顺铂的肾毒性及其预防

<正> 本文就顺铂致肾损伤病理特征、肾毒性检测及其预防措施作一综述。 顺铂致肾损伤的病理特征 Schaeppi等先后报告顺铂可引起肾毒性,并证明其剂量依赖关系。小鼠、大鼠、狗和猴接受顺铂后可表现出肾毒性。顺铂治疗的癌症病人也发现有肾脏损伤。按其病理类型可分为增生性损伤和肾小管坏死性损伤,以后者研究得最广泛。     

顺铂肾毒性机制及防护方法的研究进展

肾毒性是顺铂（Cisplatin,DDP）较常见且影响较大的不良作用之一,其发生率和损伤程度与顺铂的剂量成正比。顺铂肾毒性的表现形式多种多样,包括从可逆的急性肾功能损伤到伴有显著肾组织学改变的不可逆慢性肾功能衰竭。顺铂肾毒性的病理机制有两种：一是顺铂可引起血管收缩,使肾血流量和肾小球率过滤下降;二是顺铂可引起近端小管上皮细胞缺血、缺氧,甚至坏死。但顺铂引起肾小管细胞损害的机制仍未完全清楚,本文对近几年的有关研究进行了综述。     

线粒体:急性肾损伤治疗的新靶标

线粒体是细胞的"能量工厂",是合成三磷酸腺苷的主要场所,为细胞的生命活动提供能量来源。正常肾单位依赖线粒体生成的ATP以维持对肾小球滤过液体的重吸收。线粒体对各种损伤性刺激敏感,线粒体功能障碍是急性肾损伤(AKI)的早期事件,在AKI的发生与进展中发挥重要作用,维持线粒体结构和功能的完整,有助于防治AKI的发生发展。在缺血再灌注大鼠肾脏组织中MPTP开放增加、ROS产生增加、ATP下降,而缺血后处理的肾组织MPTP开放减少、损伤较轻。应用线粒体靶向的多肽SS-31可抑制ROS产生、MPTP开放,对肾损伤起保护作用。免疫抑制剂环孢素A是一种m PTP的抑制剂,亦可抑制MPTP开放,从而发挥肾保护作用。线粒体形态学的改变也是缺血再灌注肾损伤的重要机制之一。将线粒体分裂主要的调控因子Drp1抑制可以显著抑制缺血再灌注诱导的线粒体分裂,并抑制小管细胞凋亡,减轻肾损伤。在体外培养的猪肾小管上皮细胞中,顺铂处理后出现激活线粒体信号通路包括开放MPTP、释放细胞色素c、活化胱天蛋白酶等,诱导细胞损伤。应用线粒体主要的抗氧化蛋白MnSOD的类似物MnTBAP可阻断顺铂诱导的线粒体活性氧产生以及细胞损伤。通过调控MnSOD信号可减少顺铂诱导的肾组织氧化应激以及凋亡。顺铂刺激亦可诱导肾小管上皮细胞自噬及线粒体自噬,促进线粒体自噬能够保护线粒体功能进而减轻顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤,抑制线粒体自噬损伤线粒体功能进一步加重顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤。随着对线粒体功能障碍在AKI发病机制的研究不断深入,多种靶向线粒体的药物被证实可通过调节线粒体的功能对抗肾脏损伤,这些药物包括线粒体分裂的抑制剂、MPTP孔抑制剂、线粒体抗氧化蛋白的类似物、线粒体靶向的醌类化合物以及多肽等,部分药物已经在临床试验中应用并验证,然而将其应用于临床急性肾损伤的防治仍需要更多以及更深入的工作。     

氯化镉,顺铂肾毒性的比较研究

我们比较研究了氯化镉、顺铂的肾脏毒性。氯化镉和顺铂均可引起典型的中毒性肾损害，氯化镉引起的肾损害肾小管功能障碍早于肾小球病变；而顺铂引起的肾损害肾小球功能障碍早于肾小管障碍。染镉动物体内镉主要分布于肝脏，随染毒时间延长有逐渐向肾脏集中的趋势；顺铂则主要分布于肾脏。氯化镉可在肝、肾中诱导合成金属硫蛋白（ＭＴ），尿镉的排泄量与尿中ＭＴ含量密切相关；顺铂不能在肝、肾中诱导ＭＴ合成，尿铂的排泄与尿ＭＴ无关。     

