负性共刺激分子阻断抗体用于肿瘤治疗的研究进展北大核心CSCD

在免疫系统中,负性共刺激分子可通过受体-配体的结合而抑制免疫应答,避免免疫造成的组织损伤,在维持自身免疫耐受方面发挥重要作用。负性共刺激分子也参与调节肿瘤的发生发展,细胞毒性T细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡分子1(PD-1)主要表达于活化的T细胞,它们与相应配体结合后可传递抑制性信号,从而抑制机体的抗肿瘤免疫,导致肿瘤免疫逃逸的发生。在肿瘤患者中,利用特异性的抗体阻断这些负性共刺激分子,可消除它们的免疫抑制功能,从而促进机体的抗肿瘤免疫应答,实现对肿瘤生长的有效抑制。现针对负性共刺激分子的阻断抗体在肿瘤治疗中的研究进展进行综述。     

PD-1/PD-L1在骨肉瘤中的研究进展

PD-1是一种主要表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和DC等免疫细胞上的跨膜蛋白.PD-1及其配体PD-L1是一对共刺激分子,在正常情况下,这对分子活化后的信号通路可调节外周组织中T细胞的分化,进而调控机体对外来或自身抗原的免疫应答反应,以防免疫过激情况的发生.但在肿瘤发生时,肿瘤细...     

肿瘤免疫治疗的进展——靶向阻断负性免疫调节分子

肿瘤免疫治疗具有靶向抗肿瘤作用而成为人们研究的热点.然而,肿瘤细胞通过多种途径诱导“免疫豁免”效应,削弱免疫治疗的疗效.大量研究表明,在T细胞活化中,一些关键性负性免疫调节分子是肿瘤诱导免疫耐受的重要机制.因此,靶向阻断这些负性免疫调节分子在增强抗肿瘤免疫应答中具有重要意义.     

PD-1及PD-L1与肿瘤适应性免疫抵抗的研究进展

程序性死亡蛋白-1(programmed death protein 1,PD-1)与其配体程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)属于CD28/B7家族,是近年研究比较透彻的免疫检查点分子。PD-1/PD-L1通过调节外周组织中免疫反应的持续性和效价避免组织损伤并维持对于自身抗原的耐受。肿瘤细胞主动性抑制T细胞的机制称为适应性免疫抵抗(adaptive immune resistance),即肿瘤抗原特异性T细胞企图攻击肿瘤,但肿瘤细胞发生反应性改变(诱导表达PD-L1)从而避免免疫攻击。适应性免疫抵抗过程中的关键分子即为PD-1/PD-L1。PD-1/PD-L1抗体治疗已在临床试验中显示出良好的疗效,使阻断适应性免疫抵抗有望成为重要的肿瘤免疫治疗手段。分析肿瘤活检样本的基线免疫信息能指导制定个体化的免疫治疗方案。本文就PD-1/PD-L1的生物学结构、适应性免疫抵抗机制及相关临床决策等进行综述。     

PD-1/PD-L1参与肿瘤免疫逃逸的研究进展

程序性死亡分子1及其配体(PD-1/PD-L1)是一对负性免疫共刺激分子,正常情况下,组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后,可抑制淋巴细胞功能,诱导活化的淋巴细胞凋亡,从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。多种肿瘤细胞表面也表达PD-L1,肿瘤细胞表达的PD-L1,可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合,抑制淋巴细胞的功能及细胞因子的释放,并诱导淋巴细胞凋亡,从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用,最终导致肿瘤发生免疫逃逸。     

PD-1/PD-L在淋巴瘤中的研究进展

淋巴瘤是一组异质性的淋巴造血系统恶性肿瘤。程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)及其配体(programmed death-ligand,PD-L)在T细胞介导的免疫应答过程中发挥重要作用。PD-1与PD-L1/PD-L2之间的相互作用可引起细胞凋亡以及T细胞耗竭,进而抑制抗肿瘤免疫应答。近年来研究发现以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂可有效地恢复T细胞功能,为肿瘤的治疗带来希望。该文就PD-1/PD-L在淋巴瘤中的免疫组化研究进展作一综述,以期为淋巴瘤的诊疗提供参考。     

PD-1信号的研究进展及在移植耐受调节中的作用

排斥反应是导致移植失败的重要原因,其本质是受者T细胞识别供者同种异型抗原产生免疫应答,从而损伤供器官并使之功能丧失.T细胞的活化除了需要抗原刺激外,还需要协同刺激分子的存在,阻断正性协同刺激信号或增强负性协同刺激信号均能使免疫应答减弱或诱导免疫耐受.PD-1是一种较新的负性协同刺激分子,它在移植免疫耐受中发挥了重要作用.现对PD-1及其配体的结构及生物学特性进行介绍,并对它们在移植免疫耐受中的作用进行讨论.     

