组蛋白去乙酰化酶与心血管疾病的研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是表观遗传的调控子,调控着组蛋白尾,核染色质构象,蛋白-脱氧核酸之间的相互作用,转录及转录后的修饰等。HDAC在心血管疾病的发展中发挥着重要的调控作用,与动脉粥样硬化、心肌重构、高血压、肺动脉高压、心律失常、糖尿病性心肌病、心力衰竭等心血管疾病的发生、发展密切相关。抑制HDAC对心血管的保护发挥着重要作用,可成为心血管疾病的诊断和治疗的新方法,HDAC与HDAC抑制剂已经成为目前心血管疾病领域的研究热点。     

HDACs及HDAC3与胶质瘤的相关性研究进展

胶质瘤是常见的中枢神经系统肿瘤,组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是最新发现的一系列致癌因子,在很多实体肿瘤中发挥重要作用,在脑胶质瘤中也不例外。其中的HDAC3是最近研究的热点,国内外很多学者发现其在人类肿瘤中起到了致癌的作用。人们应用抑制剂减弱HDAC3的表达后,人脑胶质瘤细胞的生长、侵袭等能力出现明显减弱。这就为肿瘤治疗提供了一条新途径。     

组蛋白去乙酰化酶Sirt1与心血管系统疾病

表观遗传修饰的作用机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。组蛋白修饰主要以共价键形式发生,包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等,从而对染色质结构以及转录过程产生影响。组蛋白甲基化修饰可使染色质结构发生变化,亦可通过其它转录因子调控基因的表达。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在肾脏疾病中的研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可以诱导组蛋白和非组蛋白去乙酰化,在基因表达的表观遗传调节方面发挥重要作用.越来越多的证据表明HDAC参与各种肾脏疾病的发生、发展,强调抑制其活性可作为肾脏疾病的一种重要治疗策略.该文综述了组蛋白去乙酰化酶抑制剂在肾小管间质纤维化、糖尿病肾病、多囊肾病、急性肾损伤和狼疮性肾炎等肾脏疾病中的作...     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在脓毒症及急性肺损伤中的作用研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HADCIs)具有干扰组蛋白去乙酰化酶的功能,可通过提高细胞内组蛋白的乙酰化程度,调控基因转录,在恶性肿瘤的治疗中发挥重要作用。在脓毒症及其相关肺损伤中,HDACIs可发挥抑制炎症反应以及组织器官保护等多重作用,组蛋白乙酰化调控可能成为有价值的脓毒症治疗靶点,其机制包括抑制Toll样受体4-髓样细胞分化因子88-核因子κB/促分裂原活化的蛋白激酶信号通道,下调炎症相关因子释放;通过调控微RNA转录水平抑制炎症相关基因表达;抑制肺泡上皮细胞凋亡等。     

组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶在细胞增生分化和肿瘤发生中的作用

真核细胞组蛋白N端赖氨酸残基的乙酰化与基因的转录激活有关。多种具有组蛋白乙酰化酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性的调节因子,通过对组蛋白乙酰化过程的调节,在基因表达调控中发挥着重要作用。HAT和HDAC的异常与肿瘤发生有密切的关系。     

血液恶性肿瘤的组蛋白去乙酰化及靶向去乙酰化酶抑制剂治疗进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)作为一种新型靶向药物,它通过调节染色质和某些非组蛋白的乙酰化状态,调控基因的转录,并发挥一系列生物学效应如诱导肿瘤细胞凋亡等.近期临床试验发现,HDACIs对某些类型肿瘤,尤其是血液恶性肿瘤有良好疗效.本文主要在血液恶性肿瘤的组蛋白去乙酰化及靶向去乙酰化酶抑制剂治疗进展方面进行介绍.     

