肿瘤微环境中乳酸的功能及作用机制

细胞代谢重编程是肿瘤细胞的主要特征,其对于肿瘤发生、生长、转移以及维持自身在不利条件下的存活至关重要。肿瘤细胞通过“有氧糖酵解”大量产生乳酸并释放至胞外,导致乳酸在肿瘤微环境累积并使其呈现低p H值特征。近年来,大量研究表明肿瘤微环境中的乳酸不仅可以作为能源物质被肿瘤细胞摄取利用,并且对肿瘤细胞、多种免疫细胞与基质细胞具有重要调控作用。总体上,乳酸通过多重机制对肿瘤微环境中的不同组分产生不同影响。一方面,乳酸通过介导肿瘤细胞代谢重编程、信号转导或表观遗传修饰直接增强肿瘤细胞的存活、增殖与迁移能力。另一方面,乳酸可介导血管生成、“免疫逃逸”等过程间接促进肿瘤发生、生长与转移。并且,乳酸相关代谢酶、转运体及其下游调控靶点均与肿瘤发展密切相关,具有被开发为肿瘤治疗靶向药物的潜力。本文总结了近期关于肿瘤微环境中乳酸的功能及其机制研究,并对其作为肿瘤治疗靶点的前景及未来的研究方向进行探讨。     

乳酸对肿瘤微环境内免疫细胞的影响及相关靶点治疗的研究进展

肿瘤代谢与肿瘤免疫关系复杂多样，同时肿瘤细胞代谢重编程塑造特异性的肿瘤微环境，其在肿瘤免疫治疗方面的作用尚未解释清楚。乳酸是糖酵解的主要产物，肿瘤细胞的有氧糖酵解使乳酸在微环境内堆积。近年来，大量研究表明，肿瘤微环境内堆积的乳酸对抗肿瘤免疫造成阻碍，尤其影响了免疫细胞的功能、分化和代谢以及参与肿瘤免疫逃逸等，发挥着促肿瘤作用。本文回顾了肿瘤微环境内乳酸堆积对树突状细胞、T细胞、NK细胞、肿瘤相关巨噬细胞及髓源性抑制细胞的影响。靶向干预肿瘤细胞产生及外排乳酸的过程有望成为肿瘤免疫治疗的新策略。     

代谢重编程在恶性肿瘤中作用的研究进展

随着细胞代谢相关研究的不断深入,代谢重编程已被证实是恶性肿瘤的重要标志之一,其主要方式包括糖酵解、氧化磷酸化、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和核苷酸代谢等。代谢重编程中的氧化磷酸化、糖酵解等为恶性肿瘤细胞生长提供了能量基础;糖酵解及脂质代谢过程的变化会影响恶性肿瘤细胞的侵袭及转移;而糖酵解途径对恶性肿瘤的耐药性有影响。因此,代谢重编程可以调控恶性肿瘤细胞的生长、转移等生物学行为,从而影响肿瘤的发展和治疗效果,是影响癌症发生和恶化的重要因素之一。目前,人们对肿瘤生物学复杂性的理解逐渐深入,这为基于代谢重编程研制肿瘤治疗药物提供了新的线索和思路。本文基于近年来关于恶性肿瘤代谢重编程的研究进展进行综述,介绍代谢重编程影响肿瘤生长、增殖和转移的潜在机制,讨论代谢重编程在肿瘤发生及靶向治疗中的意义,以期为癌症治疗提供更新颖更全面的见解和治疗策略。     

甘露糖抗肿瘤作用的研究进展

“Warburg效应”是肿瘤细胞重要的代谢特征之一,肿瘤细胞在氧气充足的条件下仍进行糖酵解,亦称“有氧糖酵解”。愈来愈多的研究表明肿瘤是一种代谢性疾病。因此探索肿瘤代谢变化及机制,以及靶向肿瘤代谢的肿瘤治疗成为近年来肿瘤研究的热点。目前基于肿瘤代谢的一些治疗方法（如生酮疗法、大剂量维生素C等）逐步引起基础研究和临床研究工作者的重视。最近有研究报导,甘露糖可以抑制肿瘤生长、增加阿霉素抗癌效果和延长荷瘤小鼠生存期。其主要作用机制是干扰葡萄糖代谢、促进肿瘤细胞凋亡以及增强化疗药物顺铂和阿霉素的抗肿瘤作用。此外,甘露糖还有调节免疫平衡等作用。甘露糖作为一种营养素,对人体健康无害,有望成为一种重要肿瘤代谢调节治疗的营养素,并且可与一线肿瘤治疗（化疗和放疗）配合来提高抗肿瘤治疗效果,具有重要的临床意义和应用前景。     

