线粒体功能异常在帕金森病发病机制中的研究进展

帕金森病(PD)主要的病理改变为中脑黑质多巴胺能神经元变性丢失及α-突触核蛋白的沉积。多数研究认为,线粒体功能障碍、氧化应激、蛋白质异常修饰及错误折叠等机制导致的多巴胺能神经元功能紊乱是PD发病的核心机制。环境因素或基因突变导致的线粒体复合物I功能缺乏可以引起多巴胺能神经元选择性损伤,导致患者出现认知功能异常及运动障碍。线粒体功能障碍在PD发病的早期即已出现,被认为是散发性和单基因遗传性PD的共同特征。本文就线粒体功能异常分别在遗传性PD和散发性PD发病机制中的作用做一综述。     

帕金森病患者线粒体功能缺陷的研究

目的　探讨帕金森病 (PD)患者线粒体功能缺陷类型及其基因突变基础。方法　用溴化乙啶抑制人食管癌细胞系的线粒体DNA复制 ,制备出无线粒体DNA细胞系。将 2 0例PD患者组及2 0名正常对照组血小板与之融合 ,用选择性培养液挑选出融合细胞 ,大量培养后用极谱法测定线粒体酶复合体活性及抗氰呼吸。结果　以苹果酸和谷氨酸为底物时患者组 ( 1.2 5± 0 .0 8)明显低于正常对照组 ( 1.75± 0 .0 8) ,降低 2 8.6% ;以琥珀酸、维生素C和TMPD为底物时患者组与正常对照组差别无统计学意义。这些结果表明 ,线粒体酶复合体II～Ⅴ活性正常 ,以苹果酸和谷氨酸为底物的氧耗率的降低来源于酶复合体I活性受损。由于融合细胞核背景一致 ,其线粒体功能仅受mtDNA影响 ,因此本试验发现的患者酶复合体I缺陷来源于mtDNA的突变。抗氰呼吸PD患者组平均为 ( 8.76±0 .2 5 ) % ,正常对照组平均为 ( 6.2 0± 0 .10 ) % ,差异有显著意义 (P <0 .0 5 )。结论　PD患者线粒体酶复合体I活性降低 ,来源于线粒体DNA突变 ,可能导致自由基增多 ,在PD神经元变性中起重要作用。     

还原型谷胱甘肽保护性治疗帕金森病的机制研究

目的观察还原型谷胱甘肽(GSH)对帕金森病(PD)大鼠模型的异常行为、黑质抗氧化系统、线粒体呼吸链功能及细胞形态学的影响。方法应用6-羟基多巴胺立体定向注射制作PD大鼠模型。将24只大鼠随机分为3组(每组8只):模型组、GSH组、假手术组,分别给予相应处理,共45d,给药前后均进行行为学测试,给药后测定各组大鼠黑质区谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)及线粒体呼吸链酶复合体水平,并行免疫组化检测。结果(1)GSH对大鼠旋转行为无明显影响(P>0.05)。(2)GSH能减轻黑质区氧化应激损伤。(3)GSH能增强黑质呼吸链酶复合体I活性。(4)免疫组化发现GSH组TH-IR神经元数量较模型组明显增多。结论GSH能减轻PD模型大鼠黑质区氧化应激损伤,并对线粒体呼吸链及细胞形态具有一定保护作用。     

少年型震颤麻痹基因定位于染色体

少年型震颤麻痹(AR-JP)是一种常染色体隐性遗传病,多见于日本人群,大多数患者发病年龄<40岁,是左旋多巴有效的帕金森病(PD)。其病理改变为高选择性的黑质致密带多巴胺能神经元变性,伴有反应性神经胶质增生,但无Lewy体形成。锰-超氧化物歧化酶(MnSOD)是一种线粒体酶,可清除线粒体呼吸链产生的超氧阴离子。有研究显示,PD病人黑质中MnSOD活性增高,预示在PD病人脑中可能存在线粒体氧化反应。     

帕金森病分子发病机制研究进展

帕金森病(PD)是一种常见于中老年人的进行性神经系统变性疾病,其病理特征是黑质多巴胺能神经元变性缺失。PD的确切病因和发病机制尚未明确,在家族性PD患者中发现该病与α-突触核蛋白(α-synuclein)基因、Parkin基因等突变有关,而在散发性PD患者中发现黑质的生化病理改变与环境毒素、线粒体损伤以及α-突触核蛋白聚集有关,这表明PD可能是遗传因素和环境因素共同作用的结果,但遗传因素和环境因素这两者通过何种共同机制损伤多巴胺能神经元,最终导致PD的发生一直是人们关注的焦点。最近对一些PD相关基因的功能研究发现,这些基因的表达产…     

