Pim-1在肿瘤及相关信号通路中的作用

原癌基因蛋白质c-pim-1(Pim-1)在肿瘤组织中常表达增高且与肿瘤分期、预后密切相关.研究表明,Pim-1不仅参与调控细胞增殖和凋亡,在肿瘤转移过程中也发挥重要作用.多个信号传导通路可以调控Pim-1表达与活化,同时Pim-1也可影响通路中多个重要因子,其在肿瘤发生发展中作用十分广泛,已成为肿瘤治疗的潜在靶点.     

Pim-2基因与造血系统肿瘤

Pim-2原癌基因属于丝氨酸苏氨酸激酶家族,具有抗凋亡以及在生长因子与细胞因子刺激下维持造血细胞生存、调节造血细胞生长及分化的特性。Pim-2过表达可以协同c—myc基因促进鼠及人类淋巴瘤的形成,深入研究Pim-2基因及其抑制剂可望为造血系统恶性肿瘤的治疗开辟新途径。     

Pim-2基因与造血系统肿瘤

Pim-2原癌基因属于丝氨酸苏氨酸激酶家族,具有抗凋亡以及在生长因子与细胞因子刺激下维持造血细胞生存、调节造血细胞生长及分化的特性。Pim-2过表达可以协同c-myc基因促进鼠及人类淋巴瘤的形成,深入研究Pim-2基因及其抑制剂可望为造血系统恶性肿瘤的治疗开辟新途径。     

TOPK与肿瘤关系的研究进展

TOPK是一个新近发现的丝-苏氨酸蛋白激酶,是一个重要的信号分子.在生理情况下,TOPK仅表达于睾丸和胸腺中,与机体生殖细胞的成熟和免疫细胞激活有关.近年来研究显示,TOPK在多种恶性肿瘤细胞中呈高表达,不仅调控着肿瘤细胞的有丝分裂和细胞周期,并且参与了肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡过程.关于TOPK与肿瘤关系的研究正日益被人们关注,其特异性阻断剂也已被应用于肿瘤学研究中.     

PLK1小分子抑制剂的肿瘤治疗新策略

Polo样激酶1（polo-like kinase 1,PLK1）是一类广泛存在的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶,其结构和功能高度保守。PLK1在肿瘤的发生及发展中起重要作用,使其成为肿瘤治疗的重要靶点。目前,已发现的PLK1小分子抑制剂有几十种,通过不同分子机制抑制PLK1功能,进而产生肿瘤抑制作用。本文针对PLK1小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展作一综述。     

卵巢上皮源性肿瘤Polo样激酶1的表达及其与p34cdc2的相关性

目的:探讨Polo样激酶1(plk1)、p34cdc2在卵巢上皮源性肿瘤组织中的表达及与卵巢癌各临床病理特征的关系.方法:免疫组化SP法对正常卵巢及卵巢上皮良性肿瘤、卵巢癌组织中的plk4、p34cdc2进行检测.结果:卵巢癌组织中的plk1、p34cdc2阳性表达率分别为80.8%(38/47)和63.8%(30/47).plk1与p34cdc2的表达在正常卵巢、卵巢上皮良性肿瘤及卵巢癌组织中呈明显递增趋势,且两者在卵巢癌组织中的表达显著高于其余2组,P均<0.01.plk1的表达与卵巢癌的组织学分级、临床分期及病理学类型无关;p34cdc2的阳性表达与卵巢癌的组织学分级、临床分期呈明显相关.在47倒卵巢癌组织中,plk1的表达与p34cdc2的表达呈正相关,r=0.388,P=0.004.结论:plkl和p340de2的高表达可能与卵巢癌的发生、发展密切相关,可望成为卵巢癌治疗的理想靶点.     

