆转录多聚酶链反应 (RT PCR)半定量法测定大鼠注射醋酸可的松后钙调素 (calmodulin ,CaM)mRNA的表达水平。结果　醋酸可的松诱导大鼠下丘脑、肾上腺CaMmRNA水平升高 ,对垂体组织CaMmRNA水平没有显著影响。结论　CaMmRNA在糖皮质激素对HPAA的功能调控中起着重要作用     

赛庚啶对大鼠垂体-肾上腺皮质轴作用及机制的研究

目的　研究赛庚啶 (cyproheptadineCyp)对大鼠垂体 肾上腺皮质轴内分泌功能及机制的影响。方法　用放射免疫分析法 (RIA)观察Cyp对大鼠血清ACTH、可的松水平的影响。用电镜及荧光定量PCR技术 ,观察Cyp对ACTH细胞、肾上腺皮质束状带细胞超微结构及钙调素 (calmodulinCaM)mRNA在垂体、肾上腺皮质基因表达的影响。结果　Cyp 2 3、4 6mg·kg- 1 ·d- 1 ,ig,连续用药 1 4d ,可使大鼠血清ACTH和可的松含量降低 (P <0 0 5 ,P <0 0 1 )。组织形态电镜观察 ,该药亦可引起大鼠垂体ACTH细胞、肾上腺皮质束状带细胞超微结构的退行性改变。同时发现CaMmRNA在垂体、肾上腺皮质的基因表达较对照组减少 (P <0 0 5 ,P<0 0 1 )。结论　Cyp对大鼠垂体 肾上腺皮质轴分泌功能有抑制作用 ,其机制可能与抑制CaMmRNA在垂体、肾上腺皮质的基因表达有关     

Effect of hypaconitine combined with liquiritin on the expression of calmodulin and connexin43 in rat cardiac muscle in vivo

Objectives To study the effects of hypaconitine used alone and combined with liquiritin on calmodulin (CaM) expression and connexin43 (Cx43) phosphorylation on serine368 (Ser368), as well as to investigate the intervention of liquiritin on these hypaconitine‐induced effects. Methods Adult Wistar rats were orally administered hypaconitine (0.23, 0.69, 2.07 mg/kg per day), liquiritin (20 mg/kg per day), or hypaconitine (2.07 mg/kg per day) plus liquiritin (20 mg/kg per day) for seven consecutive days. The mRNA expression levels of CaM and Cx43 in rat myocardial tissue were determined by real‐time quantitative PCR. The protein contents of CaM and phosphorylated Cx43 (Ser368) were determined by Western blot. Key findings The results indicated that the mRNA and protein expression levels of CaM were significantly decreased by hypaconitine used alone and combined with liquiritin. Although CaM mRNA expression level was inhibited by liquiritin, its protein expression level was upregulated. Meanwhile, although no obvious effect on Cx43 mRNA expression was observed after the drug administration, the phosphorylation level of Cx43 (Ser368) was significantly inhibited. Furthermore, the coadministration of hypaconitine and liquiritin significantly reduced hypaconitine‐induced inhibitory action on Cx43 (Ser368) phosphorylation. Conclusions The study indicated that hypaconitine could inhibit CaM expression and Cx43 (Ser368) phosphorylation, and liquiritin could interfere with this kind of effect by synergistically inhibiting CaM expression and by antagonizing Cx43 (Ser368) dephosphorylation induced by hypaconitine.     

