豫南地区精神分裂症患者氯氮平高血药浓度的影响因素及风险预测模型的构建

目的：分析豫南地区精神分裂症患者发生氯氮平高血药浓度的风险因素,建立氯氮平高血药浓度的风险预测模型。方法：纳入接受氯氮平治疗的631名精神分裂症患者,根据氯氮平血药浓度监测值分为超标组（≥ 600 ng·mL^-1）140例和对照组（<600 ng·mL^-1）491例。采用二元Logistic回归分析筛选出氯氮平高血药浓度的独立危险因素,构建氯氮平高血药浓度的列线图预测模型。结果：性别（OR=4.127,P<0.001）、BMI （OR=1.074,P=0.01）、日剂量（OR=1.013,P<0.001）、发热（OR=19.266,P<0.001）、氯氮平服药史（OR=2.505,P<0.001）、联用美托洛尔（OR=2.446,P=0.007）、联用普萘洛尔（OR=2.493,P=0.003）是发生氯氮平高血药浓度的独立危险因素。构建的列线图AUC达到0.870,校准曲线显示预测概率与实际概率之间具有最佳一致性。结论：性别、BMI、剂量、发热、服药史、联用美托洛尔、联用普萘洛尔是豫南地区精神分裂症患者发生氯氮平高血药浓度的独立危险因素,该研究构建的列线图具有最佳辨别力和出色的校准能力。     

两种单硝酸异山梨酯缓释片在中国健康人体内的生物等效性研究

目的：研究2种单硝酸异山梨酯缓释片在中国健康人体内的药物动力学特征和生物等效性。方法：采用单次给药、随机、开放、两周期、双交叉的试验设计,健康受试者分别在空腹和餐后条件下口服单硝酸异山梨酯缓释片受试制剂与参比制剂各40 mg,利用高效液相色谱-质谱法测定血浆中药物浓度,计算相关药动学参数并评价其生物等效性。结果：（1）空腹试验中受试制剂与参比制剂的C_max分别为（546.52±102.32）,（521.71±85.80）ng·mL^-1,AUC_0-t分别为（7 398.89±1 298.56）,（7 278.29±1 173.38）ng·h·mL^-1,AUC_0-∞分别为（7 488.82±1 311.38）,（7 372.49±1 172.09）ng·h·mL^-1。（2）餐后试验中受试制剂与参比制剂的C_max分别为（529.41±82.52）,（502.21±65.15）ng·mL^-1,AUC_0-t分别为（7 305.10±1 320.74）,（7 066.12±1 136.99）ng·h·mL^-1,AUC_0-∞分别为（7 393.21±1 317.32）,（7 160.22±1 140.11）ng·h·mL^-1。（3）空腹和餐后试验中受试制剂与参比制剂C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞几何均数的90%CI均在80.00%~125.00%范围内,表明2种制剂具有生物等效性。结论：单硝酸异山梨酯缓释片受试制剂与参比制剂在中国健康志愿者中具有生物等效性。     

某三甲精神病院利培酮血药浓度监测现状及影响因素分析

目的：通过分析某三甲精神病院利培酮（risperidone,RIS）血药浓度监测（therapeutic drug monitoring,TDM）现状,探索RIS血药浓度影响因素。方法：采用回顾性分析方法,收集2019年7月至2020年7月进行RIS TDM住院患者的检测结果及相关病例资料,分析利培酮、活性代谢物9-羟基利培酮（9-OH-RIS）以及总活性成分（active moiety,AM）血药浓度值的分布情况,探索日剂量、性别、年龄对血药浓度的影响以及体质量和体质指数（body mass index,BMI）与血药浓度的相关性。结果：1 007例患者共行RIS TDM 4 458例次,平均监测次数为4.47次,29.99%例次监测结果不在建议的参考范围（20~60 ng·mL^-1）内,临床实际RIS血药浓度值（C_RIS）、9-OH-RIS血药浓度值（C_9-OH-RIS）以及AM血药浓度值（C_AM）的参考值范围分别为（0.45~39.79）、（8.43~74.87）和（11.74~97.23） ng·mL^-1。C_AM与日剂量具有相关性（ρ=0.536,P<0.01）,C_9-OH-RIS与日剂量具有相关性（ρ=0.570,P<0.01）,C_RIS与日剂量呈较弱的相关性（ρ=0.192,P<0.01）。女性较男性有更高的C_AM与AM浓度剂量比（C/D）值,不同年龄段患者C_AM与C/D值存在差异。体质量与C_AM（ρ=-0.065,P<0.01）和C/D值（ρ=-0.098,P<0.01）呈负相关,与RIS/9-OH-RIS比值（ρ=0.037,P=0.014）呈正相关。BMI与C_AM（ρ=-0.054,P<0.01）和C/D值（ρ=-0.033,P=0.026）呈负相关。结论：临床实际C_AM参考值范围相比于AGNP-TDM专家组推荐的参考范围更宽;日剂量、性别、年龄、体质量和BMI是影响C_AM以及C/D值的重要因素,这些因素或可以为RIS临床个体化用药提供参考。     