引起肾损害的药物及其临床表现

大多数药物均以原形或代谢物经肾脏排泄,故肾脏最容易受药物的损害。特别是肾功能不良的患者,应用具有肾毒性的药物,可致严重肾脏损害。因此,提高对肾损害药物及其机制和临床表现的认识是很有必要的。1药物致肾损害的发病部位和机制肾毒性药物引起肾损害的部位有:肾血管系统、肾小球、近曲小管、集合管以及包含这些部位肾髓的间质,主要以损害近曲小管较为常见,肾损害的发病机制可归纳为:1.1药物对肾组织的直接作用:大多数药物在肾小球滤过,在肾小管进行浓缩,由于肾小管内药物浓度升高,直接损害肾小管。1.2过敏反应:本类反应多损害肾小球内皮…     

单剂量顺铂对大鼠肾间质纤维化指标的影响

目的:探讨单剂量顺铂对大鼠肾间质纤维化指标的影响。方法:将72只SD大鼠随机分为正常组和顺铂组,每组36只。正常组与顺铂组大鼠于实验第1天分别单次腹腔注射等体积生理盐水、顺铂5 mg/kg,于实验第8、14、30、50、60、90天分别处死6只大鼠,测定血清尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)水平,检测肾小管间质损伤程度、肾小管间质纤维化相对面积和肾组织中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原(ColⅠ)和转化生长因子β_1(TGF-β_1)表达情况。结果:与正常组比较,顺铂组大鼠各时间点血清BUN和Cr水平、肾小管间质损伤指数、肾小管间质纤维化相对面积和肾组织中α-SMA、ColⅠ、TGF-β_1表达水平均明显升高(P<0.05或P<0.01)。在顺铂组中,在第8~90天内,大鼠血清BUN水平无明显变化,血清Cr水平、肾小管间质损伤指数、肾小管间质纤维化相对面积和肾组织中α-SMA、ColⅠ、TGF-β_1表达水平均呈先升高后降低趋势。结论:临床剂量的顺铂单次给药可诱导大鼠肾间质纤维化,其机制可能与其肾组织中TGF-β_1表达有关。     

牛磺酸对顺铂引起的原代培养兔肾小管上皮细胞膜流动性的影响

目的 :研究顺铂对培养的兔原代肾小管上皮细胞膜流动性的改变以及牛磺酸对肾小管上皮细胞膜的保护作用。方法 :采用体外培养兔肾小管上皮细胞 ,顺铂损伤组用不同浓度的顺铂与肾小管上皮细胞共同孵育24h ,牛磺酸保护组用不同浓度牛磺酸预先与肾小管上皮细胞孵育24h ,然后再加入顺铂 (26μmol/L)共同孵育24h ,用DPH荧光探剂法测定细胞膜流动性。结果 :顺铂13、26、52μmol/L能导致肾小管上皮细胞荧光偏振度 (P) ,各向异性 (γ)和微粘度 (η)显著下降 (P<0.01) ,牛磺酸在10g/L时可逆转顺铂导致的P、γ和 η 的下降 (P<0.05)。结论 :顺铂可引起体外培养的兔肾小管上皮细胞膜流动性增加 ,牛磺酸可降低膜流动性 ,具有膜稳定性。     