Triptolide improves myocardial fibrosis in rats through inhibition of nuclear factor kappa B and NLR family pyrin domain containing 3 inflammasome pathway

Myocardial fibrosis (MF) is the result of persistent and repeated aggravation of myocardial ischemia and hypoxia, leading to the gradual development of heart failure of chronic ischemic heart disease. Triptolide (TPL) is identified to be involved in the treatment for MF. This study aims to explore the mechanism of TPL in the treatment of MF. The MF rat model was established, subcutaneously injected with isoproterenol and treated by subcutaneous injection of TPL. The cardiac function of each group was evaluated, including LVEF, LVFS, LVES, and LVED. The expressions of ANP, BNP, inflammatory related factors (IL-1β, IL-18, TNF-α, MCP-1, VCAM-1), NLRP3 inflammasome factors (NLRP3, ASC) and fibrosis related factors (TGF-β1, COL1, and COL3) in rats were dete cted. H&E staining and Masson staining were used to observe myocardial cell inflammation and fibrosis of rats. Western blot was used to detect the p-P65 and t-P65 levels in nucleoprotein of rat myocardial tissues. LVED and LVES of MF group were significantly upregulated, LVEF and LVFS were significantly downregulated, while TPL treatment reversed these trends; TPL treatment downregulated the tissue injury and improved the pathological damage of MF rats. TPL treatment downregulated the levels of inflammatory factors and fibrosis factors, and inhibited the activation of NLRP3 inflammasome. Activation of NLRP3 inflammasome or NF-κB pathway reversed the effect of TPL on MF. Collectively, TPL inhibited the activation of NLRP3 inflammasome by inhibiting NF-κB pathway, and improved MF in MF rats.     

间尼索地平对5-羟色胺诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖中Ca2+/CaM/CaN通路的影响

探讨Ca²⁺/CaM/CaN信号通路在5-羟色胺 (5-HT) 诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞 (PASMCs) 增殖中的作用以及间尼索地平 (m-Nis) 对此的影响。采用细胞培养、噻唑蓝 (MTT) 比色检测、激光共聚焦显微镜及反转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 等方法, 研究5-HT (1 μmol·L⁻¹) 对大鼠PASMCs细胞增殖的影响以及m-Nis对此的抑制作用, 并通过检测m-Nis对5-HT诱导的大鼠PASMCs增殖中Ca²⁺/CaM/CaN通路的影响深入探讨其作用机制。结果显示, 5-HT (1 μmol·L⁻¹) 可明显诱导大鼠PASMCs增殖 (P < 0.01), m-Nis对此有明显的抑制作用, 并呈现一定的浓度依赖性 (P < 0.05或P < 0.01); 另外, m-Nis还明显抑制了5-HT引起的[Ca²⁺]_i的升高 (P < 0.01)、CaM和CaN mRNA的表达以及CaN活性的升高 (P < 0.05或P < 0.01)。结果表明, Ca²⁺/CaM/CaN信号通路在5-HT诱导的大鼠PASMCs增殖中起重要作用, m-Nis抗5-HT诱导的增殖作用可能与抑制[Ca²⁺]_i增高从而阻断了Ca²⁺/CaM/CaN信号通路有关。     

镧对大鼠海马CA1区环磷酸腺苷应答元件结合蛋白磷酸化的影响

目的探讨镧的神经毒性作用机制。方法 40只Wistar孕大鼠通过自由饮水的方式随机分为正常对照组,LaCl30.25%,0.5%和1.0%染毒组。染毒组仔鼠在断乳前通过母乳染毒,断乳后通过自由饮水的方式染毒1个月。电感耦合等离子体质谱法检测海马CA1区镧含量;磷酸二酯酶法检测海马CA1区钙调蛋白(CaM)活性;Western印迹法检测磷酸化钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅳ(p-CaMKⅣ),磷酸化环磷酸腺苷应答元件结合蛋白(p-CREB)和c-jun蛋白表达;RT-PCR法检测c-jun mRNA表达水平。结果与正常对照组相比,LaCl30.25%,0.5%和1.0%染毒组海马CA1区镧含量显著高于正常对照组,分别为正常对照组的7.3,12.0和20.0倍(P<0.05);海马CA1区CaM活性显著降低,分别为正常对照组的80.7%,59.9%和30.6%(P<0.05);海马CA1区p-CaMKⅣ表达降低,分别为正常对照组的83.0%,57.4%和27.7%(P<0.05),p-CREB表达显著降低,分别降低了24.4%,36.6%和73.2%(P<0.05),c-jun蛋白表达显著降低,分别降低了36.1%,45.9%和83.6%(P<0.05),c-jun mRNA表达显著降低,分别降低了14.8%,27.2%和76.5%(P<0.05)。结论镧可能与钙竞争结合于CaM,造成海马CA1区CaM活性和CaMKⅣ,CREB磷酸化以及c-jun基因转录和蛋白表达水平下降,从而损害大鼠的学习记忆能力。     