吲达帕胺缓释片人体药动学和生物等效性研究

目的：研究吲达帕胺试验制剂（缓释片）和参比制剂（片剂）的人体药动学和生物等效性。方法：24名健康志愿者按随机双周期交叉试验设计,分别口服受试制剂（吲达帕胺缓释片）和参比制剂（吲达帕胺缓释片）1.5 mg,采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析方法测定吲达帕胺的全血浓度。利用DAS药动学程序计算其药动学参数和评价其生物等效性。结果：吲达帕胺试验制剂和参比片剂的主要药动学参数：C_max分别为（32.9±7.1）,（32.3±5.4）ng·mL^-1;T_max分别为11（5,15）,12（5,15）h;T_1/2ke分别为（15.0±2.2）,（14.9±2.1）h;AUC_0-t分别为（977.3±217.7）,（965.1±179.6）ng·h·mL^-1;AUC_0-∞分别为（1 028.6±237.1）,（1 015.3±193.7）ng·h·mL^-1;受试制剂相对生物利用度为（101.27±11.3）%。结论：经方差分析及双单侧t检验结果显示,受试的吲达帕胺缓释片与参比的吲达帕胺缓释片具有生物等效性。     

CRRT对重症感染患者多黏菌素B血药浓度、疗效及安全性的影响

目的：评估接受连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy,CRRT）的重症感染患者多黏菌素B血药浓度、临床疗效及不良反应。方法：对30名重症感染患者（CRRT组8人,非CRRT组22人）接受静脉用多黏菌素B治疗48 h后测定多黏菌素B谷浓度（C_min）、中浓度（C_1/2t）和峰浓度（C_max）,收集2组患者临床信息,并分析CRRT对药物浓度、疗效及安全性的影响。结果：CRRT组C_min、C_1/2t及C_max分别为（0.983±0.872）μg·mL^-1、（2.141±1.116） μg·mL^-1、（4.644±1.597） μg·mL^-1,非CRRT组分别为（2.333±0.967） μg·mL^-1、（3.502±1.191） μg·mL^-1、（7.252±2.272） μg·mL^-1,2组间各浓度差异显著（均P>0.01）。疗效方面,CRRT组临床有效率（25.0%）低于非CRRT组（40.9%）,但无统计学差异（P>0.05）,Spearman相关分析显示,CRRT组血药浓度与临床疗效无相关关系（P>0.05）,非CRRT组C_max与临床疗效呈正相关（P<0.05）,ROC曲线显示临床有效的C_max最佳阈值为8.352 μg·mL^-1。不良反应方面,CRRT组和非CRRT组皮肤色素沉着发生率分别为25.0%和9.1%（P>0.05）,非CRRT组急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）发生率为54.5%,均与血药浓度无相关关系（P>0.05）。结论：CRRT会降低多黏菌素B的血药浓度,非CRRT组中C_max浓度与临床疗效相关。对接受多黏菌素B治疗的重症感染患者进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）是有必要的,特别是接受CRRT治疗的患者。     

肝功能不全重症患者伏立康唑谷浓度监测及其影响因素分析

目的：描述肝功能不全重症患者中伏立康唑血浆谷浓度（C_min）的分布特点,并考察C_min的影响因素。方法：回顾性收集重症监护病房中接受静脉用伏立康唑治疗的肝功能不全患者的C_min数据和生理病理资料,采用Child-Pugh评分进行肝功能不全分级,伏立康唑C_min通过高效液相色谱串联质谱法（HPLC-MS/MS）测定,SPSS软件用于统计分析。结果：44例肝功能不全患者（包括肝移植患者）共92个C_min纳入最终分析。经验治疗方案下（维持剂量：200 mg bid iv）,患者的平均C_min超出治疗窗（2-6 μg·mL^-1）上限且C_min个体差异较大[中值±四分位距,（6.17±3.20）μg·mL^-1],仅43.5%的C_min在治疗范围内。Child-Pugh C级患者的C_min显著高于Child-Pugh AB级患者的C_min[（7.98±3.60）vs.（5.28±3.16）μg·mL^-1,P<0.001],Child-Pugh分级是C_min的独立影响因素。此外,肝移植患者的C_min低于非肝移植患者,且两者的C_min差异在Child-Pugh C级中较为显著[（7.35±2.95）vs.（8.99±4.21）μg·mL^-1,P=0.033]。结论：200 mg bid iv维持剂量下,伏立康唑在肝功能不全患者中的C_min高,按Child-Pugh分级的肝功能是C_min的主要影响因素。肝功能不全重症患者使用伏立康唑时,应基于Child-Pugh分级减少给药剂量和/或延长给药间隔,同时进行严密的血药浓度监测,以避免严重不良反应发生。     