内源性物质3-硫酸吲哚酚用于肾损伤早期诊断的探讨

目的研究内源性物质3-硫酸吲哚酚用于肾损伤早期诊断的意义。方法以抗癌药顺铂、甲氨蝶呤为研究对象,取雄性Sprague-Dawley大鼠36只,随机分为3组,分别为顺铂组、甲氨蝶呤组和空白组。于给药后第1、3和5天采集血清与新鲜肾组织。采用LC-MS法测定各组大鼠血清中3-硫酸吲哚酚的质量浓度;同时分析各组大鼠血清中生化指标肌酐和尿素氮浓度以及肾脏组织病理学变化。结果单次给药后,肾组织病理学结果显示顺铂组与甲氨蝶呤组大鼠在第3天均可见明显肾损伤;各组中内源性物质3-硫酸吲哚酚于第3天明显升高;顺铂组肌酐与尿素氮于第5天明显升高,甲氨蝶呤组肌酐与尿素氮无明显变化。结论在顺铂和甲氨蝶呤致肾损伤模型中,内源性物质3-硫酸吲哚酚显示了较常规生化指标血肌酐与尿素氮更高的灵敏度。     

抗癌药顺铂对小鼠的耳、肾和肝毒性及其机制的研究

目的　以小鼠为实验对象建立抗癌药顺铂毒性研究的实验动物模型 ,并探讨其毒性作用产生的可能机制 ,为进一步对顺铂毒性作用的防治研究提供科学参考资料。方法　选择♂昆明种小鼠 ,经腹腔连续注射顺铂 5d ,观察不同剂量顺铂对小鼠的听力、肾脏和肝脏的毒性作用及肝和肾组织抗氧化系统各指标的变化。结果　顺铂可引起小鼠体重明显下降、全频率的听力阈值升高 ,肝和肾的脏器系数、血清尿素氮 (BUN)含量和丙氨酸氨基转换酶 (ALT)活性等指标的异常 ,并呈剂量依赖关系。此外 ,顺铂还可引起肝和肾抗氧化及氧化损伤指标的异常。结论　 3 0～ 4 0mg·kg-1b w的顺铂可引起小鼠出现明显的听力、肾和肝组织的损伤。氧化损伤是抗癌药顺铂产生其毒性作用的可能机制之一 ,但对于不同的脏器和在不同的给药时期 ,其发挥的作用不同     

顺铂明胶微球体外释药特性考察

<正>顺氯氨铂简称顺铂(CDDP),是临床应用广泛的抗肿瘤药物,主要用于肺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等[1],但其不良反应较大,特别是胃肠反应、肾毒性及     

顺铂诱发鼠伤寒沙门氏菌回变和小鼠骨髓微核形成,染色体畸变的作用

<正> 顺铂是临床广泛应用于抗多种肿瘤的有效药物,但顺铂的致癌性也是一个值得重视的问题,相当于临床使用剂量时可引起小鼠肺腺癌和大鼠肉瘤,白血病及肾纤维瘤;对癌症患者也可继发急性骨髓性白血病.为进一步了解顺铂的致突性质,进行了Ames试验,微核试验及染色体畸变分析. 微核试验 用昆明种♂小鼠48只,体重18～22g,分实验组(顺铂0.09～3 mg·kg~(-1)),阴性对照组(生     

牛碘酸对顺铂引起的原代培养兔肾小管上皮细胞膜流动性的影响

目的：研究顺铂对培养的兔原代肾小管上皮细胞膜流动性的改变以及牛磺酸对肾小管上皮细胞膜的保护作用。方法：采用体外培养兔肾小管上皮细胞,顺铂损伤组用不同浓度的顺铂与肾小管上皮细胞共同孵育24h,牛磺酸保护组用不同浓度牛磺酸预先与肾小管上皮细胞孵育24h,然后再加入顺铂（26μmol/L）共同孵育24h,用DPH荧光探剂法测定细胞膜流动性。结果：顺铂13、26、52μmol/L能导致肾小管上皮细胞荧光偏振度（P）,各向异性（γ）和微粘度（η）显著下降（P＜0．01）,牛磺酸在10g/L时可逆转顺铂导致的P、γ和η的下降（P＜0．05）。结论：顺铂可引起体外培养的兔肾小管上皮细胞膜流动性增加,牛磺酸可降低膜流动性,具有膜稳定性。     

