酒石酸托特罗定的合成研究

目的:合成酒石酸托特罗定并进行工艺改进。方法:以对甲苯酚为起始原料,经缩合、甲基化、还原、酯化、胺化、脱甲基化、拆分、精制等反应合成酒石酸托特罗定,并对脱甲基化反应进行了工艺改进。结果:通过改进工艺,总收率由9.23%提高到13.5%。结论:优化工艺后,收率提高,成本降低,解决了劳动保护和环保问题,更适合工业化生产。     

酒石酸托特罗定的合成

目的合成酒石酸托特罗定。方法以肉桂酸和对甲苯酚为起始原料,经环合、甲基化、还原、对甲苯磺酰化、胺化、脱甲基、拆分七步反应合成酒石酸托特罗定。结果与结论总收率为16.5%。该合成路线简洁,反应步骤少,适宜工业化生产。     

L-酒石酸托特罗定的合成

用反式肉桂酸和对甲苯酚经脱水环合、单甲基化制得3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸,经氯化、胺化、还原和脱甲基制得的N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺再经L-酒石酸拆分后成盐,得到抗尿失禁药L-酒石酸托特罗定,总收率12%.     

L-酒石酸托特罗定的合成

目的:合成L-酒石酸托特罗定。方法:以肉桂酸和对甲酚为起始原料,经环和、甲基化、对甲苯磺酸酯化、胺化、脱甲基、拆分得到目标化合物。结果和结论:总收率为14.3%。其结构经1H-NMR确认。该合成路线简洁,反应步骤少,工艺条件温和,适宜工业化生产。     

治疗膀胱过度活动症的新药托特罗定

托特罗定是新型竞争性毒蕈碱受体拮抗剂，对膀胱的选择性远大于唾液腺的选择性，在临床上用于治疗由膀胱过度活动引起的尿频、尿急和急迫性尿失禁。疗效与奥昔布宁相当，耐受性却明显优于奥昔布宁。主要代谢物为5－羟甲基衍生物，也具有相似的药学活性。     

竞争性AMPA受体拮抗剂SPD502的合成

5-溴异喹啉经硝化、甲基化和还原得到8-氨基-5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4),再经Sandmeyer靛红合成、Suzuki偶合得关键中间体N,N-二甲基-4-(8-甲基-2,3-二氧-2,3,6,7,8,9-六氢-1H-吡咯并[3,2-h]异喹啉-5-基)苯磺酰胺(8).最后与2-氨氧基-1,4-γ-丁内酯盐酸盐缩合并经碱性开环制得竞争性AMPA受体拮抗剂SPD 502,总收率约10%.     

孕酮受体拮抗剂ZK98299衍生物的合成

为寻找新的、活性强且毒副作用小的孕酮受体拮抗剂，本文对孕酮受体拮抗剂ＺＫ９８２９９（４ｂ）的Ｃ_（１７）边链进行结构改造，合成了６个ＺＫ９８２９９衍生物：（２ａ）；（２ｂ）．（３）．（５ａ），（５ｂ），（６），除化合物（６）外，均未见文献报道，经光谱确证其结构，化合物（２ｂ）经初步体外药理试验，显示对大鼠蜕膜细胞的作用略强于ＺＫ９８２９９．     

5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635的合成

2-氨基吡啶和2-氯乙酰氯经酰胺化、与N'-(邻甲氧基苯基)哌嗪缩合、氢化铝锂还原得4-(邻甲氧基苯基)-1-[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]哌嗪,再与环己甲酰氯缩合得到5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635,总收率35%.     

酒石酸托特罗定滴丸的研究

目的制备酒石酸托特罗定滴丸,考察其体外溶出特性及基质对滴丸外观性状和溶出度的影响。方法以体外溶出度和外观性状为考察指标,对酒石酸托特罗定滴丸处方进行筛选,并考察可能影响体外溶出度和外观性状的因素。结果按优化法制备的滴丸体外溶出度和外观性状良好。结论基质和崩解剂对滴丸的外观性状和体外溶出有影响,制备的滴丸,体外溶出良好。     

孕酮受体拮抗剂米非司酮衍生物的合成及其抗早孕作用

为了寻找新的、活性强且副作用小的孕酮受体拮抗剂，以米非司酮为先导物，设计并合成了７个米非司酮省生物（１－７），它们与相应的中间体均未见文献报道，其结构经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证。初步的药理试验表明，所受试的化合物（１－５，７）的抗是孕作用类似或低于米非司酮。     

