红霉素环11,12-碳酸酯的体外抗菌活性研究

目的评 价红霉素环11，12-碳酸酯的体外抗菌活性。方法 采用琼脂平皿二倍稀释法测定国产和进口红霉素环11，12-碳酸酯对临床分离致病菌的体外抗菌作用，并与红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、阿奇霉素和乙酰螺旋霉素进行了比较。结果 国产和进口红霉素环11，12-碳酸酯对579株临床分离菌的抗菌活性相近，对革兰氏阳性菌和厌氧菌的抗菌活性比红霉素强2～8倍，优于罗红霉素、克拉霉素、地红霉索、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素，但对革兰氏阴性菌的抗菌活性稍弱于阿奇霉素。红霉索环11，12-碳酸酯对金葡菌显示抑菌作用，对化脓链球菌在2～4倍MIC浓度时显示杀菌作用；红霉素环11，12-碳酸酯抗金葡菌和化脓链球菌的活性随着pH的增加而增强，接种量和血清浓度对国产红霉素环11，12-碳酸酯抗金葡菌和化脓链球菌的活性无明显影响。结论 红霉素环11，12-碳酸酯具有较强的体外抗菌活性，国产红霉素环11，12-碳酸酯抗菌活性与进口相近，优于红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、阿奇霉素和乙酰螺旋霉素。     

红霉素环11,12-碳酸酯于小鼠体内的抗菌活性研究

目的 评价红霉素环11，12-碳酸酯的体内抗菌活性。方法 采用小鼠腹腔感染模型，观察红霉素环11，12-碳酸酯口服对临床分离的金葡菌、化脓链球菌、肺炎链球菌感染小鼠的体内疗效，并与罗红霉素、红霉素进行比较。结果 红霉素环11，12-碳酸酯口服对金葡菌15、金葡菌91—29、化脓链球菌94—3、化脓链球菌556、肺炎链球菌9—9、肺炎链球菌9—5感染小鼠的ED50值分别为38．84、37．08、8．62、9．15、12．76、31，42mg／kg，抗菌活性比红霉素强2～8倍，与罗红霉素相近。结论 红霉素环11，12-碳酸酯对金葡菌、化脓链球菌和肺炎链球菌感染小鼠均有较强的保护作用，抗菌活性明显优于红霉素，与罗红霉素相近。     

红霉素环11，12—碳酸酯的合成研究

以红霉素A为原料,与环状碳酸酯一步反应得到了红霉素环11,12－碳酸酯,其体内外抗菌活性均强于母体抗体素－红霉素。由于分子内氢键的存在,使之以9R构型的半缩酮异构体形式存在。     

单次口服国产红霉素环11,12-碳酸酯片剂药代动力学研究

目的通过对健康志愿者口服国产红霉素环酯片剂后的药代动力学研究,探讨国产红霉素环11,12-碳酸酯片剂在人体内的药代动力学特征.方法11名健康男性志愿者按拉丁方设计三种单剂量口服国产红霉素环11,12-碳酸酯片剂(250,500,750mg),用微生物琼脂平皿扩散法测定血清、尿液中药物浓度和排泄量,检测菌为藤黄八叠菌.结果受试者血药浓度-时间数据用3P97软件进行拟合,符合一室药代动力学模型,药代动力学参数如下t1/2分别为9.92±2.39,9.67±2.44和9.38±2.89h;tmax分别为7.27±3.26、6.00±1.26和7.64±2.94h;Cmax分别为0.35±0.16,0.62±0.18和1.08±0.42mg@L-1;AUC0-∞别为6.37±2.93,10.58±4.09和19.28±7.26mg@h@L-1.48h的尿累积排出百分率分别为8.76%±5.07%,7.89%±3.80%,10.22%±5.37%.结论与其他红霉素相比,本品具有分布广、排泄慢、尿累积排除率大等药代动力学特性,极有利于有关细菌感染的治疗.     

多剂量口服国产红霉素环11,12-碳酸酯片剂药代动力学研究

目的通过对健康志愿者连续服用国产红霉素环酯片剂后的药代动力学研究,探讨国产红霉素环11,12-碳酸酯片剂在人体内的药代动力学特征.方法12名健康男性志愿者多剂量口服国产红霉素环11,12-碳酸酯片剂500mg,12h一次,共服8d,用微生物法测定血清、尿液中药物浓度和排泄量,检测菌为藤黄八叠菌(CMCCB 28001).结果受试者血药浓度-时间数据用ssd软件处理,所获得的药代动力学参数如下t1/2为10.14±3.36h;tmax为4.33±0.62h;Cmax为2.09±0.48mg@L-1;Cssmin为1.36±0.43mg@L-1;波动百分率DF%为48.11%±14.78%;AUCssmin为19.53±5.60mg@h@L-1;清除率CL为27.59±7.73L@h-1;表观分布容积V为391.56±151.09L;72h的尿累积排出百分率为35.70%±15.79%.结论本品多剂量给药后,血药浓度高且波动小,口服吸收量大,药物不良反应小,有利于细菌感染的治疗.     

