达沙替尼纳米结构脂质载体及其冻干粉的制备和体外释药研究

目的： 制备达沙替尼-NLCs及其冻干粉末,考察体外释药情况及释药模型。方法： 热熔乳化超声法制备达沙替尼-NLCs,单因素考察固-液脂质比例、药-脂比例、泊洛沙姆188和大豆磷脂比例、表面活性剂浓度等因素的影响,采用正交试验优化达沙替尼纳米结构脂质载体处方。筛选冻干保护剂种类及质量浓度,制备达沙替尼纳米结构脂质载体的冻干粉末。结果： 按照最佳处方制备的达沙替尼-NLCs,包封率为（74.91±1.53）%,载药量为（2.22±0.13）%,平均粒径为（168.43±8.14）nm,PdI为0.094±0.008,Zeta电位为（-36.0±2.3）mV。3%甘露醇制备的达沙替尼-NLCs冻干粉末体外释药具有明显的缓释特征,体外释药模型更符合Higuchi模型：M_t/M_∞=0.153 5 t^1/2+0.005 9（r=0.991 9）。结论： 达沙替尼纳米结构脂质载体的制备工艺重复性良好,体外释药缓释特征明显,为进一步体内研究奠定了基础。     

灯盏花素脂质体的制备工艺

目的研究灯盏花素脂质体的制备工艺。方法采用薄膜蒸发-探头超声法和冷冻干燥法制备灯盏花素脂质体,在单因素考察基础上采用正交试验设计。以包封率为评价指标,筛选脂质体制备的最佳工艺条件。冻干品水合后,在电镜下观察灯盏花素脂质体的形态,利用马尔文测定仪测定脂质体的粒径,用RP-HPLC法测定其包封率。结果灯盏花素脂质体的最佳工艺处方为药脂比1∶5,SPC∶CH为2∶1,二氯甲烷用量为10 ml。冻干保护剂蔗糖用量为10%。制备3批脂质体,包封率平均为87.5%,平均粒径为378.3 nm。结论所制脂质体包封率较高,粒径分布较均匀。     

穿心莲内酯甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸纳米粒处方优化及体外释药考察

目的：优化穿心莲内酯甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸[methoxy poly（ethylene glycol）-poly（lactic-co-glycolic acid）,mPEG-PLGA]纳米粒处方,并进行体外释药评价。方法：乳化法制备穿心莲内酯mPEG-PLGA纳米粒,Box-Behnken设计-效应面法筛选穿心莲内酯mPEG-PLGA纳米粒最优处方,测定包封率、载药量、粒径及Zeta电位。采用质量分数为5%的甘露醇和乳糖等量混合物作为冻干保护剂,进一步制备成冻干粉,考察体外释药行为。结果：穿心莲内酯mPEG-PLGA纳米粒最佳处方为：mPEG-PLGA用量为589 mg、水相体积为70 mL、聚乙二醇硬脂酸酯15（Solutol HS 15）质量分数为1.2%,包封率为（82.07±1.62）%,载药量为（3.87±0.21）%,粒径为（179.56±9.19）nm,Zeta电位为（-10.91±1.84）mV。穿心莲内酯mPEG-PLGA纳米粒体外释药具有缓释特征,释药过程符合Weibull模型：lnln[1/（1-M_t/M_∞）]=0.410 3lnt-1.434 1。结论：可用Box-Behnken设计-效应面法优化穿心莲内酯mPEG-PLGA纳米粒,为后续研究奠定基础。     

N-三甲基壳聚糖包衣羟喜树碱脂质体冻干剂的研制

摘 要 目的:对N-三甲基壳聚糖（TMC60）包衣羟喜树碱脂质体（HCPTL）冻干剂的处方及制备工艺进行优化。方法: 采用逆向蒸发法制备HCPTL,并用TMC60包衣,经高压乳匀得到纳米级脂质体。以包封率为考察指标,正交试验优选处方及工艺,并筛选最佳的冻干保护剂进行冷冻干燥。对复水化后脂质体的形态、Zeta电位、粒径等进行考察。结果:TMC60包衣HCPTL的最佳处方及工艺为：药脂比为1∶30,胆固醇:卵磷脂为1∶3,旋蒸温度为35℃,TMC60浓度为0.35%,最佳冻干保护剂为15%（w/v）的海藻糖。复水化后形态圆整,平均包封率为(82.2±2.3)%（n=3）,Zeta电位为（53.2±2.0 ）mV,平均粒径为（92.4±18.5）nm。结论:TMC60包衣HCPTL冻干剂具有包封率高,表面带正电荷等特点,为其进一步研究奠定了基础。     

