2-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹的合成及其抗疟活性

为寻找高效低毒的间日疟根治药,合成了7个2-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹Ⅱ_1～7,以与强效的4-甲基取代类似物比较,探索构效关系。初步生物评价结果表明,化合物Ⅱ_1～7对鼠疟Plasmodium berghei的抑制性治疗作用及对鼠疟P.yoelii的病因性预防作用均明显弱于其4-甲基对应物,略低于伯氨喹。     

4－甲基－5－取代苯氧基－伯氨喹类似物的合成及抗疟活性的初步评价

以２－硝基－４－甲氧基－５－溴乙酰苯胺为原料，经６步反应，合成了７个４－甲基－５－取代苯氧基伯氨喹类似物（ＩＩ２～８）。抗疟活性的初步评价结果表明，这类化合物对鼠疟Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｙｏｅｌｉｉ的病因性预防作用明显优于伯氨喹，可达伯氨喹的４～８倍；同时，ＩＩ２～８还有较强的杀血液裂殖体作用，ＩＩ２．５．６．８在０．７８１ｍｇ·ｋｇ－１的剂量对原虫的抑制率为１００％。     

抗疟药的研究——Ⅸ.5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-[(1-乙基-4-氨基丁基)氨基]喹啉类化合物的合成

至今,伯喹仍是唯一能应用的间日疟根治药,但由于毒性较大,化疗指数较低,在使用上受到一定的限制。近年来国内外对伯喹的化学结构进行了多方面的改造,出现了一些有希望的化合物。Chen等郑贤育等和许德余等分别报道在伯喹的5位引入取代苯氧基能提高抗疟作用,降低毒性;Yan等将4-甲基伯喹(Ia)的侧链1-甲基-4-氨基丁氨基改变成     

4－甲基－5－取代苯氧基－伯氨喹类似物的合成及抗疟活性的初步评价

以2-硝基-4-甲氧基-5-溴乙酰苯胺为原料，经6步反应，合成了7个4-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹类似物(Ⅱ_2～8)。抗疟活性的初步评价结果表明，这类化合物对鼠疟 Plasmodium yoelii 的病因性预防作用明显优于伯氨喹．可达伯氨唪的4～8倍；同时，Ⅱ_2～8还有较强的杀血液裂殖体作用．Ⅱ_2,5,6,8在0.781 mg·kg^-1 的剂量对原虫的抑制率为100％。     

伯氨喹类似物的合成及其抗鼠疟活性

报道10个4-甲基-5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-[(1-乙基-4-氨基)丁氨基]喹啉(10a～j)的合成及其抗疟活性。鼠疟初筛结果表明,有3个化合物对鼠疟 Plasmodium yoeli 的病因性预防作用较强,其中10c的活性可达伯氨喹的4～8倍;同时,10c也有较强的杀血液裂殖体活性,对鼠疟 Plasmodium berghei 的抑制性治疗作用以ED₅₀和ED₉₀计算,为伯氨喹的2倍,其余多数化合物活性与伯氨喹相当,少数不如伯氨喹。     

合成抗疟药研究 Ⅵ.三哌喹类化合物的合成及其抗疟活性

本文报道了根据羟基哌喹、12,278RP及M1020的结构和生物活性的特点设计合成的一类高效抑制性抗疟化合物。经鼠疟初筛,化合物Ⅳ_c,g,h 3 mg/kg连续灌服3天,原虫抑制率可达99.9～100%。鼠疟抑制性预防试验中,化合物Ⅳ_a和Ⅳ_d2 有明显的长效作用,IVd₂一次灌服600 mg/kg可在45天内保护小鼠不被红内期伯氏原虫感染,它对恒河猴输血感染食蟹猴疟原虫的保护期为20～25天。     

合成抗疟药研究 Ⅵ.三哌喹类化合物的合成及其抗疟活性

本文报道了根据羟基哌喹、12,278RP及M1020的结构和生物活性的特点设计合成的一类高效抑制性抗疟化合物。经鼠疟初筛,化合物Ⅳ_(c,g,h)3 mg/kg连续灌服3天,原虫抑制率可达99.9～100％。鼠疟抑制性预防试验中,化合物Ⅳ_a和Ⅳ_(d2)有明显的长效作用,IVd_2一次灌服600 mg/kg可在45天内保护小鼠不被红内期伯氏原虫感染,它对恒河猴输血感染食蟹猴疟原虫的保护期为20～25天。     

疟疾防治药物的研究——Ⅻ.2,4-二取代-6-取代氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用

2,4-二氨基-6-取代苄氨基喹唑啉类化合物有较强的抗疟作用,其中2,4-二氨基-6-[(3,4-二氯苄基)-N-亚硝基-氨基]喹唑啉(Ⅰ,硝喹)经国内研究已用于临床,对抗氯喹恶性疟也有较好的作用。为了进一步探讨其构效关系,作者合成了一系列2,4-二氨基2-氨基-4-羟基和2,4-二羟基-6-取代氨基喹唑啉类化合物。     

5-取代苯氧基及2,5-双取代苯氧基伯喹衍生物的合成及其抗疟作用

一般认为8-氨基喹啉类化合物的抗疟作用与其在宿主体内转化成活性代谢物-喹啉醌有关。扑疟喹5,6-二醌在体外的抗疟活性比扑疟喹强16倍。在8-氨基喹啉类化合物的5-位引入苯氧基或烷氧基因在体内仍可代谢成醌式化合物而保持较高的抗疟活性,如5-对氟苯氧基和5-甲氧基伯喹的猴疟根治效果都优于伯喹,此外,喹啉类化合物经生物转化可生     