Vildagliptin blocks vascular injury in thoracic aorta of diabetic rats by suppressing advanced glycation end product–receptor axis

Vildagliptin is a stable inhibitor of dipeptidyl peptidase-IV, a responsible enzyme that mainly inactivates glucagon-like peptide-1, and now one of the widely used agents for the treatment of diabetes. However, effects of vildagliptin on vascular injury in diabetes are largely unknown. Since advanced glycation end products (AGEs) and their receptor RAGE axis are reported to contribute to vascular complications in diabetes, we investigated here whether vildagliptin inhibits vascular damage in thoracic aorta of Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats (OLETF rats), an animal model of type 2 diabetes with obesity, by blocking the AGEs-RAGE axis. OLETF and control LETO rats at 22 weeks old were given vehicle or 3 mg/kg of vildagliptin for another 12 weeks. Vildagliptin treatment decreased fasting plasma glucose and heart rate in OLETF rats. Compared with control LETO rats, levels of AGEs, RAGE mRNA and protein, an oxidative stress marker, 8-hydroxydeoxyguanosine, two membrane components of NADPH oxidase, p22 and gp91phox mRNAs, and phospho-NF-κB p65 in thoracic aorta were significantly enhanced in OLETF rats, all of which were inhibited by the treatment with vildagliptin. Vildagliptin significantly reduced both mRNA and protein levels of monocyte chemoattractant protein-1, vascular cell adhesion molecule-1 and plasminogen activator inhibitor-1 in thoracic aorta of OLETF rats. Enhanced expression of transforming growth factor-β in the aorta of diabetic rats was also suppressed by vildagliptin. Our present data suggest that vildagliptin could play a protective role against vascular injury in diabetes partly by attenuating the deleterious effects of AGEs-RAGE-oxidative stress axis.     

神经节苷脂钠侧脑室注射对脑性瘫痪模型大鼠学习记忆能力的影响

目的 观察侧脑室注射神经节苷脂钠对脑性瘫痪(CP)模型大鼠学习记忆能力的影响,探讨其治疗脑瘫的可能机制.方法 SD大鼠36只,分为空白对照组、模型组和神经节苷脂钠组(n=12),采用手术切除大脑皮质和部分大脑组织的方法建立大鼠脑瘫动物模型.用大鼠脑定位仪侧脑室注射神经节苷脂钠给药3次(每10 d一次,注射3次),用水迷宫仪进行定位航行和空间探索实验学习记忆能力改变,悬吊试验和斜坡试验比较大鼠运动改变,并测定治疗前后脑组织液钙调蛋白(Calmodu-lin,CaM)及钙调蛋白依赖性蛋白激酶 Ⅱ(Ca/calmodulin-dependent protein kinases or CaM kinasesⅡ,CaMKⅡ),以研究神经节苷脂钠影响CP大鼠学习记忆能力的机制.结果 神经节苷脂钠组大鼠水迷宫中找到平台时间、斜坡试验时间显著缩短;悬吊试验时间、大鼠在第一象限和中环停留时间明显延长;定位航行中潜伏期和游泳距离缩短,脑组织液CaMl及CaMKⅡ增高,与模型组比较,P<0.05.结论 神经节苷脂钠能促进CP大鼠学习记忆能力,其作用机制可能与神经节苷脂钠抑制CaM及CaMKⅡ合成,阻断Ca2+/CaM-CaMKⅡ信号传导通路,促进脑能量代谢,并抑制神经细胞膜钙内流和钙蛋白水解达到修复受损中枢神经,进而改善CP大鼠脑缺血缺氧状态并促进受损神经再生和神经组织功能的恢复.