血吸虫病化学治疗的研究——β-(9-吖啶)丙烯酸酯及酰胺类衍生物的合成

早有报道β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酸酯及酰胺类衍生物(Ⅰ)具有显著的抗日本血吸虫效力。为了寻觅疗效更高的药物和进一步研究结构与疗效的关系,鉴于多种吖啶类化合物均有抗菌杀虫活性,如引入吖啶环后有可能增强此类药物的抗日本血吸虫作用,为此,我们合成了一系列具有下列通式Ⅱ的吖啶丙烯酸酯及酰胺类衍生物。     

抗血吸虫药1-(5-硝基-2-噻吩亚甲氨基)咪唑烷-2-酮及其类似物的合成

1-(5-硝基-2-噻吩亚甲氨基)-咪唑烷-2-酮(1)具有抗曼氏血吸虫作用。考虑其结构与硝唑咪相似,推测该化合物可能也具有抗日本血吸虫作用,故合成了该化合物及其类似物。药理筛选证明,1确有较显著的抗日本血吸虫作用。     

硝硫苯酯及其有关硫代氨基甲酸衍生物的合成和抗日本血吸虫作用

本文报道22个4-硝基二苯胺-4′-硫代氨基甲酸衍生物和其二苯醚二苯硫醚类似物的合成,大多数化合物为氨基甲(?)酸芳酯。筛选结果表明4-硝基二苯胺-4′-氨基甲(?)酸芳酯和二苯醚类似物有较强的抗日本血吸虫作用而二苯硫醚类似物则无明显的抗虫作用。4-硝基二苯胺-4′-氨基甲(?)酸苯酯——硝硫苯酯(代号7720)已作为抗日本血吸虫病药物在临床试用,证明其疗效较高,毒性较低。本文还简要讨论了结构和抗日本血吸虫作用的关系。     

硝基呋喃酰胺衍生物的合成及其抗血吸虫活性

目的合成含有酰胺基团的硝基呋喃衍生物,并进行小白鼠体外筛选和体内抗日本血吸虫活性测试。方法以四氢呋喃为溶剂,N,N'-二环己基碳二亚胺为缩合剂,5-硝基呋喃甲酸与1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)缩合得到中间体,该中间体与胺缩合得到硝基呋喃酰胺类目标化合物。结果与结论合成了11个硝基呋喃酰胺类化合物,其中6个是未见文献报道的新化合物。抗日本血吸虫活性评价结果显示,有7个化合物对血吸虫具有一定的抑制效果,尤其是化合物N'-(2-吗啡啉基乙基)-5-硝基呋喃-2-酰肼(6k),抗虫效果最显著,可作为抗血吸虫的先导化合物做进一步研究。     

新型抗日本血吸虫病口服有效药物

最近一年多来,我們在寻找非銻剂抗血吸虫病药物方面,合成了一大类具有下列通式的化合物。在合成了的几百个这类型的化合物中,不少在动物試驗有显著的杀日本血吸虫效力。此类型的药物的化学通式为:     

抗日本血吸虫病药物研究——Ⅱ.溴乙酸及碘乙酸香豆素酯的合成

溴乙酸醇酯、酚酯类化合物作为抗日本血吸虫病药物的研究,前已报道。鉴于在筛选中发现4-甲基-7-羟基香豆素的溴乙酸酯具有明显的杀血吸虫作用,而文献报道香豆素衍生物具有广泛的生理活性,因此又合成了一系列羟基香豆素的溴(或碘)乙酸酯类化合物,以     

血吸虫病化疗药物的研究——N-取代-(5-硝基噻唑-2)-咪唑酮类衍生物的合成

据报道(5-硝基噻唑-2)-咪唑酮(简称硝唑咪,Ⅰ)具有杀灭埃及、曼氏和日本血吸虫作用,其抗血吸虫作用机制,似乎在于抑制虫体组织中6-磷酸葡萄糖脱氢酶的活力。经动物试验,每天给药100 mg/kg,连续给药10天,可杀死鼠体内所有血吸虫。国外已用于治疗埃及和曼氏血吸虫病;国内曾试用于日本血吸虫病临床,虽有治疗效果,但尚存在严重的中枢神经系统副作用,如出现精神兴奋、激动、幻觉、完全定向障碍、局部肌肉颤动和癫痫发作等。一般认为5-硝基噻唑是硝唑咪不可缺少的部分,同时也是使药物产生副作用的部分。为了试图降低药物的副作用,增加疗效,我们合成了一系列的N-位取代产物,加大了药物的分子,从而使硝     