托特罗定缓释片治疗膀胱过度活动症的临床研究

目的评价酒石酸托特罗定缓释片治疗膀胱过度活动症的有效性与安全性。方法采用随机、双盲、双模拟平行对照的方法对膀胱过度活动症220例进行托特罗定缓释片剂型组（观察组,110例）和托特罗定原剂型组（对照组,110例）对比研究。托特罗定缓释片,每片4 mg,每日1次,口服;托特罗定片,每片2 mg,每日2次,口服。各连服6周。结果治疗后观察组24 h平均排尿次数由（12.21±3.10）次降至（8.50±2.31）次,24 h平均每次排尿量由（119.80±30.54）ml增至（215.50±68.52）ml、24 h平均尿失禁次数由（2.88±2.5）次减至（0.07±0.38）次。治疗前后比较,有极显著差异（P〈0.01）。两组治疗后相比较,无显著性差异。观察组对药物不良反应发生率为38.0%,中毒发生率为18.5%;对照组分别为40.8%和20.0%,总发生率两者无显著性差异（P〉0.05）。结论托特罗定缓释片与托特罗定片,其疗效与不良反应基本相同。但托特罗定缓释片,用药次数少,服用方便,为膀胱过度活动症治疗药物的最佳选择。     

Evidence for the efficacy and safety of tolterodine in the treatment of overactive bladder

Overactive bladder (OAB) is a chronic and prevalent condition, the symptoms of which (urinary frequency and urgency, with or without urge incontinence) can exert a profound negative effect on a person’s daily life activities. Tolterodine (Detrol^® in North America and Detrusitol^® in the rest of the world, Pharmacia), a competitive muscarinic antagonist, is the first agent of this class to be specifically developed for the treatment of OAB. This agent displays in vivo functional selectivity for the bladder over other tissues that contain muscarinic receptors (e.g., salivary glands, eye), which translates into good efficacy and tolerability in patients with OAB (including the elderly). Comparative, randomised, double-blind studies show that tolterodine (administered as immediate-release [IR] tablets 2 mg b.i.d.) is as effective as oxybutynin (5 mg t.i.d.) in improving all of the troublesome symptoms of OAB but with a significantly lower incidence and severity of dry mouth. The advent of a new extended-release (ER) capsule formulation of tolterodine (4 mg) for convenient once-daily treatment builds upon these findings, with significantly improved efficacy for reducing urge incontinence episodes and a lower frequency of dry mouth relative to the existing IR tablet (2 mg b.i.d.). Tolterodine can therefore be considered a valuable, well-tolerated treatment option for patients with OAB, providing improvements in symptoms that are both clinically meaningful to patients and sustained during long-term treatment.     

酒石酸托特罗定缓释片的研制

目的研制酒石酸托特罗定缓释片。方法采用高效液相色谱法测定酒石酸托特罗定的含量 ,利用国内生产的缓控释辅料 ,以体外释放度为指标 ,优化处方工艺。结果所得缓释片体外释放实验表明 8h累积释放度>75 %。结论研制的酒石酸托特罗定缓释片的缓释效果好 ,工艺简单 ,可适合工业化生产。     

HPLC法测定酒石酸托特罗定原料含量

目的建立高效液相色谱法测定酒石酸托特罗定原料含量的方法。方法色谱柱为Kromasil C18(200mm×4.6mm,5μm);流动相为甲醇-0.02mol.L-1甲酸铵溶液(用甲酸调pH至3.0)(60∶40),检测波长为283nm,流速为1mL.min-1。结果酒石酸托特罗定在0.0502~0.502mg.mL-1范围内线性关系良好,r=1.000,平均回收率为99.6%,RSD为0.56%(n=9)。结论该方法简便、快速,重现性好。     