恶性肿瘤的代谢与免疫逃逸

恶性肿瘤的发生发展意味着肿瘤细胞适应了不利的环境。肿瘤细胞代谢往往降低线粒体活性和氧化磷酸化过程,在很大程度上依赖有氧糖酵解产生能量。这特定的新陈代谢造成肿瘤微环境的变化,帮助肿瘤细胞得以生存、转移及免疫逃逸,而免疫逃逸包括抑制和阻断肿瘤的免疫反应。这一效应通过许多机制实现,包括肿瘤代谢过程及代谢产物对免疫系统直接和间接的抑制和阻断作用。     

Warburg效应关键酶在胃癌中的研究进展

肿瘤细胞在有氧条件下仍以产生较少 ATP 的糖酵解为主要代谢方式, 这一重要特征被称为 Warburg 效应.Warburg 效应可以为肿瘤细胞快速供能, 同时产生的中间代谢产物可用以合成蛋白质、 核酸及脂类等生物大分子,为肿瘤细胞的生长和增殖提供必需的物质基础,在肿瘤细胞抗凋亡、增殖和肿瘤微环境形成和维持中发挥至关重要的作用. 本文针对Warburg 效应关键酶在胃癌中的影响研究进展进行综述.     

肿瘤微环境中乳酸的作用机制及相关治疗

乳酸作为肿瘤微环境中广泛存在的代谢物, 主要由进行有氧糖酵解的肿瘤细胞产生。乳酸与肿瘤的发生发展密切相关, 其不仅可作为底物为肿瘤细胞供能, 还可作为信号分子激活多种通路从而促进肿瘤细胞的侵袭转移、血管生成以及免疫逃逸。深入研究乳酸在肿瘤发生发展中的作用机制及相关治疗进展, 有利于寻找治疗肿瘤的药物作用靶点从而改善患者的预后。     

有氧糖酵解治疗靶点及其靶向药物的研究进展

有氧糖酵解是肿瘤细胞最重要的代谢特征之一,不仅能为肿瘤细胞快速提供能量,而且过程中产生的各种中间代谢产物是其他多种代谢通路所必需的前体物质,可以为各种生物大分子的合成提供原料.更重要的是,肿瘤细胞的高通量糖酵解产生高乳酸、低葡萄糖的代谢环境,能够帮助维持免疫抑制的肿瘤微环境.有氧糖酵解现象伴随着糖酵解相关的限速酶及转运...     

己糖激酶Ⅱ与肿瘤增殖及靶向治疗

肿瘤细胞所需能量主要来自有氧糖酵解途径,即Warburg效应,该生化过程同时为肿瘤细胞提供生长所需的大量前体物质.已糖激酶Ⅱ(HK-Ⅱ)为糖酵解的限速酶,在肿瘤组织中高表达,与肿瘤的能量代谢密切相关.近年来研究表明肿瘤细胞中的HK-Ⅱ不仅介导Warburg效应,还能抑制肿瘤细胞凋亡、调节自噬而发挥促进肿瘤增殖的作用.已在多种肿瘤细胞中证实,阻断HK-Ⅱ基因表达及应用HK-Ⅱ的小分子抑制剂均可起到杀伤肿瘤的作用,以HK-Ⅱ为靶点的抑制剂有可能成为新一代靶向药物.     