CYP2C19基因多态性对侵袭性真菌感染患者伏立康唑用药的指导意义探讨

目的：探讨CYP2C19基因多态性检测对侵袭性真菌感染患者伏立康唑用药的指导作用,为临床个体化用药提供参考。方法：通过前瞻性非随机对照方法,依据患者是否进行CYP2C19基因检测进行分组,A组（未进行基因检测）和B组（基因检测组）,B组根据代谢表型分UM组（超快代谢型）,EM组（快代谢型）,IM组（中间代谢型）,PM组（慢代谢型）,均采用标准给药剂量,比较各组血药谷浓度（C_min）、治疗效果和不良反应。采用RT-PCR法检测基因型,RP-HPLC法检测C_min。常规治疗前、治疗后3 d、7 d和治疗结束进行血常规、C-反应蛋白（CRP）、细菌学情况、肝、肾功能检测。结果：A组和B组一般临床资料、治疗效果和不良反应发生率,均无显著差异（P均>0.05）。EM、IM和PM 3组间C_min和不良反应均有显著差异（P均<0.05）,PM组的C_min显著高于EM组（P<0.01）,PM组的不良反应发生率分别显著高于EM和IM组（P均<0.01）。单因素分析表明CRP和基因型对C_min有显著影响（P均<0.05）。结论：基于CYP2C19基因型和炎症严重程度进行伏立康唑起始剂量用药,有助于获得目标谷浓度,提高疗效,避免不良反应发生。     

高效液相色谱法测定人血清中甲磺酸阿帕替尼谷浓度

目的：建立灵敏、准确的高效液相色谱法用于检测人血清中甲磺酸阿帕替尼谷浓度。方法：选用凡德他尼作为内标,以乙酸乙酯作为提取剂,采用Shim-pack GIST C₁₈色谱柱（4.6 mm×250 mm,5 μm）;流动A相：0.2%三氟乙酸水溶液（1：499,V/V）,流动B相：乙腈,采用梯度洗脱法,总运行时间20 min;流速1.0 mL·min ^-1;柱温30℃;检测波长260 nm。结果：甲磺酸阿帕替尼在20~1 000 ng·mL^-1范围内血清中浓度与响应值之间呈现良好线性关系,线性方程为Y=0.017 9X+0.079 7（r=0.999 9）,最低定量限为20 ng·mL^-1,提取回收率为79.9%~85.2%,4个不同质控浓度水平（最低定量限、低、中、高浓度）的日内和日间准确度为88.6%~105.4%,日内和日间精密度为2.0%~9.2%。血样短期稳定性、长期稳定性、3次冻融循环及血样处理后室温放置12 h稳定性良好。结论：该检测方法灵敏、准确,可用于甲磺酸阿帕替尼治疗药物监测研究。     

多巴胺D2受体基因多态性与利培酮致高泌乳素血症的相关性

目的：探讨多巴胺D2受体基因多态性与利培酮致高泌乳素血症的相关性。方法：纳入115例接受单一利培酮治疗的精神分裂症患者为研究对象,于治疗前后测定血清泌乳素水平,根据泌乳素水平>25 ng·mL^-1和≤25 ng·mL^-1,分为高泌乳素血症（hyperprolactinemia,HPRL）组和泌乳素水平正常（normal prolactinemia,NPRL）组。并采用PCR重测序法检测受试者DRD2受体rs1799732、rs1800497、rs1799978、rs6275、rs6279以及rs6280基因多态性,多因素Logistic回归分析各基因型和利培酮致HPRL的相关性。结果：HPRL组与NPRL组rs1799732基因型等位基因频率组间差异有统计学意义（χ²=12.705,P=0.000 5）;HPRL组与NPRL组rs6279基因型等位基因频率组间差异有统计学意义（χ²=11.267,P=0.003）,而rs1799978、rs1800497、rs6275、rs6280位点基因型和等位基因频率分布差异均无统计学意义（P>0.05）。rs1799732位点Ins/Del和Del/Del型患者服用利培酮后致HPRL的可能性分别是野生型Ins/Ins的4.357倍（1.135~12.178）和1.418倍（0.312~5.337）;而rs6279位点CG和GG型患者服用利培酮后致HPRL的可能性分别是野生型CC的9.189倍（2.756~18.534）和3.265倍（0.786~10.532）。结论：DRD2-rs1799732* Del和rs6279*C是利培酮所致HPRL的易感基因。     

