普鲁卡因青霉素G阻断梅毒母婴垂直传播的等效性和非劣效性评价

目的：对普鲁卡因青霉素G治疗妊娠梅毒，阻断梅毒垂直传播及改善妊娠结局等临床疗效进行等效性和非劣效性评价，为临床提供指导。方法：严格按纳入和排除标准，纳入研究对象145例，随机分组，完成临床观察者共129例，其中普鲁卡因青霉素G组61例，苄星青霉素G组68例。采用随机对照设计，以苄星青霉素G为阳性对照药物，观察普鲁卡因青霉素G治疗妊娠梅毒的有效性并进行等效性和非劣效性检验。结果：非劣效性界值占取对照组各率的20％，进行单侧u检验；以梅毒垂直传播有效阻断率为评价指标时，u=25794，u〉δ且P=0.0049，有统计学意义；以正常出生率为评价指标时，u=1．7793，u〉δ且P=0．0376，有统计学意义。等效性界值δ取对照组各率的20％，进行双单侧u检验（two one-side u test）；以梅毒垂直传播有效阻断率为评价指标时，u1=3．1031，u2=2．5794，即u1和u2均大于δ，且P1=0．0010，P2=0．0049，有统计学意义。以正常出生率为评价指标时，u1=2，4866，u2=1．7793，即u1和u2均大于δ，且P1=0．0064，P2=0.0376，P2〉0．025，无统计学意义。结论：本研究表明，以梅毒垂直传播有效阻断率为评价指标，普鲁卡因青霉素G治疗妊娠梅毒与苄星青霉素G等效。以正常出生率为评价指标时，普鲁卡因青霉素G治疗妊娠梅毒非劣效于苄星青霉素G，但是，尚不能认为普鲁卡因青霉素G与苄星青霉素G等效。     

非劣效性临床试验中两组率差值的协变量调整方法

目的 解决新药非劣效性临床试验评价中两组率差值的协变量调整问题.方法 利用ROC曲线与两组率差值的对应关系,通过ROC分析间接得到调整协变量之后两组率之差的估计值及标准误.结果 给出了一种新的非参数分层分析方法,如果协变量对有效率有影响,可以通过调整分析得到更准确的检验结果.结论 本文提供的方法能够更直观、有效地对新药临床试验的数据进行非劣效性评价.     

如何撰写高质量的流行病学研究论文 第八讲 非劣效性和等效性随机对照试验的报告规范——CONSORT声明的扩展

非劣效性和等效性随机对照试验的应用日益广泛，为医疗卫生干预提供了重要的证据。对其结果的准确评价有赖于充分、准确的报告。CONSORT声明向非劣效性和等效性随机对照试验的扩展是2006年提出的又一个报告规范。本文介绍非劣效性和等效性随机对照试验的特殊方法学问题、实施与报告现状以及CONSORT扩展声明的清单，并对清单中的部分条目进行了解释与说明。     

线性回归模型在等效性、非劣效性中的应用及其SAS实现

目的针对医学研究中常见的定量资料等效性检验、非劣效性检验存在的问题,探讨应用线性回归模型理论进行定量资料的等效性检验、非劣效性检验,并给予统计软件技术上的支持。方法从线性回归模型的构造出发,根据模型中参数的统计学意义,结合等效性检验、非劣效性检验原理,利用SAS统计软件包,结合实例,编写程序,并计算相应的统计量。结果分别对平行设计和多中心设计的定量资料进行统计学检验,并对主要输出结果进行了解释。结论探索出在临床研究中利用线性回归模型,通过SAS软件包进行统计学检验的途径,并为类似问题的解决提供了理论参考。     

率指标非劣效性界值设定范围的探讨

目的 探讨非劣效试验研究中率指标非劣效性界值的设定问题.方法 从一个实例入手,通过理论推导与软件模拟相结合,分析不同样本量及样本率条件下非劣效性界值的变化.结果 非劣效性界值△主要由两部分组成:△(～)△E+△0,即非劣效性界值的最低要求限△0和期望检验的最大率差△E.当样本量相同时,样本率越接近0.5,则△值越大.当样本率相同时,随着样本量的增大,△值逐渐减小.结论 非劣效性试验中率指标非劣效性界值的设定应同时考虑最低要求限△0和期望检验的最大率差△E,这将为实际工作提供指导和参考.     