T细胞糖代谢重编程与抗肿瘤免疫治疗的研究进展

肿瘤细胞主要通过有氧糖酵解获取能量。然而,肿瘤微环境（TME）中的成熟T细胞也会发生代谢重编程,通过有氧糖酵解获取能量,维持T细胞增殖和活性。快速增殖的肿瘤细胞可与TME中的其他细胞竞争营养物质,导致T细胞能量供给的相对缺乏和糖酵解水平的低下,从而影响T细胞抗肿瘤作用的发挥。T细胞葡萄糖缺乏可诱导PD-1分子的过表达,进而介导免疫耐受的发生。此外,PD-L1/PD-1的结合可激活T细胞并抑制糖酵解反应,降低T细胞的杀伤活性。c-Myc和缺氧诱导因子1α等分子对T细胞代谢具有重要调控作用。恢复TME中的T细胞代谢和抗肿瘤效应,具有重要的转化医学价值。本文综述了近年来肿瘤细胞与T细胞糖代谢重编程相互作用方面的研究进展,以及改善肿瘤免疫治疗的潜在策略。     

两种不同来源的树突状细胞体外诱导CTL杀瘤作用的研究

目的比较两种不同来源的树突状细胞体外负载肿瘤抗原后激活CTL的杀瘤效果,探讨其在抗肿瘤免疫中的作用.方法分别应用相应的细胞因子组合建立外周血单个核细胞来源和脐血来源DC的培养体系.体外比较两类DC负载K562白血病细胞冻融抗原后激活CTL的杀瘤效果.结果在合适的细胞因子组合下,两种方法都能得到成熟的DC,两种来源的DC在负载了肿瘤抗原后对于CTL肿瘤的杀伤有明显的增效作用.结论外周血和脐血来源的DC功能相似,均可在肿瘤免疫中发挥重要作用.     

肛门隐血与肝胆胰腺癌普查的关系

目的：用棉棒涂抹肛门方法代替大便隐血试验,不仅可以初筛大肠癌,还可以作为筛肝胆胰腺癌的辅助手段。方法：２２３例肝胆胰腺癌病人做肛门隐血试验。其中有１２１例呈阳性反应,阳性率为５４．２％。在４０～６０岁健康人群中筛查１４６４５人,５１１人肛门隐血呈阳性反应,阳性率为３．４％。结果：检出消化道癌６例（食管癌１例,胃癌２例,肝癌２例）。结论：提示肛门隐血阳性时,应进一步用超声波检查肝胆胰有无肿瘤。     

血瘀证及活血药对肿瘤转移影响的相关分子机制研究概况

转移是恶性肿瘤治疗失败的重要原因之一。血瘀证与肿瘤转移有着一定的相关性,目前关于血瘀证和活血药对肿瘤转移的影响尚没有统一的结论。血瘀证与组织缺氧和缺氧诱导因子、血管内皮生长因子、细胞黏附分子表达的异常也有一定的联系,从上述分子水平明确血瘀证与肿瘤转移的关系、活血化瘀药物对肿瘤转移的影响,并对其作用机制进行深入研究,对丰富中医活血化瘀理论,寻找控制肿瘤转移的有效方法,指导肿瘤临床治疗具有重要意义。     

多发性骨髓瘤患者血浆可溶性Fas水平检测及其临床意义

目的探讨多发性骨髓瘤患者血浆可溶性Fas(sFas)水平变化及其临床意义.方法用酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测28例多发性骨髓瘤患者及25例正常对照血浆sFas值,并与多发性骨髓瘤患者骨髓涂片中骨髓瘤细胞数作相关分析.同时测定其中6例多发性骨髓瘤患者化疗前后sFas水平.结果多发性骨髓瘤患者sFas水平显著高于正常对照组[(10.36±6.87)μg/L,vs(5.58±2.78)μg/L,P＜0.01].其中6例多发性骨髓瘤患者化疗前sFas水平显著高于化疗后完全缓解时(P＜0.01).此外,骨髓涂片中骨髓瘤细胞数高者(≥15%)sFas水平显著高于骨髓瘤细胞数低者(＜15%)[(13.86±7.10)μg/L,vs(6.36士3.34)μg/L,P＜0.01].结论提示血浆sFas 水平升高与多发性骨髓瘤的发生发展可能有关.     