基于Notch/Snail信号的艳山姜挥发油对内皮间质转分化的保护作用研究

目的：探讨艳山姜挥发油对转化生长因子β₁（TGF-β₁）诱导的内皮间质转分化（EndMT）的干预作用及信号机制。方法：以10 ng·mL^-1 TGF-β₁诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs）建立EndMT模型。实验共分为两个部分：（1）分组：正常组,模型组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁）,EOFAZ低剂量组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁+1 μg·L^-1 EOFAZ）,EOFAZ高剂量组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁+4 μg·L^-1 EOFAZ）。EOFAZ干预作用2 h后加入TGF-β₁共同孵育72 h。采用Transwell小室实验检测细胞迁移能力;波形蛋白（Vimentin）和血小板-内皮细胞粘附分子（CD31）以及Notch-1的蛋白表达情况通过蛋白免疫印迹法检测。（2）分组：正常组,模型组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁）,γ-分泌酶抑制剂组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁+15 μmol·L^-1 DAPT）,EOFAZ高剂量组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁+4 μg·L^-1 EOFAZ）。DAPT及EOFAZ干预作用2 h后加入TGF-β₁共同孵育72 h。通过蛋白免疫印迹法检测Notch-1,Snail和Slug的表达。结果：内皮细胞经TGF-β₁处理72 h后,细胞迁移能力明显增强（P<0.01）,CD31蛋白表达水平显著降低（P<0.01）,Vimentin,Notch-1,Snail和Slug蛋白表达水平显著提高（P<0.01,P<0.05）,给予EOFAZ作用后能逆转上述改变。同时在给予DAPT阻断Notch信号后,Notch-1,Snail和Slug蛋白水平下降（P<0.05）。结论：EOFAZ干预TGF-β₁诱导EndMT的作用与Notch信号相关,其可以进一步调控Snail和Slug的表达。     

高效液相色谱法监测侵袭性真菌感染患者伏立康唑血药浓度及临床应用分析

目的:建立高效液相色谱法(HPLC)测定人血清中伏立康唑的浓度,并对临床应用进行汇总分析,为临床用药提供参考.方法:以Merck Purospher(R)STARLP RP-18 endcapped柱(250 mm×4.6mm,5μm)为色谱柱,乙腈-水(53∶47)为流动相,流速1.0 mL·min-1,检测波长25...     

他克莫司原研药与仿制药在肾移植术后早期患者中的浓度、有效性与安全性对比评价

目的:评价他克莫司原研药和仿制药的浓度、有效性和安全性在中国肾移植术后早期患者中的一致性。方法:通过筛选纳入2015年1月到2021年1月肾移植术后使用他克莫司原研药(普乐可复)、仿制药(赛福开)的病例。采用倾向性得分匹配2组体质量及CYP3A5基因分型后,比较术后3,7,14d的剂量校正谷浓度(dose-adjusted trough concentration,C₀/D)、有效性和安全性的差异。结果:最终初步纳入137例患者(411个C₀点),其中普乐可复58例(174个C₀点),赛福开79例(237个C₀点)。倾向性得分匹配后共纳入96例患者(288个C₀点),每组各48例。2组患者在第3天,第7天,第14天的C₀/D和C₀达标率的差异无统计学意义(P＞0.05)。有效性方面,2组患者6个月的存活率均为100%,普乐可复组急性排斥反应发生率为3.3%,赛福开组为1.7%,2组间差异无统计学意义(P＞0.05)。安全性方面,普乐可复组和赛福开组在肾移植术后6个月内的肝功能异常均为1例、院内感染分别为3例和1例、院外感染分别为3例和6例、总感染事件分别为6例和7例,血糖异常分别为31例和33例,2组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论:他克莫司原研药普乐可复和仿制药赛福开在肾移植术后早期患者中的C₀/D、C₀达标率、有效性和安全性具有一致性。     

