基因多态性影响华法林个体用药差异的研究进展

华法林(wayfarin)是广泛用于临床的一种口服抗凝药,常以消旋混合物形式用于抗凝治疗.华法林也是一种治疗安全范围较窄的消旋药物.     

载脂蛋白E基因多态性与华法林维持剂量的相关性

目的:探讨载脂蛋白E基因(apolipoprotein E,apoE)多态性与个体间华法林维持剂量差异的关系.方法:采用聚合酶链反应/变性高效液相色谱技术,检测249例已获得华法林维持剂量患者的apoE基因型;比较不同基因型患者华法林维持剂量的差异.结果:249例患者中,基因型ε2/ε2,ε2/ε3,ε2/ε4,ε3/...     

CYP2C9基因多态性与华法林用药剂量的相关性研究进展

华法林是临床上常用的口服抗凝药物,常规用于血栓栓塞性疾病的防治。但是,华法林的治疗窗窄,不同种族及个体间剂量应用也存在较大差异,可引起出血或血栓栓塞等不良反应。近年来,国内外学者一直在研究通过检测基因多态性来评估和调整华法林的合适剂量,并开发了一些给药算法模型用来指导华法林用药。本文主要围绕华法林的代谢、CYP2C9基因多态性对华法林剂量的影响、基因型指导的华法林给药算法进行综述,为临床合理使用华法林用药剂量提供参考。     

基因多态性对华法林维持剂量的影响

香豆素类抗凝药——华法林是临床上最广泛使用的口服抗凝药物之一,通常用于预防和治疗血栓栓塞性疾病,但由于该药治疗窗狭窄,用药剂量和疗效个体差异大,因此在临床应用中需要个体化给药。文章就导致华法林临床维持剂量变异的CYP2C9、VKORC1、GGCX、CYP4F2以及ApoE基因多态性作一综述,通过对基因频率以及维持剂量的分析、总结,以期为华法林临床安全、合理使用提供指导。     

一种华法林用药指导的多重SNP检测方法

目的：为患者提供一种华法林用药指导的多重SNP检测方案。方法：采用多重PCR和毛细管电泳片段分离技术,同步检测人基因组DNA的5个SNP位点的7个基因型。结果：14个基因型、3个人基因组DNA内参及1个PCR反应内参可以在同一个反应管中扩增,在毛细电泳时清晰分离。     

一种华法林用药指导的多重SNP检测方法

目的:为患者提供一种华法林用药指导的多重SNP检测方案。方法:采用多重PCR和毛细管电泳片段分离技术,同步检测人基因组DNA的5个SNP位点的7个基因型。结果:14个基因型、3个人基因组DNA内参及1个PCR反应内参可以在同一个反应管中扩增,在毛细电泳时清晰分离。     

NAT2基因多态性与云南汉族华法林剂量的相关性

目的探讨NAT2基因型在云南汉族人群中的分布并研究其基因多态性对瓣膜置换术后华法林稳定剂量的影响。方法检测研究对象基因型在各位点情况,研究其等位基因频率及基因型表现;研究基因多态性和华法林稳定剂量的关系。结果各位点基因型及等位基因频率分布符合Hardy-winberg遗传平衡(P> 0.05);NAT2(rs1801280)、NAT2(rs1799929)、NAT2(rs1208)经统计学分析,上述基因位点多态性与华法林稳定剂量差异没有相关性(P> 0.05)。结论云南汉族NAT2(rs1801280)、NAT2(rs1799929)、NAT2(rs1208)基因多态性可能不是瓣膜置换术后华法林个体剂量差异的影响因素。     