盐酸多柔比星脂质体的制备及体外质量评价

目的：制备盐酸多柔比星脂质体并进行体外质量评价,以期实现自制脂质体质量与市售盐酸多柔比星脂质体注射液Doxil一致,并为其生物体内等效及产业化提供研究基础。方法：采用乙醇注入法结合硫酸铵梯度法制备盐酸多柔比星脂质体,以包封率为评价指标通过单因素筛选和正交试验优化制备工艺,以市售Doxil为参比制剂,对比最优工艺制得的脂质体与市售Doxil的微观结构、粒径大小及分布、Zeta电位、相变温度、包封率等理化指标,考察最优工艺制得的脂质体与市售Doxil在加速条件的体外释放及储存条件下稳定性情况。结果：自制盐酸多柔比星脂质体最优制备工艺为高速剪切速率13 000 r·min^-1,挤出3次,载药孵育温度65℃,载药孵育时间60 min,最优工艺制得的脂质体与市售Doxil外观均为椭圆形,平均粒径分别为（90.81±0.58） nm （n=3）和（89.05±0.66） nm （n=3）,分布较为均匀,Zeta电位分别为（-41.9±1.8） mV （n=3）和（-44.9±4.2） mV （n=3）,相变温度范围相同,包封率分别为98.0%和97.9%,体外释放较为一致,稳定性好。结论：采用最优工艺制备的盐酸多柔比星脂质体制备工艺可行,与市售Doxil相比,理化指标及体外释放无明显差异,自制脂质体体外质量良好,符合实验预期。     

橙皮苷脂质体凝胶的制备及其透皮吸收研究

目的:制备橙皮苷脂质体凝胶并对其体外释药和透皮吸收情况进行考察。方法:采用薄膜超声法制备橙皮苷脂质体,以包封率为主要评价指标,在单因素实验基础上采用Box-Behnken响应面法优化处方,并对最优处方制备的橙皮苷脂质体凝胶进行各项理化指标、体外释放模型和透皮吸收进行考察。结果:橙皮苷脂质体最优处方为磷胆比2.35∶1、磷药比7.43∶1、水合介质pH 6.54。橙皮苷脂质体粒径(207.87±13.27)nm,PDI (0.36±0.02),Zeta电位(-40.60±3.32)mV,包封率(58.21±0.90)%,橙皮苷脂质体凝胶体外释药曲线符合Ritger-Peppas方程(R²_adj=0.998 9)。结论:橙皮苷脂质体凝胶黏度适宜,易于涂展,体外释药具有明显的缓释效果且透皮吸收特性良好,该制备方法稳定可行,适用于橙皮苷脂质体凝胶的制备。     

Box-Behnken设计-效应面法优化吴茱萸碱-羟基乙酸共聚物纳米粒处方及体外释药研究

目的：Box-Behnken设计-效应面法优化吴茱萸碱聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly （lactic-co-glycolic acid）,PLGA]纳米粒处方（吴茱萸碱-PLGA纳米粒）,考察体外释药行为。方法：单因素考察PLGA用量,油水体积比,泊洛沙姆188浓度,超声功率和时间等因素的影响,采用Box-Behnken响应面法优化吴茱萸碱-PLGA纳米粒处方。采用甘露醇为冻干保护剂,制备吴茱萸碱-PLGA纳米粒冻干粉末,并考察体外释药情况及释药模型。结果：吴茱萸碱-PLGA纳米粒最佳处方为：PLGA用量为445.1 mg、油水体积比1：5.2、泊洛沙姆188质量分数为1.2%。包封率和粒径分别为（75.73±1.33）%和（173.27±6.86） nm,与模型预测值接近。体外释药符合Higuchi模型：M_t/M_∞=0.109 9t^1/2+0.081 6,缓释特征明显。结论：Box-Behnken实验设计可用于吴茱萸碱-PLGA纳米粒处方研究,为进一步研究奠定了基础。     