选择性COX-2抑制剂对非小细胞肺癌细胞株毒性及分子机制的研究

目的：探讨选择性环氧化酶-2（cyclooxy-genase-2,COX-2）抑制剂Celecoxib对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）细胞株增殖与凋亡的作用以及相关分子机制。方法：对3种NSCLC细胞株A549（腺癌）、GLC82（腺癌）和SW1573（肺泡细胞癌）使用MTT法测定细胞生长抑制率;Hoechest33258荧光染色观察细胞凋亡;流式细胞仪分析细胞凋亡及细胞周期分布;West-ern blot法检测COX-2、磷酸化AKT（p-AKT）、总丝苏氨酸激酶（serine/threonine kinase,AKT）、磷酸化ERK（p-ERK）及总细胞外信号调节激酶（ex-tracellular signal-regulated kinase,ERK）蛋白的表达。结果：Celecoxib抑制A549、GLC82和SW1573细胞增殖的IC50值分别为14.7、10.6和18.6μmol/L;Celecoxib对3种NSCLC细胞株都有较明显的凋亡诱导作用,Celecoxib作用12h凋亡率增加,24～48h更明显,Celecoxib10～40μmol/L作用可见凋亡率明显增加;Celecoxib作用于GLC82细胞后检测到胞内p-AKT及p-ERK蛋白表达下调。结论：COX-2抑制剂Celecoxib在体外能抑制细胞信号传导AKT及ERK通路的活化,诱导NSCLC细胞发生凋亡,抑制细胞增殖。     

磷脂酰肌醇3激酶-蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶途径与肿瘤的关系

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶（Akt）途径是细胞内重要的信号传导途径,在细胞增殖分化中起重要作用。PI3K-Akt途径的失调控对于多种肿瘤的发生是一种刺激信号,途径中任何激酶表达的异常都可能诱导肿瘤的发生。现综述PI3K-Akt途径中PI3K、Akt、磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶（PDK）、与张力蛋白同源的第10号染色体上丢失的磷酸酶基因（PTEN）在肿瘤发生发展中的作用。     

磷脂酰肌醇3激酶-蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶途径与肿瘤的关系

磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(Akt)途径是细胞内重要的信号传导途径,在细胞增殖分化中起重要作用。PI3K-Akt途径的失调控对于多种肿瘤的发生是一种刺激信号,途径中任何激酶表达的异常都可能诱导肿瘤的发生。现综述PI3K-Akt途径中PI3K、Akt、磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶(PDK)、与张力蛋白同源的第10号染色体上丢失的磷酸酶基因 (PTEN)在肿瘤发生发展中的作用。     

mTOR抑制剂抗肿瘤临床研究

近年来mTOR抑制剂在抗肿瘤治疗中备受瞩目,其代表药物依维莫司和坦罗莫司已在多个临床研究被证实可作为新一代的有效药物,尤其在逆转肿瘤耐药方面被寄予厚望。而mTOR抑制剂与其他抗癌药物的最佳联合方案仍需验证。     

Pim-1在原发性肝细胞癌组织中的表达情况及其临床意义

目的 明确Pim-1在原发性肝细胞癌(PHC)组织中的表达及其临床意义。方法 采用免疫组织化学染色(IHC)方法检测122例PHC、相应的癌旁及85例正常肝组织中Pim-1蛋白的表达情况。回顾性分析Pim-1蛋白表达水平与临床病理指标的关系。Kaplan-Meier法计算不同Pim-1表达水平对PHC患者生存情况的影响。采用Cox比例风险回归模型分析影响PHC患者生存期的危险因素。结果 Pim-1蛋白在PHC组织中的总阳性率为88.5%, 显著高于癌旁组织(73.0%)和正常肝组织(69.4%)(P＜0.05)。单因素分析表明, Pim-1蛋白高表达患者的术前肝功能较差、肿瘤数目较多、肿瘤直径较大、淋巴结转移发生率较高且TNM分期较高(P＜0.05)。生存分析提示与Pim-1高表达组患者相比, 低表达组患者的生存期延长(P＜0.05)。多因素分析表明, 高表达Pim-1蛋白是影响PHC患者生存时间的独立危险因素(P＜0.001)。结论 Pim-1在PHC组织中的表达水平显著升高, 与PHC的临床进展和患者生存时间有一定的关联性, 其过表达提示PHC患者的预后较差。     

ＭＣＭ５和ＳＴＫ１５在甲状腺乳头状癌的表达及其意义

目的　探讨甲状腺乳头状癌组织中微小染色体维持蛋白５（ＭＣＭ５）和丝氨酸／苏氨酸激酶１５（ＳＴＫ１５）的表达及其作用。方法　采用免疫组织化学法检测４５例甲状腺乳头状癌组织及其相应的部分癌旁组织和３２例甲状腺腺瘤组织中ＭＣＭ５和ＳＴＫ１５蛋白的表达。结果　４５例甲状腺乳头状癌组织中ＭＣＭ５和ＳＴＫ１５蛋白的阳性表达率均为１００.０％,其中ＭＣＭ５高表达率占８４.４％,ＳＴＫ１５高表达率占６０.０％。ＭＣＭ５和ＳＴＫ１５在甲状腺腺瘤组织中几乎均为低表达,表达率分别为３１.３％和１８.８％。在甲状腺乳头状癌癌旁组织中,ＭＣＭ５和ＳＴＫ１５几乎不表达。在甲状腺乳头状癌组织中,ＭＣＭ５与ＳＴＫ１５的表达具有相关性（ｒ＝０.５７７,Ｐ＜０.０１）。结论　ＭＣＭ５和ＳＴＫ１５蛋白在甲状腺乳头状癌组织中均为高表达,两者联合检测可提高甲状腺乳头状癌的诊断率,对发现具有恶性潜能的甲状腺腺瘤有重要意义。     