线粒体呼吸链功能异常在帕金森病中作用的研究进展

帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种中老年人常见的神经系统变性疾病.以黑质多巴胺(dopamin,DA)能神经元变性缺失和路易小体(Lewy body)形成为病理特征,临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等.PD的病因和发病机制十分复杂,迄今仍未彻底明确,目前最受关注的几个机制有氧化应激、线粒体功能缺陷、泛素蛋白酶体系统功能障碍等,多种发病机制之间存在紧密的联系,相互作用.     

尿酸—帕金森病防治的潜在新靶点

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是中老年人常见的运动障碍疾病,氧化应激和线粒体功能障碍与PD患者黑质多巴胺能神经元变性、丢失密切相关.近年来的研究发现尿酸水平的高低对PD的发病以及发病后疾病的进展快慢有显著影响.本文将就尿酸的生物学特性及其与PD的关系做一综述.     

还原型谷胱甘肽对帕金森病保护性治疗的实验研究

目的观察还原型谷胱甘肽对帕金森病(PD)大鼠模型的保护性治疗作用,并探讨其作用机理.方法应用6-羟基多巴制作PD大鼠模型.将大鼠模型随机分为4组(每组8只):模型组,谷胱甘肽(GSH)组,左旋多巴(Ldopa)组,谷胱甘肽 左旋多巴组,另设对照组(8只),分别给予相应处理,共45天,给药前后均进行行为学测试,给药结束后行免疫组化和电镜观察,并测定黑质区谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)及线粒体呼吸链酶复合体Ⅰ水平.结果 (1)GSH对其旋转行为无明显影响(P＞0.05);(2)GSH 能减轻黑质区氧化应激损伤;(3)GSH能增强黑质呼吸链酶复合体Ⅰ活性;(4)免疫组化发现GSH组TH-IR神经元较模型组明显增多(P＜0.001);(5)电镜下发现GSH可部分延缓凋亡进程.结论 (1)GSH能减轻黑质区氧化应激损伤,并对线粒体呼吸链具有一定保护作用;(2)GSH与L-dopa合用既可有效改善症状,又对残存黑质多巴胺能神经元具有保护性治疗作用.     

丘脑底核在治疗帕金森病中的意义

帕金森病(PD)是一种进行性的神经退行性疾病,病理可见黑质纹状体中含有黑色素的多巴胺能神经元退行性变,目前认为氧化应激、兴奋毒性和线粒体功能衰竭是发生变性的主要原因。黑质纹状体系统多巴胺的减少伴有基底节神经核团的功能改变,其中丘脑底核(SIN)是唯一兴奋性增强的核团,与纹状体与黑质间有密切的解剖和功能联系,在PD的病理变化进程中起到了重要的作用,临床通过SIN损毁或慢性高频电刺激(DBS)可抑制STN的过度兴奋,改善PD患者的运动功能,尤其是STN—DBS,已经逐渐成为PD的首选治疗方法。     

提高帕金森病动物模型制作成功率的方法学探讨及模型综合评价

目的探讨提高6-OHDA帕金森病(PD)大鼠模型制作成功率的方法,并对模型进行综合评价。方法取SD大鼠90只,将6-OHDA立体定向注射于左侧黑质区及中脑腹侧被盖,观察大鼠的行为、黑质抗氧化指标、线粒体呼吸链及黑质细胞形态学的变化。结果①经阿朴吗啡诱导后共筛选出成功模型64只,成功率为71%;②模型大鼠黑质区ROS、MDA水平均明显升高,而GSH-Px活性则明显降低;③模型大鼠黑质区存在线粒体呼吸链功能障碍;④免疫组化发现注射侧黑质区多巴胺能神经元较对侧明显减少(P<0.001);⑤电镜观察发现模型大鼠黑质细胞同时存在凋亡、变性和坏死样改变。结论应用本方法可较快建立稳定的成功率较高的PD大鼠模型,该方法是通过增强氧化应激、干扰线粒体呼吸链功能、诱导凋亡甚至引发坏死等不同机制损毁多巴胺能神经元的,同PD的发病机制基本一致。     