利福喷丁/聚乳酸-羟基乙酸纳米粒的制备及处方工艺优化

目的： 研制负载利福喷丁的聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid）,PLGA]纳米粒,并对其处方及制备工艺进行优化。方法： 采用快速膜乳化法制备利福喷丁/PLGA纳米粒。通过单因素实验考察了乳化剂浓度、PLGA浓度、油相/水相体积比、初乳制备转速、初乳制备时间、过膜压力、过膜次数对纳米粒制备的影响。在此基础上以粒径、载药率、包封率为评价指标,使用正交实验设计对纳米粒制备的处方工艺进行优化,以TOPSIS法进行多指标综合分析。然后对最优处方工艺进行验证,并对载药纳米粒的体外释药行为进行考察。结果： 经最优处方工艺制备的载药纳米粒,粒径（428±11.4）nm,粒径分布为（0.186±0.036）,包封率为（76.89±2.6）%,载药率为（10.89±1.2）%。用透视电镜观察呈均匀分布的球形。在体外药物释放实验中,药物在72 h内累计释放了78.81%。结论： 采用快速膜乳化可以简单快捷地制备均匀圆整、包封性好、具有良好缓释性能的利福喷丁/PLGA纳米粒,并为新型抗结核精准治疗的开发提供了基础。     

槐定碱/苦参碱二元醇脂质体不同制备方法的比较

目的:以包封率、粒径分布和Zeta电位为指标,探讨槐定碱/苦参碱(sophoridine/matrine,S/M)二元醇脂质体3种不同制备方法的适宜性。方法:用被动载药法(Ⅰ法)、主动载药法(Ⅱ法)和被动加主动载药法(Ⅲ法)分别制备了S/M的二元醇脂质体,并考察了3种方法制备的不同药脂比二元醇脂质体的包封率、粒径分布和Zeta电位。结果:当药脂比为1∶1时,用Ⅰ法制备的S二元醇脂质体包封率最高,用Ⅲ法制备的M二元醇脂质体包封率最高;用Ⅱ法制备时,2种碱的包封率均随药脂比的减小而增大;而采用Ⅰ/Ⅲ法时2种碱的包封率均随药脂比的减小而减小。结论:制备S/M二元醇脂质体时,不同的方法和药脂比对其包封率有显著影响。S二元醇脂质体适宜用Ⅰ法制备,而M二元醇脂质体则适宜用Ⅲ法。     

柠檬苦素固体脂质纳米粒冻干粉的制备及质量评价

目的:制备柠檬苦素固体脂质纳米粒(LM-SLN)及冻干粉,并考察其体外释药性能。方法:采用薄膜超声法制备LM-SLN,以载药量及包封率为指标,借助均匀设计联合Box-Behnken法优化处方;采用Nano ZSE+MPT2粒度检测仪观测形态与粒径;透析法研究冻干粉体外释药行为。结果:处方工艺为柠檬苦素-硬脂酸-卵磷脂-4.5%泊洛沙姆188(10∶30∶35∶10),超声功率300 W,超声时间4 min;以5%甘露醇为冻干保护剂,于-20 ℃预冻12 h,转至-40 ℃以下冷冻干燥22 h。LM-SLN冻干粉呈类球形,结构均匀,包封率为79.38%、载药量为10.88%,平均粒径(182.4±0.2)nm,多分散系数(PDI)为0.290±0.013,Zeta电位为(-14.5±0.1)mV;原药12 h累积释放率为89.31%,LM-SLN冻干粉48 h为85.21%,48 h后释放趋于平缓。结论:LM-SLN处方工艺简单且重复性好,体外释放结果表明,LM-SLN冻干粉具有一定缓释作用。     