红霉素环11,12-碳酸酯与罗红霉素双盲双模拟随机对照治疗细菌性感染

目的：评价红霉素环11，12－碳酸酯治疗呼吸系统和皮肤软组织细菌性感染的安全性和有效性。方法：以罗红霉素为对照，进行多中心、区组随机、双盲双模拟对照试验。红霉素环11，12－碳酸酯片250－500mg/次，每日2次，口服，疗程5－10d。罗红霉素片150－300mg／次，每2次，疗程5－10d。结果：试验组、对照组各病种的极效率分别为90.00%与77.27％；不同细菌感染者的临床有效率分别为89.47%与76.19%；细菌清除率分别为100％（19／19）与95.24%（20／21），试验组与对照组各对应指标差异无统计学意义（P＞0.05）；不良反应结果显示，红霉素环11，12－碳酸酯可引起轻微消化道症状，及实验室肝功能的异常，其不良反应发生率为12.00%，罗红霉素可引起轻微肝功能异常，无需处理可自行缓解，不良反应发生率为3.85%，两组指标差异无统计学显著性（P＞0.05），试验期间未出现严重不良反应。结论：红霉素环11，12－碳酸酯作为一种新型大环内酯类抗菌药物，抗菌活性较强，使用方便，可安全有效地治疗由敏感菌引起的轻、中度感染，值得临床推广应用。     

红霉素环11,12-碳酸酯与罗红霉素双盲双模拟随机对照治疗细菌性感染的临床及细菌学评价

目的 评价红霉素环11，12—碳酸酯治疗呼吸系统和皮肤细菌性感染的安全性与有效性。方法 采用多中心、区组随机化、双盲双模拟对照试验设计，选用罗红霉素作对照药。试验药：红霉家环ll，12—碳酸酯片剂，250～500mg/次，每日2次。对照药：罗红霉素片剂，150～300mg/次，每日2次，疗程均为5～10d。结果 实验组28例(呼吸系统感染17例，皮肤软组织感染ll例)与对照组29例(呼吸系统感染17例，皮肤软组织感染12例)临床总有效率分别为85．71％与82．76％，细菌清除率分别为76％与83．33％，细菌敏感百分率分别为89．36％与72．34％，不良反应发生率分别为12．1％与12．5％，两组比较无统计学差异。结论 红霉素环11，12—碳酸酯治疗细菌性感染安全有效。     

三亚甲基碳酸酯(TMC)的合成

通过图表的形式阐述三亚甲基碳酸酯的合成路线,并对每条合成路线进行详解.     

红霉素衍生物的合成及抗菌活性

目的设计、合成红霉素4″-氨基甲酸酯衍生物,研究其抗菌活性。方法以阿奇霉素为起始原料,经1, 1′-羰基二咪唑处理以及胺解反应、曼尼希反应制备目标化合物,并以金黄葡萄球菌为试验菌进行体外抗菌活性研究。结果共合成了9个目标化合物,其结构经IR、13C NMR、1HNMR和元素分析得以证实,经体外抗菌活性试验发现化合物F-3和F-4显示较好抗金黄色葡萄球菌活性,所有化合物无体外杀菌活性。结论说明吡咯烷基或哌啶基可能有利于提高抗菌活性。     

3-羟基-6-O-甲基红霉素-9-肟基衍生物的合成及体外抗菌活性

目的　寻找并合成抗耐药菌活性的 3位羟基红霉素衍生物。方法　以红霉素A为原料 ,经 9位酮基肟化 ,9位肟羟基 ,2′位羟基和 3′位二甲胺基同时苄基化 ,6位羟基甲基化 ,水解去 3位克拉定糖 ,氢化还原脱苄基 ,对甲基苄基或邻氯苄基取代 9位肟羟基等 6步反应 ,制得 3 羟基 6 O 甲基红霉素 9 肟基衍生物 ,其结构经1 3 CNMR ,FAB MS确证。结果　共制得 7个化合物 ,对其中 4个 (5 - 8)未见报道的化合物进行了体外抗菌活性测定。结论　 5 ,7,8对部分红霉素诱导耐药菌有一定的活性     