华法林稳定剂量预测算法的临床应用

目的 探讨针对中国人群的基于遗传因素的华法林稳定剂量预测算法临床应用的可行性.方法 2008年8月至2009年9月,贵州省人民医院心外科收集126例拟行心脏瓣膜置换术患者的临床资料及血样,采用PCR结合熔解曲线分析方法对维生素K环氧化物还原酶复合体1( VKORC1)和细胞色素P450 (CYP)2 C9两个基因进行分型.受试者计算机随机分为试验组(n=59)和对照组(n=56),试验组患者的前3次用药按预测剂量服用,对照组患者初始剂量为2.5 mg/d,两组患者均根据国际标准化比值(INR)的变化逐步调整至稳定剂量,并随访50 d.结果 50 d随访结束时,试验组和对照组分别有82.4％ (42/51)和62.5％(30/48)的患者获得稳定剂量.试验组和对照组患者获得稳定剂量的平均时间分别是(27.5±1.8)和(34.7±1.8)d,中位时间分别是(24.0±1.7)和(33.0 ±4.5)d,两组患者获得稳定剂量的时间差异有统计学意义(P=0.012).试验组与对照组患者获得稳定剂量时间比较的风险比(HR)为1.786(95％CI1.088～2.875,P=0.026).结论 结合遗传因素和非遗传因素的华法林稳定剂量预测算法可显著缩短患者华法林稳定剂量的调整时间,经前瞻性研究证实其具有临床应用的可行性.     

云南汉族人群VKORC13730A/G基因多态性与华法林抗凝治疗维持剂量的相关性

目的 研究云南汉族人群维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因VKORC1 3730A/G多态性分布及与其他群体间的差异,并探讨其与华法林抗凝维持剂量的分子遗传关系.方法 采集300例心脏机械瓣膜置换术后服用华法林抗凝已达稳定剂量、凝血酶原时间国际标准化比值在目的范围(1.5 ～3.0)患者的外周血,采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析技术,检测VKORCl 3730A/G基因位点的基因型和等位基因频率,探讨华法林抗凝维持剂量与该基因多态性的关系.结果 VKORC1 3730A/G基因多态性在所有的样本中共检出G(79.8％)和A(20.2％)2种等位基因,纯合子AA(4.7％)、GG (64.3％)和杂合子AG(31.0％)3种基因型,云南汉族人群中VKORC1 3730A/G基因多态性分布在性别和年龄上差异无统计学意义;AA基因型患者所需华法林维持剂量最高为(3.56±1.49) mg/d,其次是AG基因型患者(3.41±1.25) mg/d,GG基因型剂量最低为(3.12±1.14) mg/d.结论 与国外群体相比,云南汉族人群VKORC1 3730A/G基因位点具有自己的遗传多态性,其基因型在华法林抗凝治疗中具有非常重要的意义.     

基因指导的华法林用药研究

目的回顾性研究基于CYP2C9＊3和维生素K环氧化物还原酶亚单位1（VKORC1）1639基因分型结果计算的华法林维持剂量与实际剂量的相关性,并依据该方法进行前瞻性个体化给药研究。方法使用华夏时代的快速基因分析方法,检测患者华法林相关的基因类型,并结合患者年龄、身高和体重根据国际华法林药物遗传学协会（IWPC）公式计算华法林的初始给药剂量和理论维持剂量。对63、20例患者标本分别进行了回顾性和前瞻性研究,计算理论维持剂量与患者实际维持剂量,使用SPSS统计分析软件对二者进行相关性研究分析。结果回顾性研究结果说明依据基因检测结果的建议维持剂量和实际维持剂量相关性达到42.7%。进一步的前瞻性研究结果中约35%的患者建议维持剂量基本吻合于实际维持剂量。结论这种基于快速基因分析的华法林用药剂量的计算具有很高的临床价值,可用于指导华法林个体化治疗。     

细胞色素氧化酶CYP2C9基因多态性与个体化治疗

细胞色素氧化酶2C9(CYP2C9)是人类肝脏中一种重要药物代谢酶,代谢约10%的临床常用药物及一些重要的内源性物质。CYP2C9具有高度多态性,迄今为止已发现30个等位基因的单碱基突变。其中具有功能意义的基因突变会影响CYP2C9酶的活性,导致CYP2C9酶底物药物清除率改变,有致药物不良反应或毒性的危险。用药前对CYP2C9基因进行分型,根据患者的基因型调整CYP2C9底物药物的剂量,能提高药物疗效、降低不良反应发生率,实现个体化药物治疗。     

谷胱甘肽硫转移酶基因多态性与疾病关系的研究进展

谷胱甘肽硫转移酶(GSTs)由谷胱甘肽与亲电子物组成,大多数可与蛋白质或DNA发生反应。某些情况下(如在卤化物溶剂中),谷胱甘肽的结合物可以导致毒性及突变物增加。GSTs属于Ⅱ相抗氧化酶家族,是一种具有细胞解毒作用的蛋白质。目前大多采用的分类方法主要是根据GSTs亚基N末端氨基酸序列的同源性,考虑到各种GSTs的底物特异性、免疫反应性和对不同抑制剂的敏感性,将哺乳动物的GSTs分为GSTM1、GSTM3、GSTP1和GSTT1。现就GSTs基因多态性与其涉及的疾病予以概述。     