多种药物联合应用对小鼠顺铂肾毒性的拮抗作用

目的探讨硫酸锌(Zn)、亚硒酸钠(Se)、磷霉素钠(Fos)、乙酰半胱氨酸(NAC)、硫代硫酸钠(STS)、蛋氨酸(Met)和牛磺酸(Tau)等对顺铂肾毒性的联合拮抗作用。方法采用7因素(7个药物)2水平(给药或不给药)的正交设计,共8个实验组。各组小鼠ig给予不同组合的拮抗药物,每日1次,连续9d。从第3天起,ig给予拮抗药后6h,ip顺铂3.5mg.kg-1,连续5d,分别于给予顺铂前和实验结束前测量小鼠体重。给药结束次日,摘小鼠眼球取血,然后处死。快速取肾组织,并分别测定血清尿素氮(BUN)、肾还原型谷胱甘肽(GSH)含量及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性。结果Zn,Fos和Met可显著改善顺铂引起的体重减轻;Fos和Met可显著降低顺铂引起的肾脏系数升高;Fos,STS和Met可显著抑制顺铂引起的血清BUN和肾GSH含量升高;Met可显著抑制顺铂引起的肾GSH-Px活性升高。单独给予Se,NAC和Tau对以上指标未见明显改善作用。结论多种药物联合应用可协同拮抗顺铂的肾毒性作用,以Zn(或Se),Fos(或STS)和Met联合应用的拮抗效果最好。     

碱性成纤维细胞生长因子对小鼠顺铂肾损伤的保护作用

<正>顺铂(cDDP)能进入癌细胞的细胞核,干扰DNA的复制,是一种广谱、有效的抗癌药物,其疗效与用药剂量成正比,但cDDP的严重肾毒性是限制临床应用的主要因素,其肾毒性机制仍不十分清楚。本研究是在碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)对顺铂所致的肾小管上皮细胞损伤具有保护作用的基础上[1],进一步开展在体研究。     

药物源性肾损伤发生机制的研究进展

目的综述药物诱发的急性肾功能损伤的发生机制。方法参考国内外文献,对免疫介导的损伤、细胞氧化损伤、细胞钙稳态紊乱等细胞毒性进行分类、归纳整理。结果大多数肾小球损伤由免疫介导的损伤引起,原发性肾小管-间质性损伤主要由药物、重金属等细胞毒性作用引起。结论药物源性肾损伤机制包括药物致肾小球滤过功能障碍和药物致肾小管功能障碍。     

顺铂靶向制剂研究进展

顺铂(ｃｉｓ-ｄｉａｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌｉｔｉｎｕｍ,ＣＤＤＰ)是一种无机铂络合物,属周期非特异性抗癌药,抗瘤谱较广,但有肾毒性、神经毒性、骨髓抑制等毒副作用,并可引起严重的胃肠道反应,因此临床应用受到限制。研究证明［１］,顺铂在组织中的浓度高低与其抗癌作用及毒副作用一致,因此,将顺铂制成靶向制剂,提高药物在靶部位的浓度,降低血液及其他组织中药物浓度,不仅可以提高疗效,还可以降低其全身毒副作用。早期的顺铂靶向制剂有微囊、脂质体,近年来各种载体材料的顺铂微球相继问世,用于动脉栓塞及靶向给药系统。１顺铂苯乙烯…     