中国非小细胞肺癌PD-L1检测现状北大核心CSCD

免疫逃逸是新近发现的肿瘤生物学的十大特征之一。而细胞程序性死亡分子1（PD-1）／细胞程序性死亡分子配体1（PD-L1）作为免疫检查点分子,可抑制T细胞活化、下调免疫应答,在免疫逃逸及肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。     

PD-1/PD-L1信号通路与肿瘤免疫逃逸

PD-1及其配体PD-L1、PD-L2广泛表达于多种细胞表面,是一组与免疫负调控有关的共刺激分子。PD-1/PD-L1信号通路的激活有利于肿瘤逃脱机体免疫监视,但具体的肿瘤免疫逃逸机制尚未清楚。就抗PD-1和抗PD-L1抗体疗效而言,仍然需要对肿瘤免疫逃逸机制做更深入的研究。文章就现有研究成果作一综述如下。     

肿瘤免疫逃逸中TIM-3及其相关配体的机制研究进展

T免疫球蛋白及黏蛋白分子3(T cell immunoglobulin and mucin-domain containing molecule 3,TIM-3)是一种Ⅰ型膜表面分子,高表达于Th1细胞,并产生抑制信号从而导致Th1细胞的凋亡。半乳糖凝集素9(galectin 9,Gal-9)是TIM-3的天然配体,可与Th1细胞上的TIM-3结合从而负调节Th1细胞免疫应答,并能诱导Th1细胞凋亡,在肿瘤免疫逃逸中起着重要作用。此外,TIM-3也在单核-巨噬细胞、NK细胞以及DC等表达,并且在不同细胞上表达时与之结合的配体也不尽相同。TIM-3与高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1protein,HMGB1)配体、癌胚抗原相关细胞黏附分子1(carcino-embryonic antigen related cellular adhesion molecule 1,CEACAM1)配体结合,均可导致肿瘤免疫逃逸。故以下就TIM-3与其不同配体之间的信号通路在肿瘤免疫逃逸方面的作用研究进展予以综述。     

CTLA-4单克隆抗体的研究进展

细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)为共刺激分子,表达于活化的CD4+和CD8+T细胞,与其配体B7分子结合后产生抑制性信号.CTLA-4阻断性抗体可用于治疗多种肿瘤如前列腺癌、黑素瘤等,抗体引起抗肿瘤反应同时可能导致机体病理性损伤.迄今,研究最为深入的CTLA-4抗体是Ipilimumab,Ipilimumab已经用于Ⅲ期黑素瘤的临床研究.现就CTLA-4单克隆抗体(mAb)药物在疾病治疗中的研究进展进行综述.     

TIGIT/CD155在恶性肿瘤中的研究进展

T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains, TIGIT)是一种共抑制性受体,在T细胞和NK细胞介导的免疫应答过程中发挥重要作用。在肿瘤免疫监视中,TIGIT的作用与PD-1/PD-L1轴在肿瘤免疫抑制中的作用类似;其通过与配体CD155结合抑制T细胞和NK细胞抗肿瘤反应,导致肿瘤细胞发生免疫逃逸。有研究发现抗TIGIT单克隆抗体可减轻小鼠肿瘤负荷;抗TIGIT抗体和抗PD-1抗体可发挥协同抗肿瘤作用。因此,TIGIT/CD155有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点和更精准的筛选PD-1/PD-L1抑制剂受益人群的生物标志物。该文就TIGIT及其配体CD155的分子结构、生物学功能及其在恶性肿瘤中的表达和免疫调控作用作一综述。     

OX40在免疫治疗中的应用

OX4 0及OX4 0配体 (OX4 0L)是一对在T细胞初次和再次应答中都发挥重要作用的共刺激分子[1] ,它们对于维持CD4 + T细胞的增殖、存活 ,记忆性T细胞的形成起到关键作用 ,从而影响细胞免疫、体液免疫应答以及免疫耐受。越来越多的研究显示 ,OX4 0在调节自身免疫性疾病 ,治疗移植物抗宿主病 (GVHD)中有明显疗效 ,尤其在抗肿瘤、抗感染疫苗设计中有很好的应用前景。     