TLR4受体基因多态性与呼吸系统疾病的相关性研究

Toll样受体家族是近年来新发现的连接天然抗病原体反应和适应性免疫最重要的分子之一,可通过识别病原相关的分子模式,引发信号转导,产生肿瘤坏死因子α、干扰素γ等多种促炎因子,并最终激活获得性免疫系统。而研究最早、最多的成员是Toll样受体4(TLR4)。近年来的众多研究表明,TLR4作为跨膜受体与呼吸系统的多种疾病有着密切的联系。对TLR4的研究可以进一步了解呼吸系统疾病的发病机制,以寻找更好的抗感染、抗炎症的治疗方法。     

脂蛋白脂酶基因Ser447stop多态性与脑卒中的关系

目的 探讨脑卒中与脂蛋白脂酶基因Ser447stop多态性的相关性.方法 脑梗死患者87例,脑出血患者71例,对照组85例,采用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性方法(PCR-RFLP法)检测脂蛋白脂酶基因Ser447stop多态性,测定血脂水平.结果 对照组Ser447stop C等位基因为80.0%,G等位基因为2...     

吸烟和GSTM1基因多态性与食管癌的相关性探讨

目的探讨吸烟和GSTM1基因多态性与食管癌发病之间的关系。方法以125例男性食管癌患者作为病例组，125名健康男性作为对照组，分别调查两组的吸烟情况以及采用MD—PCR检测外周血白细胞GSTM1基因型，然后采用x^2检验的方法分析两组之间吸烟情况和GSTM1基因缺失情况是否存在着显著性的差别，以及采用叉生分析的方法分析吸烟与GSTM1基因缺失在食管癌的发病中是否存在联合作用。结果病例组的吸烟率显著高于对照组的吸烟率（P=0．005），OR=2．791（1．349～5．774）；病例组GSTM1的缺失率为61．6％，显著高于对照组的缺失率44．0％，P=0．005，OR=2．042（1．233～3．382）。吸烟并且有GSTM1基因缺失的人患食管癌的风险是不吸烟且GSTM1基因不缺失者的5．7倍[P=0．001，OR=5．700（1．910～17．013）]。结论吸烟是食管癌发病的一个危险因素，GSTM1基因缺失是食管癌的一个遗传易感因素，两者的联合在食管癌的发生中起着协同的作用。     

IRAKs基因多态性与疾病遗传易感性研究进展

白细胞介素1受体相关激酶(IRAKs)作为TIR(Toll/IL-1 receptor)信号通路的重要连接体,在调节机体的自身免疫中起着重要的枢纽作用。家族成员包括IRAK-1、IRAK-2、IRAK-M、IRAK-4,其中IRAK-1和IRAK-4对信号传递起正性调节作用,IRAK-2和IRAK-M起负性调节作用。近年来,随着分子生物学和流行病学研究的不断深入,IRAKs基因多态性与炎症、免疫性疾病、肿瘤、代谢性疾病、心脑血管疾病、骨质疏松等疾病的关系逐步得到证实。     