木犀草素纳米结构脂质载体及其冻干粉的制备和体外释药研究

目的：制备木犀草素纳米结构脂质载体及其冻干粉,考察体外释放情况,并对其释药模型进行拟合。方法：热熔乳化超声法制备木犀草素纳米结构脂质载体,逐步考察药脂比、固液脂质比例、大豆磷脂和泊洛沙姆188比和表面活性剂总浓度等对包封率、载药量、粒径及Zeta电位的影响,采用正交试验得出木犀草素纳米结构脂质载体最佳处方,进一步制备成冻干粉并对体外释药模型进行拟合。扫描电镜观察纳米粒子形态,X射线粉末衍射法（XRPD）分析存在状态。结果：正交优化木犀草素纳米结构脂质载体的最佳处方的包封率为（77.62±1.51）%,载药量为（3.41±0.11）%,平均粒径为（167.91±6.44）nm,Zeta电位为（-27.7±2.6）mV,外观呈球形或椭圆形。木犀草素相纳米结构脂质载体冻干粉体外释药模型符合Weibull模型：lnln （1/1-M_t/M_∞）=1.025 1lnt-4.600 4（r=0.987 5）。木犀草素以无定型状态包封于纳米结构脂质载体中。结论：木犀草素纳米结构脂质载体工艺重复性良好,值得进一步研究。     

姜黄素聚合物胶束的制备及抗肿瘤活性评价

目的:制备姜黄素的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)聚合物胶束,从而改善姜黄素的水溶性和抗肿瘤活性。方法:以TPGS为载体材料,采用薄膜水化法制备姜黄素胶束;以包封率和粒径为指标,考察水化温度、水化时间、药载比和水化体积的影响;以包封率、粒径、载药量为指标,经四因素三水平正交试验,确定姜黄素/TPGS胶束的最佳制备工艺;考察姜黄素/TPGS胶束的体外释放度;利用MTT法测试姜黄素/TPGS的体外抗肿瘤活性。结果:姜黄素/TPGS胶束的最佳药载比为1∶40,水化温度为60℃,水化时间为30 min,水化体积为6 mL;所得胶束平均粒径为11.02 nm, Zeta电位为-11.31,载药量为2.65%,包封率为96.20%;姜黄素/TPGS 48 h体外累积释放率为78%,具有一定的缓释性;MTT法表明,姜黄素/TPGS具有良好的抗肿瘤活性。结论:该文采用薄膜水化法制备了一种稳定的姜黄素/TPGS胶束,改善了姜黄素的水溶性,明显提高了其抗肿瘤效果。     

Plackett-Burman联用Box-Behnken响应面法优化5-氨基水杨酸固体脂质纳米粒的制备及表征

目的：制备并优化5-氨基水杨酸固体脂质纳米粒（5-ASA-SLN）的处方组成及工艺参数,以提高5-氨基水杨酸（5-ASA）溶解度,并对其进行表征。方法：采用微乳法制备5-ASA-SLN,以包封率为考察指标,通过Plackett-Burman设计结合Box-Behnken响应面法优化其最佳处方组成和制备工艺参数;通过傅里叶变换红外光谱法（Fourier transform infrared spectrometer,FTIR spectrometer）、差示量热扫描法（differential scanning calorimetry,DSC）、透射电镜、激光粒度分布仪对5-ASA-SLN进行表征并验证其形成。测定5-ASA及5-ASA-SLN的饱和溶解度,并探讨其体外释药机制。结果：确定5-ASA-SLN最佳处方为：乳化剂与助乳化剂比为5.32∶1、混合乳化剂与脂质比为7.38∶1、药脂比为1∶20;优化后最佳处方的5-ASA-SLN平均包封率为90.15%,与预测值偏差为2.15%,平均粒径为（124.7±2.62）nm,分散系数为0.32±0.02,Zeta电位为（-15.0±0.8） mV,呈类球形,外观圆整。将5-ASA制备成5-ASA-SLN后其在纯化水和pH 7.8~8.0含胰酶的磷酸盐缓冲液中的溶解度分别提高了33.12倍和16.6倍,体外释药模型拟合符合Higuchi方程。结论：经优化后的5-ASA-SLN制备工艺稳定可行,显著提高了5-ASA的溶解度,且具有缓释效果。     