组蛋白甲基化转移酶2与顺铂致慢性肾脏病炎症反应的 相关性研究

目的 探讨组蛋白甲基化转移酶2（SMYD2）与顺铂致慢性肾脏病（CKD）炎症反应的相关性,为临床防治 顺铂致CKD提供新方向。方法 将16只小鼠分为对照组和顺铂组,每组8只。顺铂组小鼠给予10 mg/kg顺铂腹腔 注射,对照组给予相同体积顺铂溶媒,1次/周,连续注射3周,第4周处死小鼠后收集血清和肾组织。全自动生化分析 仪检测血尿素氮（BUN）和血肌酐（Scr）;HE和Masson染色观察肾组织病理学改变;Western blot检测肾组织SMYD2、 α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、波形蛋白（Vimentin）、E-钙黏素蛋白（E-cadherin）、纤维粘连蛋白（Fibronectin）、胶原蛋 白3（Collagen-Ⅲ）、信号转导和转录激活因子3（STAT3）、p-STAT3、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6） 的表达。结果 与对照组相比,顺铂组小鼠BUN和Scr水平均明显升高（P＜0.05）,肾组织中部分肾小球出现系膜细 胞增生,肾小管发生颗粒变性和空泡样变,肾间质纤维增生明显,SMYD2、α-SMA、Vimentin、Fibronectin、Collagen-Ⅲ、 STAT3、p-STAT3、TNF-α、IL-6蛋白表达升高,E-cadherin蛋白表达下降（P＜0.05）;SMYD2与E-cadherin表达呈负相 关,与 α-SMA、Vimentin、Fibronectin、Collagen-Ⅲ、STAT3、p-STAT3、TNF-α、IL-6 表达呈正相关（P＜0.05）。结论 SMYD2在顺铂致CKD小鼠肾组织中表达上调,推测其可能与STAT3信号通路共同介导炎症反应参与顺铂致CKD的 发生发展。     

化疗药物导致的职业性哮喘1例

职业性哮喘是在生产环境中吸入致哮喘物后引起的以间歇发作性喘息、哮鸣等为特点的气道狭窄性疾病。现将我们诊治的1例因接触化疗药物引起的职业性哮喘患者报告如下。1临床资料患者,女,36岁,某院护士,1998年12月20日调入肿瘤科,开始接触顺铂、长春新碱、环磷酰胺、5-氟脲嘧啶等多种化疗药物。工作程序为加热后进行溶药、加药,再为患者静脉滴注或腹腔灌注。顺铂为粉剂,1g/支,用0.9%生理盐水10ml加热溶解,每天约溶解100支顺铂。第一次接触顺铂后2h即出现打喷涕、流涕及眼睑、鼻、咽部痒感;1周后于皮肤暴露部位手、颈部出现散在小米粒大小红色…     

癌症患者化疗反应的护理

化疗是恶性肿瘤目前治疗的主要手段之一,常用的药物：如VP16、紫杉醇、阿霉素、顺铂、盖诺、长春新碱、草酸铂、5氟尿嘧啶等药物,化疗药物在治疗肿瘤患者的同时会出现各种不良的毒性反应,不可避免地引起各种反应或并发症。如胃肠反应、静脉炎、药物外渗、口腔黏膜溃疡、皮炎、骨髓抑制、肝、肾、心脏毒性,过敏反应等。自2007年4月至7月收住癌症化疗患者40例,     

两种药物对顺铂所致肾毒性的影响

目的 :研究顺铂所致肾毒性及茶多酚、硫代硫酸钠两种药物对其毒性的影响。方法 :小鼠随机分为对照组、顺铂组、顺铂 +硫代硫酸钠组、顺铂 +茶多酚组。处死小鼠 ,观察血清中的尿素氮 (BUN)和肌酐 (Cr)的变化 ,肾脏病理的变化。结果 :顺铂组小鼠血清尿素氮、肌酐较对照组高且差异有显著性 ;顺铂 +茶多酚组、顺铂 +硫代硫酸钠组的尿素氮较顺铂组低 (P <0 .0 5 ) ;顺铂 +硫代硫酸钠组较顺铂 +茶多酚组尿素氮、肌酐高。肾脏病理组织学显示 :顺铂致小鼠肾损伤主要表现为肾曲管上皮细胞重度浊肿 ,顺铂 +硫代硫酸钠组均表现为近曲小管上皮细胞中度浊肿 ,顺铂 +茶多酚组肾小球结构较顺铂组完整且清楚 ,近曲小管上皮细胞轻度浊肿。结论 :茶多酚对肾脏有一定的保护作用且效果优于硫代硫酸钠