同型半胱氨酸水平与脑梗死患者MTHFR基因C677T多态性之间的相关性研究

目的 探讨研究同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）水平与脑梗死患者亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T的多态性之间的相关性。方法 选择2012年2月~2015年8月期间在笔者医院住院就诊的450例脑梗死患者作为研究组,其中糖尿病患者181例,非糖尿病患者269例,另外选择285例笔者医院门诊部健康的体检人员作为对照组,分别采用焦磷酸测序的方法检测分析MTHFR基因C677T的多态性,并分析各基因型与Hcy水平之间的相关性。结果 脑梗死组与健康对照组的MTHFR基因型分布之间的差异具有统计学意义（P<0.05）,脑梗死组T基因的频率明显比对照组高,差异有统计学意义（χ²=13.67,P=0.00）。脑梗死组患者的Hcy浓度明显高于健康对照组,差异有统计学意义（t=12.71,P=0.00）。脑梗死组患者各MTHFR基因型患者的Hcy水平之间比较,差异有统计学意义（F=17.68,P=0.00）。非糖尿病脑梗死患者的Hcy水平明显高于糖尿病脑梗死患者,差异有统计学意义（t=2.97,P=0.00）,非糖尿病组TT型的Hcy浓度明显高于糖尿病组,CC型的Hcy浓度明显低于糖尿病组,差异均有统计学意义（t=5.67,2.18;P=0.00,0.03）。糖尿病性脑梗死患者和非糖尿病脑梗死患者中,MTHFR基因为TT型的Hcy水平明显高于CC型和CT型,差异均有统计学意义（P<0.05）,而CC型和CT型的Hcy水平之间比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 脑梗死患者比健康人的MTHFR基因C677T的T等位基因频率高,且脑梗死患者的MTHFR基因C677T为TT基因型时血清中Hcy的水平更高,由此判断TT基因型可能是脑梗死发生的危险因素。     

云南汉族人群VKORC1 1173C/T基因多态性与华法林抗凝治疗维持剂量的相关性研究

目的研究云南汉族人群维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因VKORC1 1173C/T多态性分布及与其他群体间的差异,并探讨其与华法林抗凝维持剂量的分子遗传关系.方法采集300名心脏机械瓣膜置换术后服用华法林抗凝已达稳定剂量、凝血酶原时间国际标准化比值在目的范围(1.5～3.0)病人的外周血,采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析技术,检测VKORC1 1173C/T基因位点的基因型和等位基因频率,探讨华法林抗凝维持剂量与该基因多态性的关系.结果在所有的样本中,VKORC1 1173C/T基因共检出C(10%)和T(90%)2种等位基因,纯合子TT(80%)和杂合子CT(20%)两种基因型,云南汉族人群中VKORC1 1173C/T基因多态性分布在性别和年龄上无差异;CT基因型病人所需华法林维持剂量最高(3.62±1.35)mg/d,其次是TT基因型病人(3.12±1.17)mg/d.结论与其他群体相比,云南汉族人群VKORC11173C/T基因位点具有自己的遗传多态性,其基因型在华法林抗凝治疗中具有非常重要的意义.     

甘露糖结合凝集素基因多态性与复发的儿童肾病综合征的相关性研究

目的探讨甘露糖结合凝集素(MBL)基因多态性与复发的儿童肾病综合征的关系。方法对63例复发的肾病综合征患儿和32例中国汉族健康儿童用序列特异性引物-多聚酶链反应法(SSP-PCR)和多聚酶链反应限制性片段长度多态性法(PCR-RFLP)分别检测MBL启动子和外显子1第54号密码子的基因多态性位点,同时用ELISA法检测血清中MBL浓度。结果复发的儿童肾病综合征MBL基因单倍型与突变单倍型LYB呈正相关〔OR=3.66,95%CI:(1.49～9.01),P<0.05〕。复发的肾病综合征患儿和健康对照儿中高表达MBL基因型者血清MBL浓度均高于低表达MBL基因型者,差异有显著性意义(P<0.01);复发的肾病综合征患儿血清MBL浓度低于对照组,差异有显著性意义(P<0.05)。低表达MBL基因型的肾病综合征患儿复发时有前驱感染史者多于高表达MBL基因型者,差异有显著性意义(P<0.001)。结论MBL基因突变引起血清MBL浓度降低,从而导致易感染,是儿童肾病综合征复发的原因之一。     

Fas基因的多态性与椎间盘退变的相关性分析

目的：探讨中国汉族人群中如基因A-670单核苷酸多态性（SNP）与椎间盘退变（DDD）的相互关系。方法：采用等位基因特异性聚合酶链式反应（PCR）技术检测223例AD患者和124名健康对照者Fas基因A-670G位点SNP的分布,并分析各基因型与疾病的关系。结果：DDD组和对照组基因型频率（AA23％：29％;AG56％：54％;GG21％：17％,P〉0．05）及等位基因频率（A51％：58％;G49％：42％,P〉0．05）,表现型频率（A78％：83％;G77％：71％,P〉0．05）,差异均无统计学意义。结论：中国汉族人群中Fas基因A-670位点SNP与DDD无关联。