两冠心病诊断试剂盒双正态ROC曲线下面积及其等效性或非劣效性检验

目的 探讨在双正态假定下,应用标准化差法进行定量资料ROC曲线下面积的估计及其等效性检验或非劣效性检验,比较两氧化低密度脂蛋白试剂盒在诊断冠心病中的价值.方法 从ROC曲线的定义出发,根据模型中参数的统计学意义,完成ROC曲线的构建、曲线下面积的估计,并利用标准化差结合等效性检验、非劣效性检验原理,进行参数检验,或在Bootstrap基础上利用可信区间法得到结论.结果 两试剂盒均显示氧化低密度脂蛋白在冠心病诊断中具有较高的准确性.从非劣效性检验的结果可以看出,CHN试剂盒在冠心病诊断上非劣于已经投入临床使用的SWZ试剂盒.结论 两试剂盒具有较高的临床推广价值,且具有较高性价比的CHN试剂盒在国内临床市场有较好的前景.同时为类似问题的解决提供了方法学参考.     

临床试验中生存分析的非劣效研究设计及R软件实现

近年,非劣效性临床试验在药品开发中已有广泛的应用,统计学上关于试验药物相对于阳性对照药物的非劣效性评价方法已有多种,但主要集中在终点指标为二分类或正态连续型数据的临床试验[1].当观察指标为生存时间(survival time)时,可能包含截尾数据(censored data),则缺少相应的非劣效性评价方法,主要原因是生存分析设计背景下非劣效性的定义较为困难[2].本文拟介绍一种基于生存时间指数分布模型,假设对照组死亡风险率λ0与试验组死亡风险率λ1之比为常数ρ,并在此基础上定义非劣效界值的分析方法,结合实例介绍其试验设计和统计检验方法,同时给出R软件实现程序.     

基于中心效应和临床界值的多中心临床试验评价方法学探讨

多中心临床试验考虑中心效应进行疗效评价时,需参考临床界值(如等效界值或非劣效性界值)进行统计分析,但经对国内外文献检索,发现有关文献报道极少.有小部分等效性或非劣效性研究结果,基于中心效应检验无统计学差异的情况下,计量资料应用两组资料的t检验,分类资料应用两组资料的U检验,或应用均数或有效率的可信区间进行统计分析;多数文献未考虑中心效应,直接应用两组计量资料的t检验,或两组分类资料的U检验,或均数或有效率的可信区间进行统计分析.     

临床新药试验中非劣效性检验界值的确定方法

非劣效性试验中试验药物与公认药物疗效差别的最大允许范围被定义为非劣效性界值(noninferioritymargin),通常用Δ来表示。临床判断非劣效性的一个重要问题是非劣效性界值标准的选择。ICHE10指导原则及CPMP对非劣效性界值标准的确定均提供了一个基本的指导原则〔1,2〕,但缺乏统     

有缺失数据的生物等效性评价的MCMC方法

目的为有缺失数据的生物等效性评价资料的处理提供一种实用的统计方法.方法构建两阶段交叉设计的随机效应模型,使用WinBUGS软件由MCMC方法给出两种药物的基于贝叶斯理论的生物等效性评价.结果对完整数据和有缺失数据的情形,MCMC方法分别计算出了待评价指标落于等效区间的后验概率从而做出了生物等效性评价,结论与文献报道一致.结论MCMC方法可以方便地给出生物等效性评价的贝叶斯推断结果,能有效处理有缺失数据的试验资料并提供缺失数据的估计值(或分布).     