帕金森病与炎症反应关系研究进展

帕金森病 (Parkinsondisease ,PD)的病因和引起多巴胺 (DA)能神经元变性的准确机制至今仍未充分阐明 ,近几年来 ,随着人们对PD研究的不断深入 ,发现炎症反应 (主要是指小胶质细胞的异常激活 )可能参与了PD的DA能神经元进行性变性进程 ,我们就有关PD炎性反应特点及其参与PD病理过程的最新研究进展介绍如下。一、PD患者脑内存在炎症反应证据近年来诸多学者报道 ,PD患者脑脊液和黑质纹状体系统中炎性细胞因子均较健康对照组增高。这些细胞因子包括致炎性细胞因子 :肿瘤坏死因子 α(TNF α)、白细胞介素 1β(IL 1β)、白细胞介素 1(…     

三氯乙烯与帕金森病

三氯乙烯(TCE)是一种常用工业溶剂,具有高度挥发性和脂溶性,广泛存在于环境中。近期流行病学证据表明,接触TCE可能导致帕金森病(PD)。其机制与抑制线粒体酶活性、氧化应激、炎性反应途径和诱导α-synuclein聚集引起黑质纹状体多巴胺能神经元损伤相关。TCE下游代谢物三氯乙醛可在体内与色胺结合产生1-甲基-4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)类似物1-三氯甲基-1,2,3,4-四氢化-β-咔啉(TaClo)特异性抑制线粒体复合体Ⅰ导致多巴胺能神经元受损。本文就TCE的一般性质、体内代谢过程、与PD发病的关系、可能机制、目前研究中的问题进行总结和展望。     

尿酸与帕金森病的关系

帕金森病(PD)于1817年由英国医生James Parkinson首先描述,是一种中老年人常见的运动障碍性疾病,以黑质多巴胺能神经元变性、缺失和路易小体形成为病理特征.65岁以上的老年人群患病率为1.7％,目前我国的PD患者已经超过200万[1].尽管PD的发病机制目前仍不十分清楚,但已知与氧化应激、线粒体功能缺陷、蛋白质折叠错误和聚集、兴奋性氨基酸毒性、免疫异常和细胞凋亡等因素密切相关.现认为,除遗传因素外,氧化应激及自由基损害是引发PD的主要原因.     

从帕金森氏病看神经系统变性疾病中的代偿机制

在某些神经传导通路中,其相当大的变应能力对研究某些变性疾病发病机理颇有意义.就黑质纹状体多巴胺能神经元变性疾病而言,由于发生相当强的代偿作用而在很长一段时间内干扰对功能缺陷的检测.有关动物试验研究结果与特发性帕金森氏病(PD)所观察得的结果是一致的,正常情况下,     

帕金森病相关转录因子Nurr1在多巴胺能神经元中的作用

<正>黑质多巴胺能神经元对于运动控制、药物成瘾、学习记忆等功能的调控至关重要[1]。中脑多巴胺能神经元的变性死亡是帕金森病(Parkinson's disease,PD)发生的主要病理特征之一。近年来研究发现核相关受体因子(nuclear receptor related factor1,Nurr1)蛋白对于多巴胺能神经元的发育分化、存活和变性具有重要意义。本文将对Nurr1在神经系统的表达、转录因子功能、在多巴胺能神经元的发育以及PD发病与干     

左旋多巴对帕金森病大鼠毒性作用的实验研究

目的　研究左旋多巴 (L dopa)对帕金森病 (PD)模型大鼠异常行为、黑质抗氧化系统、线粒体呼吸链功能和神经递质代谢的影响及其机制。方法　应用 6 羟基多巴胺 (6 OHDA)立体定向注射制作PD大鼠模型 ,给PD大鼠L dopa 2 5mg/ (kg·d)灌胃 ,共 4 5d。给药前后分别进行行为学测试 ,给药后测定黑质区谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH Px)、丙二醛 (MDA)、活性氧 (ROS)及线粒体呼吸链酶复合体Ⅰ水平 ,测定尾状核头部多巴胺 (DA)、高香草酸 (HVA)、单胺氧化酶 B(MAO B)的水平。结果　 (1)L dopa组大鼠旋转速度给药前为(13.1± 1.5 )r/min ,给药后为 (7.2± 1.6 )r/min,给药前后比较差异有显著性 (P <0 .0 1) ;(2 )L dopa组GSH Px活性、呼吸链酶复合体Ⅰ水平降低 ,MDA含量、ROS活性升高 ,与对照组比较差异均有显著性 (均P <0 .0 1) ;(3)L dopa组MAO B活性、DA、HVA含量及DA/HVA比值与对照组比较均显著升高 (P <0 .0 5～ 0 .0 1)。结论L dopa能有效改善PD大鼠的旋转行为 ,但可加重黑质区氧化应激损伤 ,抑制线粒体呼吸链酶活性。     