组蛋白去乙酰化酶8在肿瘤发展中作用的研究进展

在肿瘤的表观遗传学中,组蛋白乙酰化和（或）去乙酰化是其调控基因表达的主要驱动力。目前,组蛋白去乙酰化酶（HDACs）参与癌细胞形成与发展的具体机制仍有待进一步研究。组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）属于Ⅰ类HDAC家族成员,是重要的表观遗传因子之一,其通过催化组蛋白去乙酰化导致局部染色质结构呈压缩和（或）关闭状态而抑制基因转录,还可催化去乙酰化组蛋白之外的蛋白,从而起到对生物大分子的调节作用。HDAC8参与基因转录调控、肿瘤发生发展、细胞增殖、细胞分化和凋亡等重要过程。现就近几年有关HDAC8的结构以及其在胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤等多种肿瘤发展中的作用作一综述,旨在更深入了解其功能,并为肿瘤治疗提供新思路。     

Apelin在急性肾损伤中对肾小管上皮线粒体的保护作用

目的 探讨多肽Apelin在顺铂诱导的急性肾损伤中对肾小管上皮细胞线粒体的保护作用及相关机制。方法 体外培养人近端肾小管上皮细胞,给予含顺铂(5μmol/L)和(或)Apelin-13(1μmol/L)的培养基孵育。设立3个实验组:正常对照组、顺铂组、顺铂+Apelin组。RT-PCR检测线粒体去乙酰化酶Sirt3 mRNA表达量;Western blot法检测线粒体乙酰化蛋白水平,以及线粒体分裂蛋白Drp1、融合蛋白OPA1表达量。选取8周龄雄性野生型小鼠,一次性腹腔注射顺铂(20mg/kg)诱导AKI。从顺铂注射的次日起,每日腹腔注射Apelin-13(0.1μmol/kg)或0.9%氯化钠注射液进行干预。设立3个实验组,即正常对照组、顺铂+生理盐水组、顺铂+Apelin组。透射电镜观察近端肾小管上皮线粒体形态,ELISA试剂盒检测血浆肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)水平,以及尿液肾损伤分子-1(Kim-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)含量。结果 细胞实验观察到,与正常对照组比较,顺铂组Sirt3 mRNA表达降低(P<0.05),线粒体乙酰化蛋白水平升高(P<0.05)。线粒体分裂蛋白Drp1表达增多(P<0.05),线粒体融合蛋白OPA1表达减少(P<0.05)。而顺铂+Apelin组,上述标志物表达量的变化受到显著抑制(P均<0.05)。动物实验显示,对照组小鼠肾脏线粒体结构完整。顺铂+生理盐水组,线粒体数量减少,形态扭曲伴空泡变。顺铂+Apelin组,线粒体的病变程度轻于顺铂+生理盐水组。与正常对照组比较,顺铂+生理盐水组小鼠血浆Cr、BUN升高,尿液Kim-1、NGAL含量明显增加(P均<0.05)。顺铂+Apelin组与顺铂+生理盐水组比较,上述指标的水平有所降低(P均<0.05)。结论Apelin通过增加线粒体去乙酰化酶Sirt3的表达,维持线粒体稳态,从而减轻顺铂诱导的急性肾损伤。     

狼疮性肾炎患者血浆组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶表达及其与IL-6、INF-γ的关系

目的 研究狼疮性肾炎(LN)患者血浆组蛋白乙酰化酶(HAT)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)表达水平,分析其与LN活动性、炎性细胞因子等的关系,探究组蛋白乙酰化酶在LN发病机制中的作用.方法 共收入正常对照组(N组,8例),狼疮性肾炎患者组(18例).狼疮性肾炎组分为非活动期(Ⅰ组,8例),活动期(A组,10例).采用ELISA检测血浆HAT、HDAC、IL-6、INF-γ水平;采用直线相关性分析HAT、HDAC表达与IL-6、INF-γ相关性.结果 Ⅰ组患者血浆HAT含量低于N组,但差异无统计学意义,A组患者HAT含量明显低于N组,差异有统计学意义[(9.74±3.67)vs(15.32±3.32),P＜0.05],但Ⅰ组与A组患者比较,差异无统计学意义;与N组比较,Ⅰ组和A组患者中血浆HDAC含量明显降低[(6.75±2.05)vs (17.08±6.46),P＜0.05;(4.53±3.62)vs(17.08±6.46),P＜0.05],但两组之间比较差异无统计学意义.Ⅰ组和A组患者血浆IL-6、INF-γ均明显高于N组,A组患者血浆中IL-6、INF-γ均明显高于Ⅰ组.相关性分析,发现HAT、HDAC与IL-6呈负相关(r分别为-0.532和-0.665);而HAT、HDAC与INF-γ呈负相关(r分别为-0.621和-0.720).结论 LN患者血浆HDAC含量、活动期患者HAT低于正常人群,与IL-6、INF-γ呈负相关,HAT、HDAC可能影响IL-6、INF-γ等细胞因子水平参与LN的发病.     