Newcombe-Wilson得分方法在有效率为100％非劣效临床试验中的应用

目的 探讨试验组和对照组实际有效率为100％的非劣效临床试验的设计和推断方法.方法 分别介绍获得率差的传统正态近似方法和Newcombe-Wilson得分方法的基本理论,再通过实例计算两组率为100％时的率差及合理的试验设计.结果 Newcombe-Wilson得分方法解决了两组有效率都为100％率差置信区间的计算问题;实例采用传统近似正态进行试验设计,保守估计成功率为98％,非劣效界值取10％时,每组样本为33例, 当实际成功率都为100％,两组率差点估计和95％置信区间估计为0.0％(-10.4％,10.4％),试验失败.结论 Newcombe-Wilson得分方法能够计算非劣效临床试验中试验组和对照组有效率都为100％率差的置信区间;在高成功率非劣效试验设计中还应考虑Newcombe-Wilson得分方法进行试验设计.     

基于相对度量指标的非劣效界值计算方法的比较

目的美国FDA在其非劣效临床试验指南中提供了两种基于相对度量指标的非劣效界值计算方法,一种是与绝对度量指标非劣效界值计算方法相对应的对数转换法(简称对数转换法),另外一种是直接基于相对风险的计算方法(简称直接计算法)。本文探讨了这两种方法计算结果的差异,以评估该差异对非劣效试验结果的影响。方法以风险比(hazard ratio,HR)为例,指代阳性对照药与安慰剂的疗效差异的保守估计值,从计算公式上阐述两种方法的关系,并展示两种方法在高优与低优指标中计算得到的非劣效界值的差异。结果当HR在0.80~1.25时,两种方法计算得到的非劣效界值差别在1%以内;当HR越远离1,差别越大。当取相同的效应保留比例f时,直接计算法计算出的非劣效界值总大于对数转换法,此时会导致低优指标使用直接计算法计算出的界值相对更激进,而高优指标则相对保守。当设定相同的非劣效界值δ时,对于低优指标,使用直接计算法所需设定的效应保留比例f高于对数转换法,对于高优指标则相反。结论在以相对度量指标作为主要评价指标的非劣效试验中,研究者应该认识到这两种计算方法对非劣效界值设定和试验结论的影响,综合考虑临床实践和试验药物的获益-风险等,慎重选取非劣效界值。     

三种不同方法估算等效性检验的样本量与检验效能

关于等效性检验的样本量与检验效能估计,SAS中提供了一种方法的估算程序,即Phillips法,但是只是针对于单样本、两样本与配对设计而言。然而,在以等效性检验为目的的临床试验中,双处理、两阶段交叉设计应用最为广泛,并在1992年被美国FDA定义为用于等效性评价的标准方法〔1,2〕。这种设计能提供药物间的差(或比)的最优无偏估计;节约样本,兼有既平行、又配对两种设计的优点。本研究将Phillips方法进一步推广到2×2交叉设计并与其他估算等效性检验样本量与检验效能的两种方法作了比较,以期为研究者提供参考。方法简介1.一般方法通常情况下,…     

PASS软件实现临床试验中非劣效、等效和优效性检验的样本量估算

用PASS 11软件对非劣效、等效和优效性设计的临床试验进行样本量估算,并与SAS软件运行结果进行比较,探讨PASS 11软件在临床科研中计算样本量的实用性和准确性,为科研工作者在临床试验设计阶段进行科学的样本量估算提供帮助。     

基于非参数回归的生物等效性多重检验

目的本文提出一种基于非参数模型的生物等效性检验的新方法。方法首先利用非参数回归的方法估计血药浓度-时间曲线,并建立血药浓度估计值线性混合效应模型估计药物效应系数,在此模型的基础上采用多重检验的方法对曲线上每一时间点处的药物效应系数进行生物等效性检验。若在所有时间点处等效,则两种药物等效。结果模拟和实例分析表明此方法能消除周期效应和序列效应的影响,同时在数据稀疏时可降低生物等效性检验的I类误差率,并能提高在测量误差较大时的检验效能。结论本文提出的多重检验方法有较高的检验效能和较低的I类误差率,可应用于生物等效性检验。     