帕金森病黑质多巴胺能神经元铁死亡的机制研究

<正>帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见于老年人的神经系统变性疾病,平均发病年龄为60岁左右。目前,在我国PD的患病率为1.7%且有逐年上升的趋势。PD最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡,进而引起纹状体DA含量显著性减少,导致一系列运动和非运动症状。研究表明PD患者黑质DA能神经元变性死亡主要是程序性细胞死亡,然而最新的研究发现一种以铁沉积为特征的非程序性细胞死亡同样发生于黑质DA能神经元,与PD的发生和发展密切相关。但是PD中铁沉积导致DA能神经元死亡的具体机制仍不清楚,本文从铁代谢失调、脂质过氧化、α-突触核蛋白异常聚集、炎症反应以及针对铁死亡的药物在PD治疗中的研究等几个方面进行综述。     

解偶联蛋白在帕金森病的发病机制中的作用

<正>帕金森病(PD)流行病学调查[1]显示,在55岁以上的人群中,PD的患病率1%,65岁以上人群患病率约为1.7%。PD主要病理特征为选择性的黑质和纹状体多巴胺能神经元的减少、丧失,伴有黑质-纹状体通路的退行性改变,临床上主要表现为静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势平衡障碍。PD的发病机制尚不清楚,线粒体功能异常可能在PD发病中起着重要作用。解偶联蛋白(UCPs)作为线粒体内膜上的载体蛋白,在维护线粒体功能上发挥着重要作用。因此,现对UCPs在PD的发病机制中的作用综述如下。     

还原型谷胱甘肽对黑质多巴胺能细胞保护作用的实验研究

目的　观察还原型谷胱甘肽 (GSH)对帕金森病 (PD)大鼠模型的保护性治疗作用 ,并探讨其作用机制。方法　应用 6 羟基多巴制作PD大鼠模型 ,随机分为 4组 :模型组 ,GSH组 ,左旋多巴 (L dopa)组 ,GSH并L dopa组 ,并设正常组 ,给药结束后行电镜观察 ,并测定各组其余大鼠黑质区谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH Px)、丙二醛 (MDA)、活性氧 (ROS)及线粒体呼吸链酶复合体Ⅰ水平 ,测定尾状核头部多巴胺 (DA)、高香草酸 (HVA)及单胺氧化酶 B(MAO B)水平。结果　①GSH组旋转行为无明显变化 ,但GSH并L dopa组可使大鼠旋转行为明显改善 ;②GSH能减轻黑质区氧化应激损伤 ;③GSH能增强黑质呼吸链酶复合体Ⅰ活性 ;④GSH组对MAO B活性及DA、HVA含量和DA/HVA比值均无明显影响 ;⑤电镜下发现模型组存在大量中、晚期凋亡细胞 ,而GSH组以早、中期凋亡为主。结论　①GSH能减轻PD模型大鼠黑质区氧化应激损伤 ,并对线粒体呼吸链具有一定保护作用 ;②GSH与L dopa合用 ,既可有效改善症状 ,又对残存DA能神经元具有保护性治疗作用。     

内质网应激在帕金森病中的作用

<正>帕金森病(PD)是仅次于阿尔茨海默病(AD)的年龄相关性神经变性病,主要的临床症状为运动迟缓、肌肉僵直、静止性震颤和姿势不稳;其神经变性特征为进行性黑质致密部(SNc)多巴胺能(DA)神经元变性、缺失、以及神经元内出现由α-共核蛋白(α-synuclein)组成的Lewy小体的形成。虽然家族性PD有一些基因突变基础,但大多数原发性PD病因不明,有多种机制参与DA神经元变性,包括线粒体功能障碍、氧化