重症患者复方磺胺甲(口恶)唑血药峰浓度与不良反应的相关性研究

目的:评估重症患者使用复方磺胺甲■唑发生的不良反应与血药峰浓度(C_max)的相关性及其毒性阈值。方法:采用回顾性研究的方法,收集2016年1月至2021年12月某三甲医院重症监护室使用复方磺胺甲■唑治疗并进行治疗药物监测的患者信息,使用Naranjo评分量表评价复方磺胺甲■唑与不良反应的关联性,并分析磺胺甲■唑及甲氧苄啶C_max与不良反应发生之间的相关性。结果:本研究共获得109人次磺胺甲■唑的浓度数据及87人次甲氧苄啶的浓度数据,未发现皮疹、恶心呕吐、肝毒性及肾毒性的发生与磺胺甲■唑及甲氧苄啶C_max有相关性(P>0.05),发生血液系统毒性及高钾血症的患者其甲氧苄啶C_max显著高于未发生的患者(P<0.05),进一步通过受试者工作特征曲线分析得到高钾血症的甲氧苄啶C_max最佳阈值为8.75μg·mL^-1。结论:有必要对使用复方磺胺甲■唑的重症患者进行治疗药物监测,甲氧苄啶C_max>8.75μg·mL^-1...     

泊沙康唑对异基因造血干细胞移植受者环孢素血药浓度的影响

目的:探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)受者体内泊沙康唑对环孢素血药浓度的影响.方法:纳入27例allo-HSCT受者,采用环孢素免疫抑制治疗且血药浓度位于治疗窗(150～300 μg·L-1)内,之后合用泊沙康唑预防真菌感染.收集受者合用泊沙康唑前与合用1～10 d内的环孢素谷浓度(C0)、浓度剂量比(C...     

CYP3A5基因多态性对胆道闭锁儿童活体肝移植患者他克莫司个体化给药的影响

目的: 探讨儿童活体肝移植术后CYP3A5基因多态性对他克莫司(tacrolimus,Tac)给药剂量(D)、血药浓度(C₀)和浓度/剂量比(C₀/D)的影响,为临床Tac的个体化给药提供参考。方法: 选取2017年9月至2019年4月诊断为胆道闭锁并行儿童活体肝移植术的患者188例,回顾性收集患者在术后1个月内Tac的D、C₀以及各生化指标。根据供、受者的基因型,分为快代谢组(CYP3A5*1/*1)、中间代谢组(CYP3A5*1/*3)和慢代谢组(CYP3A5*3/*3);综合考虑供者与受者基因型,分为供者-受者均表达组、供者不表达-受者表达组、供者表达-受者不表达组、供者-受者均不表达组,比较各组D、C₀、C₀/D。结果: 按照供者或受者的基因分型,与CYP3A5*3/*3组比较,CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3组D、C₀、C₀/D差异均有统计学意义(P<0.05);综合考虑供受者基因型,除个别时间点外,与供者-受者均不表达组比较,其余3组的C₀与C₀/D差异均有统计学意义(P<0.05);供者表达-受者不表达组与供者-受者均不表达组的D差异均无统计学意义(P>0.05)。结论: 胆道闭锁儿童活体肝移植术后Tac的药动学受到供者、受者CYP3A5基因多态性的共同影响。在移植术后4周内,要达到相同的的血药浓度,供者或受者基因型为CYP3A5*1/*1与CYP3A5*1/*3的患者需给予更大剂量的Tac。     

N-乙酰半胱氨酸联合抗结核药治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺结核患者的相关指标分析

目的：分析N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）联合抗结核治疗对老年慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）合并肺结核（tuberculosis，TB）患者肺功能、免疫炎性因子及其与预后的关系。方法：回顾性选取2018年1月至2019年6月某院收治的90例老年COPD合并TB患者作为研究对象，随机分为对照组（n=44）和观察组（n=46）。对照组患者给予常规四联抗结核治疗，观察组再联合NAC治疗。治疗6个月后，比较治疗前后2组患者肺功能、免疫炎性因子及生活质量。结果：治疗后，观察组患者结核病变程度、病灶吸收及空洞愈合状况均优于对照组。观察组患者肺功能FEV₁、FVC及FEV₁/FVC分别为（1.36±0.11）L、（1.77±0.18） L和（56.85±5.91）%；CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺T淋巴细胞和NK细胞比例较治疗前明显升高，而B淋巴细胞百分比有所下降（P<0.05）；炎性因子TNF-α及IL-6水平和治疗前比较均有降低，IL-10含量明显升高；患者肺功能、免疫炎性相关指标改善情况均显著优于对照组（P<0.05）。观察组生活质量如症状、活动及日常生活影响评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：NAC联合抗结核治疗可有效提高结核病灶吸收率及空洞愈合率，其通过改善机体免疫功能、减轻炎症反应，进而改善患者肺功能和预后生活质量。