致癌基因CUG2的研究进展

CUG2蛋白,又称着丝粒蛋白W,是一种近期发现的核蛋白,研究发现CUG2为细胞分裂、细胞凋亡等过程所必需,在许多癌组织中都存在高表达,如结肠直肠癌及胃癌,被预测是一种致癌基因。它位于核仁上或者着丝粒上,能和着丝粒蛋白T相互结合,共同参与着丝粒染色质结构的形成。现概要介绍CUG2基因的发现、结构特点、生物学功能及其与肿瘤之间关系的最新进展。     

苦参碱对白血病细胞癌基因和细胞周期调控蛋白表达的影响

目的：探讨在苦参碱诱导下,白血病细胞株K562增殖和分化时相关癌基因及细胞周期调控蛋白表达表达的改变及意义。方法：应用分子生物学Norhern Blot和DotBlot杂交技术检测人红白细胞病细胞株K562在苦参碱作用后的c-myc,N-ras及p53mRN表达;同时用Western BLotting-ECL分析苦参碱作用前、后24、48、72小时K562细胞Cyclin D1,CyclinE,Ddk2,Cdk5的不同表达水平。结果：在增殖的K562细胞（培养48小时）中,伴随着DNA合成增加,CyclinE和Cdk2保持高表达;而在苦参碱作用24小时分化启动的细胞中,随着DNA合成减少,N-ras,p53mRNA表达增强;c-myc mRNA表达明显受抑;同时CyclinD,Cdk5表达增强,结论：若参碱抑制K562细胞增殖并诱导分化可能与相关癌基因表达和CyclinD1/Cdk5,CyclinE/Cdk2不同表达有关。     

P38MAPK信号通路与uPA在卵巢癌细胞及组织中表达的相关性

背景与目的：P38丝裂原活化蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinase,P38MAPK)信号通路参与多种肿瘤的发生、发展和转移过程,尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator,uPA)在肿瘤浸润和转移中发挥着重要作用。本实验研究卵巢癌组织中P38MAPK、细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(serine threonine kinase,AKT)及uPA的表达与临床病理特征的关系,并分析上述蛋白与uPA表达的相关性,探讨P38MAPK信号通路与uPA在卵巢癌细胞及组织中的表达及临床意义。方法：应用免疫组织化学法检测49例卵巢癌组织中uPA、P38MAPK、ERK和AKT蛋白的表达,采用蛋白［质］印迹法(Western blot)检测不同卵巢癌细胞系HO8910、HO-8910PM、SKOV3和CAOV3中uPA和P38MAPK蛋白的表达,使用特异性抑制剂SB203580阻断P38MAPK信号通路后检测uPA蛋白表达水平的变化。结果：uPA、P38MAPK、ERK和AKT蛋白在卵巢癌组织中的表达阳性率分别为61.22%、57.14%、53.06%和55.10%。uPA蛋白的表达与P38MAPK呈正相关(r=0.865,P=0.001),且与卵巢癌组织的临床病理分期(P=0.029)、分化(P=0.03)和转移程度(P_淋巴=0.022,P_大网膜=0.012)有关,而与患者的年龄(P=0.754)及组织学类型(P=0.652)无关。ERK、AKT蛋白的表达与卵巢癌淋巴结转移(P_ERK=0.011,P_AKT=0.022)和大网膜转移(P_ERK=0.006,P_AKT=0.000)有关,而与患者的年龄(P_ERK=0.000,P_AKT=0.022)、组织类型(P_ERK=0.771,P_AKT=0.245)及病理分期(P_ERK=1.000,P_AKT=0.254)无关。卵巢癌细胞系HO-8910PM中uPA蛋白的表达水平明显高于HO8910、SKOV3和CAOV3细胞系,使用SB203580阻断P38MAPK信号通路后可降低uPA蛋白的表达,且随着SB203580浓度升高uPA蛋白表达水平逐渐降低。卵巢癌中P38MAPK及uPA蛋白的表达与卵巢癌的预后显著相关(Log-rank=3.897和11.044,P=0.048和0.001)。结论：卵巢癌组织中P38MAPK信号通路处于激活状态;P38MAPK信号通路的激活可上调uPA的表达,促进卵巢癌的恶性进展;P38MAPK信号通路和uPA可能在卵巢癌侵袭和转移的过程中发挥重要作用。P38MAPK和uPA蛋白有望成为卵巢癌预后评估的重要指标。     