环酯红霉素干混悬剂、胶囊与片剂的生物等效性研究

目的:评价环酯红霉素干混悬剂、胶囊与片剂的生物等效性。方法:18名健康志愿者采用开放、随机、三周期交叉的单中心试验。采用HPLC-MS法测定口服给药后不同时间环酯红霉素的血药浓度。利用DAS 2．0计算药动学参数和进行统计分析。结果:受试者口服750 mg参比制剂环酯红霉素片,受试制剂环酯红霉素干混悬剂和胶囊的C_(max)分别为(1375±s 261)Ixg·L~(-1),(1303土356)μg·L~(-1)和(1307±305)μg·L~(-1);t_(max)分别是(2．4±0．8)h,(2．4±1．0)h和(2．9±0．9)h;4UC_(0～48)分别是(13302±4 369)μg·h·L~(-1),(13596±5519)μg·h·L~(-1)和(13564±4 825)μg·h·L~(-1)。受试制剂的相对生物利用度分别为(102±17)％,(102±15)％。结论:环酯红霉素干混悬剂和胶囊与剂量相同的环酯红霉素片参比制剂具有生物等效性。     

L-aspartate of erythromycin A cyclic 11,12-carbonate, a new semisynthetic erythromycin derivative.

Erythromycin A cyclic 11,12-carbonate, a compound with high antibacterial activity, forms with L-aspartic acid a salt possessing valuable properties as a potential chemotherapeutic agent. The L-aspartate of erythromycin A cyclic 11,12-carbonate exhibits strong anti-bacterial activity, especially against Gram-positive bacteria and shows low toxicity. The serum and the lung tissue levels of the discussed salt after a single dose administration to a rat were measured in comparison with those of erythromycin, its L-aspartate, erythromycin cyclic 11,12-carbonate and its L-glutamate. The new erythromycin derivative showed definitely superior characteristics to those of the other substances tested. The activity of the L-aspartate of erythromycin A cyclic 11,12-carbonate in chemotherapy of experimental staphylococcal infection and experimental pneumococcal bronchopneumonia in mice is superior to that of the parent carbonate and erythromycin itself.     

环酯红霉素纳米晶的大鼠肺部喷雾给药药动学研究

目的研究环酯红霉素纳米晶肺部给药的药动学,考察其肺部给药特点。方法建立液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法检测环酯红霉素血药浓度,并进行专属性、精密度、准确度和稳定性、提取回收率考察;SD大鼠随机分为3组,分别以15 mg/kg iv环酯红霉素注射液、肺部喷雾给予环酯红霉素原料药和环酯红霉素纳米混悬液,于给药后0.033、0.083、0.167、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8 h眼眶取血,检测大鼠血浆中环酯红霉素的含量,评价纳米晶对环酯红霉素肺部给药药动学、生物利用度的影响。结果色谱柱为ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μm（100 mm×2.1 mm）;流动相为5 mmol/L乙酸铵溶液（0.02%甲酸）-甲醇（0.02%甲酸）（85：15）;体积流量0.3 mL/min;采用电喷雾离子源（ESI）,正离子模式多反应监测（MRM）,建立的LC-MS/MS分析方法符合方法学要求。环酯红霉素以15 mg/kg iv给药后,达峰时间为0.03 h,C_max为（2 148.22±448.5） ng/mL,AUC_0-t为（660.21±96.47） h·μg/mL。环酯红霉素原料药肺部给药后,达峰时间为0.09 h,与iv给药相当,而C_max（231.54±177.19） ng/mL和_0-t 29.37±27.08） h·μg/mL较iv组显著降低（P<0.05）,其绝对生物利用度仅为3.72%。纳米晶肺部给药后,达峰时间为0.14 h,与原料药iv给药相比显著延长（P<0.05）;纳米晶肺部给药的C_max为（1 958.34±1 209.41） ng/mL,AUC_0-t为（773.11±473.49） h·μg/mL,均与iv给药相当,而显著高于原料药肺部给药（P<0.05）;其绝对生物利用度为117.10%。结论大鼠肺部给药环酯红霉素纳米晶后可明显提高环酯红霉素的生物利用度,提示纳米晶用于肺部制剂的可行性。     

N-去甲基十二元环红霉素衍生物的直接合成

目的 开发一种用于合成具有抗炎活性红霉素衍生物的中间体——N-去甲基十二元环红霉素衍生物的直接方法。方法 8，9-脱水红霉素-6，9-半缩酮与碘在碱性溶剂中反应得到相应的N-去甲基十二元环红霉素衍生物。结果 以66％的收率得到N-去甲基十二元环红霉素衍生物并利用质谱、核磁共振碳谱和红外光谱确定了其结构。结论 该方法是制备N-去甲基十二元环红霉素衍生物的方便、有效的新途径。     

红霉素衍生物抗菌活性构效关系研究进展

为解决抗生素的耐药性问题，近年来在红霉素化学结构修饰方面开展了大量的研究，并发现了诸如酮内酯、酰内酯、双环内酯等多种具有良好抗耐药菌活性的新型大环内酯类化合物。该文对红霉素衍生物抗菌活性研究成果做一概括，并对构效关系研究的某些重要结论加以探讨。