树突状细胞表达的PD-L1的研究进展

树突状细胞（DC）是专职的抗原提呈细胞,通过表达多种免疫调节分子在调节T细胞免疫反应中起关键作用。其表达的PD-L1是近年来新发现的B7家族的负性共刺激分子,与其相应受体结合,能够传递负性刺激信号导致T细胞反应无力,抑制细胞因子的分泌,诱导活化T细胞凋亡,最终诱导免疫耐受,介导肿瘤免疫逃逸,并在自身免疫性疾病,病毒,细菌感染等免疫反应中起重要作用。     

083 OX40在免疫治疗中的应用

OX40及OX40配体(OX40L)是一对在T细胞初次和再次应答中都发挥重要作用的共刺激分子[1],它们对于维持CD4+T细胞的增殖、存活,记忆性T细胞的形成起到关键作用,从而影响细胞免疫、体液免疫应答以及免疫耐受.越来越多的研究显示,OX40在调节自身免疫性疾病,治疗移植物抗宿主病(GVHD)中有明显疗效,尤其在抗肿瘤、抗感染疫苗设计中有很好的应用前景.     

PD-L1表达调控与肿瘤免疫治疗的研究进展

程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)是导致肿瘤免疫逃逸的重要免疫检查点分子,阻断PD-1/PD-L1可以重新激活细胞毒性T细胞对肿瘤的杀伤作用,是一种重要的肿瘤免疫治疗方式。肿...     

可诱导共刺激分子的研究进展

可诱导共刺激分子 (InducibleCostimulatoryMolecule ,ICOS)是新发现的表达于活化T细胞的共刺激分子 ,属CD2 8/CTLA 4家族。ICOS的小鼠配体B7RP 1和人类配体B7 H2具有不同的表达形式和条件。人类ICOS通路可被抗原 TCR信号和IL 2激活。该共刺激通路诱导T细胞分化、增殖并分泌IL 4、IL 10、IFN γ和TNF γ等细胞因子 ,对B细胞和CTL细胞免疫应答也有一定的影响。阻断ICOS通路会引起T细胞凋亡。ICOS与CD2 8通路无功能交叉性 ,在免疫应答过程中具有重要而且独特的作用。     

005 可诱导共刺激分子的研究进展

可诱导共刺激分子(Inducible Costimulatory Molecule,ICOS)是新发现的表达于活化T细胞的共刺激分子,属CD28/CTLA-4家族.ICOS的小鼠配体B7RP-1和人类配体B7-H2具有不同的表达形式和条件.人类ICOS通路可被抗原-TCR信号和IL-2激活.该共刺激通路诱导T细胞分化、增殖并分泌IL-4、IL-10、IFN-γ和TNF-γ等细胞因子,对B细胞和CTL细胞免疫应答也有一定的影响.阻断ICOS通路会引起T细胞凋亡.ICOS与CD28通路无功能交叉性,在免疫应答过程中具有重要而且独特的作用.     

OX40在免疫治疗中的应用

OX40及OX40配体(OX40L)是一对在T细胞初次和再次应答中都发挥重要作用的共刺激分子^[1]，它们对于维持CD4^ T细胞的增殖、存活，记忆性T细胞的形成起到关键作用，从而影响细胞免疫、体液免疫应答以及免疫耐受。越来越多的研究显示，OX40在调节自身免疫性疾病，治疗移植物抗宿主病(GVHD)中有明显疗效，尤其在抗肿瘤、抗感染疫苗设计中有很好的应用前景。     

调节性T细胞与负性分子PD-1、Tim-3在HIV感染中的作用

HIV-1型感染不同阶段常伴有免疫系统过度活化和免疫细胞衰竭。Treg是具有免疫抑制功能的T细胞亚群,在HIV感染者中,Treg相对数量增多且与CD4+T细胞数量和疾病进展程度相关。共刺激分子PD-1、Tim-3是传递第二信号的负性分子,PD-1、Tim-3分别与其配体结合后可传递抑制信号。研究发现Treg、共刺激分子PD-1、Tim-3以及它们的配体可参与机体免疫调节,在HIV病毒感染中发挥重要作用,与HIV病毒载量及T细胞数量等疾病进展指标有关。