大连地区母血和脐血铊浓度及其相关的影响因素

目的：检测分析大连地区母血和脐血中铊浓度及其相关影响因素,为孕期合理保健提供资料。方法：收集125对母血及脐血,采用电感耦合等离子体_质谱（ICP_MS）法测定其血中铊的浓度,同时就孕妇家庭和社会环境等因素对血铊浓度的影响进行单因素分析和多元线性回归分析。结果：大连地区母血和脐血中铊的浓度分别为48.8±29.9ng/L和42.0±29.2ng/L,两者间的差异具有统计学意义（P〈0.05）,且母血和脐血的铊浓度之间呈正相关（r=0.731）。母血铊浓度因居住地和饮水来源、有无被动吸烟、有无妊娠并发症、是否近期家庭装修等因素的不同而存在差异;多元线性回归分析结果显示,其中饮水来源、有无被动吸烟和有无妊娠并发症等3个因素进入回归方程。结论：大连地区孕妇及其胎儿均受到铊暴露,居住地、妊娠并发证、被动吸烟、饮水来源、家庭装修等因素均影响母血铊浓度。     

难治性恶性血液病的异基因外周血干细胞移植治疗

目的观察异基因外周血干细胞移植治疗难治性恶性血液病的疗效。方法应用Ｇ（Ｍ）－ＣＳＦ动员的ＨＬＡ完全相合同胞（５例）和半相合亲属（１例）外周血干细胞移植治疗６例难治性恶性血液病,包括３例慢性粒细胞白血病（２例加速期,１例急变耐药）,从未缓解和耐药复发淋巴瘤各１例,１例急性淋巴细胞白血病第３次复发。移植前预处理方案为高剂量联合化疗加全身照射。移植的单个核细胞、ＧＭ－ＣＦＵ和ＣＤ＋３４细胞平均分别为４．９×１０８／ｋｇ、１２．５×１０４／ｋｇ和４．２×１０６／ｋｇ。结果移植后造血功能皆重建。染色体、红细胞血型及亚型检查证实均移植成功。２例发生Ⅱ度急性ＧＶＨＤ,３例发生慢性ＧＶＨＤ,经治疗很快控制。６例的原发病皆达完全缓解,且随访至今４例无病存活,２例ＣＣＲ＋５８ｄ和＋１１８ｄ后分别死于间质性肺炎和心肌病。结论异基因外周血干细胞移植是治疗晚期恶性血液病的较好选择,加强对移植后并发症的防治,可望获得长期生存率。     

血清抵抗素、脂联素和瘦素水平与乳腺癌的相关性研究

目的研究乳腺癌患者抵抗素、脂联素、瘦素及血脂变化及其临床意义。方法 90例经病理诊断为乳腺癌的患者为病例组,50例与之年龄匹配的健康人群为对照组,测定血清中的抵抗素,脂联素、瘦素、空腹血糖（FBG）及血脂。结果病例组脂联素及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著降低（P〈0.01或P〈0.05）。病例组抵抗素、瘦素、空腹血糖及甘油三酯均明显增加（P〈0.01或P〈0.05）。但抵抗素、脂联素及瘦素在绝经前乳腺癌患者与健康对照组之间差异无统计学意义（P〉0.05）。有淋巴结转移的乳腺癌患者与无淋巴结转移乳腺癌患者间,抵抗素、脂联素及瘦素差异有统计学意义（P〈0.01）。逐步回归分析显示,脂联素及HDL的降低,瘦素和抵抗素的升高将会增加罹患乳腺癌的风险。血清中脂联素降低和瘦素的增加与乳腺癌患者淋巴结的转移呈现相关性。结论血清中脂联素水平的降低和抵抗素及瘦素水平的升高是乳腺癌患病的危险因素。血清较低的脂联素和较高的瘦素是乳腺癌转移的危险因素。     

区域性肝血流阻断在肝癌切除术中的应用与近期效果

目的:探讨区域性肝血流阻断在肝癌切除术中的应用价值。方法:回顾性分析69例肝癌切除术患者的临床资料,其中行区域性肝血流阻断肝癌切除38例,全肝入肝血流阻断（Pringle法）肝癌切除31例,比较两组患者的手术时间、术中出血量、术中输血率、术后并发症发生率、谷草转氨酶（AST）、引流量、排气时间、术后住院时间和标本切缘满意率。结果:与Pringle法肝癌切除组比较,区域性肝血流阻断肝癌切除组患者术中出血量、术后引流量、术后AST水平及并发症发生率均明显降低（均P<0.05）;标本切缘满意率显著提高（P<0.05）。而术中输血率、术后排气时间、术后住院时间比较,两组间差异无统计学差异（均P>0.05）。结论:用区域性肝血流阻断法行肝癌切除术,具有术中出血少,手术打击小,肿瘤切缘满意率高,术后渗出和并发症少等优点。