反义及显性负调节 AKT2 RNA对脑胶质瘤细胞增殖抑制作用的体外研究

背景与目的:表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)下游的丝苏氨酸激酶2(serine/threoninE-kinase-2,AKT2)信号转导通路对肿瘤细胞的生存和凋亡具有十分重要的作用.本文研究了反义AKT2(antisensE-AKT2,AS-AKT2)和显性负调节AKT2(dominant negative AKT2,DN-AKT2)构建体对人脑胶质瘤细胞系TJ905的增殖和凋亡的调控作用.方法:脂质体介导AKT2构建体转染人脑胶质瘤细胞系TJ905,原位杂交和蛋白印迹法检查AKT2的表达水平,Ki-67标记指数和 MTT法检测细胞增殖能力,TUNEL法计算凋亡指数评价肿瘤细胞凋亡的变化.结果:对每种 AKT2构建体转染后随机选择3个扩增后进一步分析.原位杂交和蛋白印迹结果表明,转染AS-AKT2后AKT2表达显著抑制,转染DN-AKT2后AKT2表达无明显变化.MTT研究发现:AS-AKT2组和DN-AKT2组的6天细胞生存率分别为(49.30～ 51.46)％和(50.52～55.23)％,细胞存活率显著低于对照组和空载体组( P<0.001);AS-AKT2组和DN-AKT2组的标记指数(Ki-67 labeling index,Ki- 67 LI)分别为(57.50～59.33)％和(59.17～61.00)％,明显低于对照组(76.50％)和空载体组(74.83％)(P<0.001);TUNEL法凋亡分析表明:对照组和空载体组几乎没有凋亡细胞,AS-AKT2组(8.33％～8.83％)和DN-AKT2组( 7.50％～7.83％)的凋亡指数显著增加(P<0.001).结论:AKT2通路可以对胶质瘤细胞的增殖和凋亡发挥重要的调控作用.     

胶质瘤细胞信号传导通路异常的研究现状

胶质瘤是最常见的颅内原发性肿瘤，因生长部位特殊且多呈浸润性生长，目前的治疗方法尚不尽人意，Ⅱ级以上胶质瘤的预后普遍较差，故必须寻求更为有效的治疗手段。而胶质瘤细胞信号传导通路异常研究的新发现，为开辟有效治疗新途径提供了重要的肩示，已成为当今世界胶质瘤治疗研究的重要方向。现已初步证实，酪氨酸激酶受体家族和丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族信号传导通路，以及它们细胞内的下游信号传导通路异常均与胶质瘤的发生、发展关系最为密切，故本文着重对这些内容作简要介绍。     

MicroRNA-33a-mediated downregulation of Pim-3 kinase expression renders human pancreatic cancer cells sensitivity to gemcitabine

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most lethal cancers, with less than 5% of patients surviving 5 years beyond diagnosis. Systemic therapies, particularly gemcitabine, have a modest clinical benefit, but chemoresistance limits their efficacy. Here, we demonstrate that plasma miR-33a levels positively correlated with miR-33a levels in tumor tissues of patients with PDAC and are a good prognostic indicator of overall survival. Overexpression of miR-33a inhibited tumor cell proliferation and increased the chemosensitivity to gemcitabine both in vitro and in vivo. Moreover, miR-33a targets Pim-3 directly in PDAC. Pim-3 expression was a prognostic indicator related to poor survival in pancreatic cancer patients. Plasma miR-33a levels were significantly lower in pancreatic cancer patients with high Pim-3 protein expression than in healthy controls. Furthermore, overexpression of miR-33a in pancreatic cancer cell lines suppressed Pim-3 expression, leading to downregulation of the AKT/Gsk-3β/β-catenin pathway. Overall, these results indicate that miR-33a functions as a tumor suppressor that downregulates Pim-3 kinase expression to inhibit both pancreatic tumor growth and gemcitabine resistance via the AKT/β-catenin pathway. Hence, detection of plasma miR-33a may be a simple and convenient method of predicting therapeutic responses.