非劣效国际多中心临床试验中的一致性评价

目的探讨非劣效国际多中心临床试验中的一致性评价问题,为设计非劣效国际多中心临床试验提供参考。方法我们提出了调整检验水准、基于μ_(all)构造距离比值和基于μ_(all)构造距离比值3种一致性评价方法,并采用蒙特卡罗模拟非劣效临床数据,比较不同参数变化对一致性概率的影响。结果三种方法中,检验水准、比例、设定的处理效应的增大,界值减小,都会使一致性概率增大。结论在试验设计阶段,三种方法均可提供有用的参考,三种方法有各自的优缺点,可依据具体情况选择合适的方法。     

三臂非劣效性设计生存时间数据的半参数统计推断方法

目的 推荐并改进一种用于新药临床试验中生存分析三臂非劣效性设计的半参数统计推断方法.方法 采用Cox比例风险模型建立用于生存时间数据的三臂非劣效检验方法,通过模拟试验验证该方法的有效性,并给出样本含量估计的R语言程序.结果 模拟试验结果证实,在样本删失风险率维持在一定水平时,三臂Cox模型能有效地控制Ⅰ类错误发生概率,并保证较高的检验效能,实际应用简单有效.结论 本文推荐的方法,可以有效地应用于三臂生存时间数据的非劣效性研究.     

线性回归模型在盐酸二甲双胍缓释片降糖效能非劣效性检验中的应用

[目的]探讨盐酸二甲双胍缓释片对2型糖尿病病人的临床效果和安全性。[方法]以二甲双胍普通片为对照,对76例患者在2家医院进行了6周的随机对照试验研究。分别在基线和疗后6周,随访观测了血糖、血脂等糖尿病疗效相关指标。[结果]在控制了中心、基线水平的混杂后,利用线性回归模型进行非劣效性检验表明,各指标组间均有统计学意义(P≤0.05)。两组不良反应发生率差异无统计学意义(P﹥0.05)。[结论]盐酸二甲双胍缓释片在疗效可以认为非劣于普通片,安全性上和普通片相当,但由于剂型优势,其依从性要高于普通片,因此具有较强的临床推广价值。同时探索了一条在临床研究中利用线性回归模型,通过SAS软件包进行统计学检验的途径,并为类似问题的解决提供了理论参考。     

多水平模型在生物等效性评价中的应用(Ⅱ)

探讨多变量多水平模型在生物等效性评价中的应用价值.以4×4交叉试验设计的国产和进口罗格列酮药物生物等效性评价为研究实例,研究多变量多水平模型在同时评价多个指标等效性时方差分量的分解方式,并探讨在多变量多水平框架下评价平均、群体和个体等效性评价的可行性.多变量多水平模型考虑了罗格列酮药物指标ln(AUC)和ln(C_(max))的相关性,在两个指标出现一个平均等效而另一个平均不等效的矛盾结果时,通过联合检验最终判断两个指标联合具有平均等效性.根据多变量多水平模型方差分量,进一步获得了国产和进口罗格列酮药物具有群体和个体等效性.结论 :多变量多水平模型可将多个相关指标纳入同一个模型中,考虑了指标之间的相关性,可改善误差结构,对同时评价多个指标生物等效性提供了统计学方法 的发展思路.     

率的非劣效试验中样本含量的估计——SAS和PASS实现

目的 提供二分类定性资料平行设计非劣效临床试验样本含量最常用的计算公式及其 SAS和PASS过程,并为相关参数的设置提供参考。方法 基于二项分布的正态近似理论推导样本含量的估计公式,通过SAS程序和PASS过程探讨各重要参数（样本率、非劣效界值）变化时样本含量及检验效能的变化情况。结果 对率的非劣效试验样本含量的计算,公式、SAS程序和PASS过程能得到一致结果;当检验水准和对照组样本率确定时,试验组样本率越大、检验效能越小、界值越大,所需样本含量越小。结论 利用本文提供的公式、SAS程序和PASS过程,可以帮助研究者系统快速得到二分类资料2组平行非劣效设计时的样本含量。试验组样本率、检验效能和非劣效界值是非劣效临床试验估计样本含量必须认真考虑的参数。