吡喹酮类似物的合成

本文合成了吡喹酮的3-位、6-位甲基取代衍生物(Ⅱ),2-位酰基、4-位内酰胺基还原产物(Ⅲ),以及C环开环化合物Ⅳ。并将合成的21个化合物进行了抗日本血吸虫的小鼠筛选,结果表明:3-位或6-位有甲基取代的化合物具有抗日本血吸虫活性,而当3-,6-位同时引入甲基,则活性大大下降,2-位酰基换成烃基或4-位内酰胺基还原成胺基均失去活性;部分C环开环化合物仍有活性,但较弱。     

还原青蒿素及其衍生物治疗血吸虫病的研究简讯

云南大理血防所1976年发现青蒿素有抗动物日本血吸虫病的作用。中国科学院上海药物所1979年报道了青蒿素衍生物对疟疾的药理研究和化学合成。1980年上海寄研所又报道青蒿素衍生物对血吸虫的动物实验研究。近年上海医药工业研究院合成室寄生虫病药物研究组,合成了还原青蒿素及其衍生物,供浙江人民卫生实验院寄生虫病     

含两种不同肽段的血吸虫多抗原肽疫苗的合成及其对BALB/c小鼠的免疫保护作用

目的　设计合成由曼氏血吸虫28 KDa GST抗原肽段26-43(P₂₆), 116-131(P₁₁₆), 141-153(P₁₄₁)和日本血吸虫26　KDa GST抗原肽段187-202(J₁₈₇)中的两种不同肽段组成的血吸虫混合多抗原肽疫苗,通过活性试验考察其抗原性、免疫原性及对BALB/c小鼠的保护性免疫效果。方法　用Boc化学和Fmoc化学相结合的策略合成含两种不同抗原肽的多抗原肽疫苗,产物经斑点酶联免疫吸附试验测定抗原性,在无免疫佐剂存在下接种小鼠,ELISA试验检测血清抗体,并用日本血吸虫尾蚴攻击感染,6周后剖杀小鼠进行体内成虫和肝内虫卵计数。结果和结论　合成的混合多抗原肽能够与感染日本血吸虫的病人或病兔血清结合,并能诱导BALB/c小鼠产生对日本血吸虫天然抗原特异的抗体应答。且合成的混合多抗原肽疫苗能够诱导BALB/c小鼠产生显著的抗日本血吸虫感染的保护性免疫力,这种免疫力不仅降低成虫负荷数,还能显著减少肝组织内虫卵检获数,其中(P₁₁₆)₄(P₂₆)₄-MAP的减虫率和减卵率均达70％以上,因此有希望发展成为有效的抗血吸虫疫苗。     

抗血吸虫病药物呋喃烯唑的合成

呋喃烯唑为硝基呋喃类抗血吸虫病药物,对日本血吸虫及曼氏血吸虫均有效。化学名为:反式-3-[2-(5-硝基-2-呋喃)-乙烯]-5-乙酰胺基-1、2、4-噁二唑(Ⅵ_a),国内筛选代号为S72055。结构式如下:     

含两种不同肽段的血吸虫多抗原肽疫苗的合成与生物活性

目的:合成由曼氏血吸虫28 Ku GST抗原肽段26-43(P26)、141-153(P₁₄₁)和日本血吸虫26 Ku GST 抗原肽段187-202(J₁₈₇)中的两种不同肽段组成的血吸虫多抗原肽疫苗,通过活性试验考察其抗原性、免疫原性及对实验动物的保护性免疫效果。方法:用Boc 化学和Fmoc 化学相结合的策略合成含两种不同抗原肽的多抗原肽疫苗,产物经斑点酶联免疫吸附试验测定抗原性,在无免疫佐剂存在下接种小鼠,ELISA 试验检测血清抗体,并用日本血吸虫尾蚴攻击感染,6 周后剖杀小鼠进行体内成虫和肝内虫卵计数。结果:合成多抗原肽能不同程度地与感染日本血吸虫的病人或病兔血清结合,并能诱导昆明小鼠产生对日本血吸虫天然抗原特异的抗体应答。接种(P26)2(J187)2 MAP、(P26)2(P141)2 MAP和(P26)4(P141)4 MAP的昆明小鼠,与对照组比较成虫检获数分别减少40-1 % ,61-1 % 和34-4% ; 每克肝脏虫卵数分别减少48-4% ,67-1 % 和47-4% 。结论:含两种不同抗原肽的合成血吸虫多抗原肽疫苗能够诱导昆明小鼠产生显著的抗日本血吸虫感染的保护性免疫力,选择更好的肽段结合在一起将有可能获得免疫保护作用更强的多抗原肽疫苗分子。     

血吸虫病化学治疗的研究ⅤN-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丝氨酸衍生物的合成

β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类(Ⅰ)有显著的抗日本血吸虫作用,已应用于临床。本文报道合成了N-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丝氨酸衍生物(Ⅱ)期望能提高抗虫效力。     