2,4-二氨基-5-甲基-6-取代苄氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟和抗肿瘤作用

本文报道2,4-二氨基-5-甲基-6-取代苄氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗疟和抗肿瘤活性。这类化合物由5-甲基-2,4,6-三氨基喹唑啉与相应的取代苯甲醛缩合成Schiff碱,然后经还原,甲酰化或亚硝化制得。经对伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)抑制性治疗筛选,有三个化合物Ⅳ_(2,5,6)剂量5mg/kg×4d抑制率为100%;体外抗肿瘤活性以Ⅱ_7和Ⅳ_8最强,对L1210白血病细胞株的IC_(50)分别为3.910×10~(-3)μg/ml和6.172×10~(-3)μg/ml,与MTX相当。     

抗疟药的研究——Ⅲ.2-(取代苯乙烯基)-4-氨基吡啶类的合成

本文报道2-(取代苯乙烯基)-4-(4′-二乙氨基-1′-甲基丁基氨基)-吡啶类的合成。动物筛选的初步结果表明:口服给药6.25mg/kg,化合物Ⅲ₂、Ⅲ₄和Ⅲ₇能完全抑制感染伯氏鼠疟原虫氯喹敏感株(Plalmodium berghei)小白鼠的原虫血症;皮下给药1.8mg/kg,化合物Ⅲ,即能达到完全抑制。     

抗疟药的研究——Ⅲ.2-(取代苯乙烯基)-4-氨基吡啶类的合成

本文报道2-(取代苯乙烯基)-4-(4′-二乙氨基-1′-甲基丁基氨基)-吡啶类的合成。动物筛选的初步结果表明:口服给药6.25mg/kg,化合物Ⅲ_2、Ⅲ_4和Ⅲ_7能完全抑制感染伯氏鼠疟原虫氯喹敏感株(Plalmodium berghei)小白鼠的原虫血症;皮下给药1.8mg/kg,化合物Ⅲ,即能达到完全抑制。     

N-哌嗪基烷基取代的8-氨基喹啉类的合成及其抗疟作用

为寻找高效低毒的8-氨基喹啉类抗疟新药,用1-[(3-氯丙基)-4-(氨基烷基)]哌嗪在三乙胺存在下与环上取代的8-氨基喹啉缩合,合成了一系列 N-哌嗪基烷基取代的8-氨基喹啉类化合物(1～20)。其中多数对鼠伯氏疟原虫感染的抑制性治疗均具一定的活性,在20mg/kg×4d 的剂量下,化合物1,6,10和19的原虫抑制率为100%。在病因性预防筛选中,化合物1,18和19可使感染约氏疟原虫子孢子的实验鼠全部得到保护。化合物1在10mg/kg×3d 的剂量下仍有4/5的实验鼠保持阴性,仍比伯喹为优。     

抗疟药的研究——ⅩⅥ.2,4-二氨基-6-[(取代苯基)硫代、亚硫酰、硫酰]喹唑啉类化合物的合成及抗疟作用

2,4-二氨基喹唑啉类化合物为叶酸拮抗剂,对多种动物疟原虫有较好的作用。Elsla-ger等报道2,4-二氨基-6-[(间-三氟甲苯基)硫代]喹唑啉(Ⅰ)对鸡疟(Plasmodiumgallinaceum)子孢子和鼠疟(Plrsmodium berghei)滋养体均有较好的杀灭作用,对乙胺嘧啶敏感的Oak Knoll株和抗乙胺嘧啶的马来亚Camp株感染的枭猴也有治愈作用。鉴于三氟甲基在抗疟药中的独特作用和喹唑啉亚硫酰、硫酰类化合物(Ⅱ)对鼠疟有较好作用的     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究:2-取代苯氧基和4-甲基伯氨喹以及喹噁啉类衍生物的合成

合成了2-取代苯氧基伯氨喹及其类似物和4-甲基伯氨喹及其同系物以及7-甲氧基-5-(1-氨基烃基)氨基喹噁啉类化合物。其中以4-甲基伯氨喹的同分异构体25及其同系物24的作用最强。感染约氏疟原虫(Plasmodium yoelii)子孢子的小鼠,用10mg/kg单剂灌胃,全部小鼠的原虫血症均呈阴性,疗效高于对照组伯氨喹。     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究:2-取代苯氧基和4-甲基伯氨喹以及喹噁啉类衍生物的合成

合成了2-取代苯氧基伯氨喹及其类似物和4-甲基伯氨喹及其同系物以及7-甲氧基-5-(1-氨基烃基)氨基喹噁啉类化合物。其中以4-甲基伯氨喹的同分异构体25及其同系物24的作用最强。感染约氏疟原虫(Plasmodium yoelii)子孢子的小鼠,用10mg/kg单剂灌胃,全部小鼠的原虫血症均呈阴性,疗效高于对照组伯氨喹。     

伯喹2-取代类似物的合成及其抗疟作用

伯喹(Ⅰ_1)是一种目前临床上广泛使用的疟疾根治药,因毒性较大,使用周期长而限制了它的应用。伯喹母核的2-位引入羟基可使结构稳定、毒性降低。Talatj等报道2-位引入苄氧基后毒性明显下降。Peters等的     

抗疟药的研究——Ⅱ.α-烷氨基甲基-1,6-二氯-4-芴甲醇类化合物的合成

本文报道合成了14个α-烷氨基甲基-1,6-二氯-4-芴甲醇(Ⅱ)盐酸盐。初步动物筛选结果表明,大多数化合物在25～100 mg/kg的剂量对鼠疟有抑制性治疗作用,其中Ⅱ_r在剂量为2.5 mg/kg即能抑制原虫血症。