透明质酸修饰的空腔靶向纳米载体制备及其体内外性能评价

目的:制备具有pH响应性的透明质酸衍生物修饰的主动靶向载药空腔纳米球载体,并进行相关性能测定.方法:采用One-pot法制备空腔碳酸钙纳米球,并用透明质酸与壳聚糖的偶联物进行修饰,得到具有pH响应性的靶向给药载体;以阿霉素作为模型药物,对载体的粒径及Zeta电位、包封率、载药量及体外释放进行考察;以人肝癌HepG2细胞...     

姜黄素非离子表面活性剂囊泡的制备优化及质量评价

目的:通过星点设计-效应面法(central composite design-response surface methodology ,CCD-RSM)优化姜黄素非离子表面活性剂囊泡(curcumin niosomes ,Cur-Nio)的制备工艺和处方,并进行质量评价。方法:采用薄膜分散-超声法以硬脂山梨坦(Span 60)和胆固醇作为载体材料制备Cur-Nio,以包封率、载药量、平均粒径为考察指标,以总评"归一值"为评价指标优化制备处方。以CCD-RSM选取最佳处方,用二项式进行拟合预测分析,按优化出的处方制备Cur-Nio,考察测定Cur-Nio粒径、PDI和Zeta电位,透射电镜观察Cur-Nio形态,差式扫描热及X-射线衍射分析结构特征及晶型是否有变化,并对其稳定性及体外释放进行考察。结果:Cur-Nio的制备最佳处方及工艺条件为Span 60与胆固醇的质量比值为3.096∶1、水化时间为65 min、水化体积为19.45 mL;优化后的处方制备出的Cur-Nio的平均粒径是(151.70±2.003)nm,PDI为0.21±0.013,Zeta电位为(-45.10±1.40) mV,包封率为(82.91±0.59)%;透射电镜观察Cur-Nio外观圆整;长期存放4 ℃具有一定稳定性;差式扫描热及X-射线衍射结果表明Cur以无定型或分子状态包裹在囊泡中;体外释放结果表明,与游离姜黄素溶液相比,具有明显缓释效果。结论:通过CCD-RSM优化后的Cur-Nio,制备工艺简单,外观圆整,粒径均匀,具有缓释作用,符合优化试验结果。有效提高了姜黄素的生物活性,可用于进一步研究。     

光敏性多西他赛脂质体的制备、处方优化和体外释放度研究

目的：以富勒烯丙二酸衍生物（DMA-C60）-多西他赛为模型药物,构建光敏性脂质体,增强抗肿瘤效果。系统研究脂质体（LP）的制备工艺、理化性质、处方优化和体外释放特性。方法：采用Bingle环加成反应和酯水解反应合成了DMA-C60,采用傅立叶变换红外光谱（FT-IR）对产物表征定性;采用薄膜法制备DMA-C60-DTX脂质体;超滤离心法测量DTX包封率和载药量;采用激光纳米粒度测定仪测定粒径、粒径分布和Zeta电位;透射电镜测定脂质体外观形态;利用差示扫描量热法（DSC）考察LP中原料药DTX及脂质材料的晶形存在状态;采用透析袋法测量体外释放度并拟合释放模型。结果：采用FT-IR表征定性DMA-C60合成成功。最优处方得到的DMA-C60-DTX-LP,平均粒径约为170 nm,Zeta电位约为-30 mV,DTX包封率（85.76±2.60）%,DMA-C60包封率约为89%;透射电镜观察DMA-C60-DTX-LP呈类球形,粒径大小约为170 nm,分布均匀且与所测粒径大小相符;DSC显示DTX原料药几乎以无定型的状态存在于脂质内核中;DMA-C60的加入并不影响DTX的释放,60 h内累计释放百分数为80%,DTX在LP中体外释放行为可用Ritger-Peppas释放动力学方程进行描述。结论：光敏性多西他赛脂质体载药量和包封率较高、脂质体外观呈类球形,粒径较小且分布均匀,体外释放具有一定的缓释作用。