南瓜子氨酸类似物及其衍生物的合成

南瓜子氨酸,3-氨基吡咯烷-3-羧酸(Ⅰ),是南瓜子中抑制日本血吸虫幼虫生长的有效成分,但对成虫没有显著的抑制作用,为了试图寻找疗效更高的抗血吸虫病药物,并研究化学结构与药理作用之间的关系,我们曾合成一些(Ⅰ)的类似化合物,其中4-氨基吡咯烷-3-羧酸(Ⅱ)的合成已在前文报道。本文报道另一类似物4-氨基吡咯烷-2-羧酸(VIa)及其酯     

血吸虫病化学治疗的研究43 2-取代-3-氧代-1,2,4,6,7,11b六氢-3H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉的合成

吡喹酮[Ⅰ,2-环己甲酰-4-氧代-1,2,3,6,7,11 b-六氢-4 H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉]是目前治疗血吸虫病较好的药物~[1],国内外学者曾进行大量的结构改造工作,从中发现不少对血吸虫有杀灭作用的化合物。我们合成了其3位氧代的异构体Ⅱ,用以对日本血吸虫进行筛选试验。     

抗血吸虫药物硝唑酰化物及其类似物的合成

硝唑眯(Ⅰ)是六十年代发现的抗曼氏及埃及血吸虫药物。对日本血吸虫也有治疗作用,但毒副反应较大,应用受到限制。考虑到药物分子中氨基经酰化后毒性往往降低的一般规律,我们设计合成了一系列硝唑咪酰化物。     

含两种不同肽段的血吸虫多抗原肽疫苗的合成及其对BALB/c小鼠的免疫保护作用

目的　设计合成由曼氏血吸虫 2 8KDaGST抗原肽段 2 6 43(P2 6) ,116 131(P116) ,141 15 3(P14 1)和日本血吸虫 2 6KDaGST抗原肽段 187 2 0 2 (J187)中的两种不同肽段组成的血吸虫混合多抗原肽疫苗 ,通过活性试验考察其抗原性、免疫原性及对BALB/c小鼠的保护性免疫效果。方法　用Boc化学和Fmoc化学相结合的策略合成含两种不同抗原肽的多抗原肽疫苗 ,产物经斑点酶联免疫吸附试验测定抗原性 ,在无免疫佐剂存在下接种小鼠 ,ELISA试验检测血清抗体 ,并用日本血吸虫尾蚴攻击感染 ,6周后剖杀小鼠进行体内成虫和肝内虫卵计数。结果和结论　合成的混合多抗原肽能够与感染日本血吸虫的病人或病兔血清结合 ,并能诱导BALB/c小鼠产生对日本血吸虫天然抗原特异的抗体应答。且合成的混合多抗原肽疫苗能够诱导BALB/c小鼠产生显著的抗日本血吸虫感染的保护性免疫力 ,这种免疫力不仅降低成虫负荷数 ,还能显著减少肝组织内虫卵检获数 ,其中 (P116) 4(P2 6) 4 MAP的减虫率和减卵率均达 70 %以上 ,因此有希望发展成为有效的抗血吸虫疫苗     

4-硝基二苯醚-4′-硫代氨基甲酰胺类化合物的合成及其抗日本血吸虫作用

我们在改造硝硫氰胺(Ⅰ)的结构、寻找高效低毒的抗日本血吸虫病药物时,发现某些4-硝基二苯胺-4′-硫代氨基甲酸的衍生物,例如芳酯(Ⅱ)具有较强的抗日本血吸虫作用,其中4-硝基二苯胺-4′-氨基硫代甲酸(O)苯酯(硝硫苯酯,Phenithionate)的疗效与I相同,但毒性明显降低,已作为治疗日本血吸虫病新药,在临床试用。鉴于4-硝基-4′     

硝硫氰胺衍生物实验治疗动物血吸虫病

硝硫氰胺是瑞士Ciba药厂合成的广谱抗蠕虫新药,有良好的抗血吸虫、绦虫等活性。近年以来,国内外对该药的疗效、杀虫作用和毒理等进行了一系列实验研究,并已在临床上治愈了大量血吸虫病人,但在部分受治病人中引起肝脏损害等副作用。为了寻找较理想的药物,近年本所药物化学研究室合成了一些该化合物的衍生物,经初筛发现,S79082、     

血吸虫病化学治疗药物的研究ⅩⅩⅢ——2(β-取代-乙烯基)-4-喹啉甲酰胺衍生物的合成

β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺衍生物具有显著的抗日本血吸虫作用~[1],其中呋喃丙胺(Ⅰ)已用于临床。为提高杀虫效力降低副作用,作者试图将各种取代乙烯基和酰胺基侧链引入有显著抗疟作用的喹啉母核中,合成具有下列通式(Ⅱ)的衍生物,以观察其抗虫作用。