透明质酸与M受体拮抗剂联用治疗女性间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征的临床研究

目的探讨透明质酸与M受体拮抗剂联用治疗女性间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征的临床效果。方法选取我院近年来收治的间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征女性96例,采用随机数字表法分为对照组和联合治疗组,每组48例;其中对照组采用常规对症治疗;联合治疗组在对照组治疗基础上,加用透明质酸膀胱内灌注与M受体拮抗剂口服治疗;比较两组患者临床改善总有效率,治疗前后排尿次数、平均尿量、最大膀胱容量、间质性膀胱炎症状指数和问题指数评分（ICSI/ICPI）、盆腔疼痛及尿频评分（PUF）。结果联合治疗组临床改善总有效率（93.75%）明显高于对照组（72.91%）（P〈0.05）;对照组治疗后排尿次数、平均尿量、最大膀胱容量、ICSI、ICPI、PUF、VAS及BPH-QOL评分分别为（13.50±3.14）次/d、（11.02±1.84）mL、（146.57±23.65）mL、（10.14±2.05）分、（11.02±1.84）分、（16.50±3.21）分、（5.10±2.12）分、（20.15±4.34）分;联合治疗组上述指标分别为（10.05±2.68）次/d、（2 381.26±302.65）mL、（168.81±29.32）mL、（7.85±1.66）分、（8.10±1.33）分、（10.17±2.48）分、（3.85±1.06）分、（13.14±2.29）分;联合治疗组患者治疗后排尿次数、平均尿量及最大膀胱容量,ICSI、ICPI及PUF评分均优于对照组,且联合治疗组患者改善程度均优于对照组（P〈0.05）。结论相对于常规对症治疗,透明质酸与M受体拮抗剂联用治疗女性间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征可有效缓解疼痛,改善膀胱潴尿功能。     

富马酸托特罗定在健康中国人体内的药代动力学研究

目的:建立健康人血浆中托特罗定 HPLC—MS/MS 测定法,研究富马酸托特罗定在健康中国人的药物动力学,并与酒石酸托特罗定进行比较。方法:以丁洛地尔为内标,血浆样品碱化后经乙醚-正戊烷(3:1)萃取,经 Hypurity C_(18)柱分离,采用MS/MS 检测器检测。12名健康志愿者(男女各半)以随机交叉方式单剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 或酒石酸托特罗定4mg。另12名志愿者(男女各半)分别口服富马酸托特罗定3.72 mg,每日2次,连续6 d。研究比较不同酸根托特罗定的药物动力学。结果:托特罗定与内标分离度好,内源性杂质不干扰测定,标准方程为 Y=0.1819C-0.004672,r=0.9999。在0.1～20μg·mL~(-1)范围内托特罗定浓度与峰面积比的线性关系良好,定量下限为0.1μg·mL~(-1),回收率为102.4%～108.8%(n=15),日内 RSD 为5.0%～10.6%(n=5);日间 RSD 为9.2%～10.3%(n=15)。单剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 或与酒石酸托特罗定4 mg 后血药浓度时间曲线符合一级吸收一室模型。药代动力学参数 C_(max)(8.2±5.5)μg·L~(-1),(8.4±5.7)μg·L~(-1);T_(max)为(1.8±0.5)h,(1.9±0.5)h;AUC_(0→12)为(45.2±32.3)μg·h·L~(-1),(46.5±34.3)μg·h·L~(-1);AUC_(0→∞)为(55.6±42.5)μg·h·L~(-1),(56.5±42.9)μg·h·L~(-1);T_(1/2)为(3.8±1.7)h,(3.8±1.9)h。与酒石酸盐相比,富马酸托特罗定的相对生物利用度为(97.8±16.6)%。性别间 C_(max)、AUC_(0→12)、AUC_(0→∞)有显著性差异,可能和试验例数较少或志愿者 EM/PM 分型不同有关。多剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 达到稳态后,C_(max)~(ss)为(13.3±5.56)μg·L~(-1);T_(max)~(ss)为(1.7±0.3)h;AUC_(0→12)~(ss)为(68.3±33.6)μg·h·L~(-1);C_(min)~(ss)为(1.8±1.5)μg·L~(-1);C_(av)(5.7±2.8)μg·L~(-1);DF 为2.1±0.6。性别间主要药物动力学参数无显著性差异。结论:HPLC—MS/MS 方法简单,准确度高,灵敏度好,可用于托特罗定在人体内药物动力学研究。单剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 或酒石酸托特罗定4 mg 后体内药动学无显著性差异,酸根的改变没有改变托特罗定在人体内的药动学行为。托特罗定片在健康志愿者体内的药物动力学参数的性别差异可能和试验例数较少或志愿者 EM/PM 分型不同有关,多次给药后体内无明显蓄积现象。