组蛋白乙酰化在衰老中的作用

衰老过程中细胞稳态丢失,组织功能改变,且身体健康水平普遍下降,最终导致死亡.随着年龄的增长,由多种表观遗传因素共同调控的基因表达控制将减弱.组蛋白修饰是控制染色质结构和基因转录的关键调控因子,从而影响各种重要的细胞表型.越来越多的研究表明,各种环境刺激下组蛋白乙酰化均参与调控翻译,从而影响基因表达和寿命.该综述总结了组...     

组蛋白去乙酰化酶6在相关疾病中的研究进展

组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是一种结构和功能都比较独特的HDAC,在调节细胞生长、转移和细胞凋亡等方面有着重要的作用。目前,HDAC6在肿瘤、神经退行性疾病、炎性反应性疾病等诸多疾病的研究越来越得到重视,HDAC6也成为多种疾病潜在的治疗靶点。文章主要就HDAC6在相关疾病中的研究进展进行总结。     

SiRNA-HDAC5 对非肥胖型糖尿病鼠组蛋白修饰异常的干预及其治疗作用

目的：通过小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)干预非肥胖型糖尿病(non-obese diabetic，NOD)鼠脾 CD4+ T细胞组蛋白去乙酰化酶5(histone deactylase 5，HDAC5)的表达，检测免疫、炎症及肾功能相关指标，评估siRNAHDAC5 对NOD鼠的治疗作用，探讨HDAC5与糖尿病肾病之间的关系。方法：随机将NOD鼠分为3组，在12周龄时分 别于尾静脉注射siRNA-HDAC5，siRNA-Control或生理盐水，于18，24和30周龄取样本检测，以血糖仪检测各组NOD 鼠血糖，ELISA检测尿白蛋白排泄率及血清细胞因子IL-1，IL-6，IL-18和TNF-α水平。实时定量PCR检测各组NOD鼠 CD4+ T细胞CD11a，CCR5以及CX3CR1 转录水平，Western印迹检测NOD鼠脾脏CD4+ T细胞HDAC5蛋白水平。结果： 与未干预对照组相比，HDAC5干预组小鼠血糖和尿白蛋白排泄率均显著降低，血清IL-1，IL-6，IL-18及TNF-α细胞因 子水平下降，脾CD4+ T细胞CD11a，CCR5以及CX3CR1明显降低。结论：阻断NOD鼠的HDAC5表达能减缓糖尿病鼠 肾损伤的发生和发展。     

组蛋白去乙酰化酶在肿瘤中的表达及其与预后的关系

组蛋白乙酰化与去乙酰化是表观遗传学研究的重要内容,二者相互拮抗,共同调节组蛋白活性转录与抑制,并在人类肿瘤的发生与演进过程中起着重要的作用.目前已有许多组蛋白去乙酰化酶( histonedeacetylases,HDACs)抑制剂用于抗肿瘤的试验与研究.本文就HDACs的分类、在肿瘤中的表达情况以及与肿瘤预后的关系作一...     

去乙酰化酶6在胃癌中的表达及其临床意义

目的探讨去乙酰化酶6在胃癌中的表达及其临床意义。方法选取作者医院2011-10/2013-10月收治的胃癌患者87例为观察组,选取本院同期胃黏膜慢性炎症患者83例为对照组,采用免疫组织化学和原位杂交法检测去乙酰化酶6蛋白和mRNA的表达,分析胃癌患者病理组织的分化程度、浸润深度、淋巴结转移与乙酰化酶6蛋白和mRNA表达的关系,分析胃癌患者乙酰化酶6蛋白与mRNA的相关性。结果观察组患者乙酰化酶6蛋白阳性率、乙酰化酶6 mRNA阳性率均明显高于对照组。乙酰化酶6蛋白、乙酰化酶6 mRNA与病理组织分化程度、病理组织浸润深度、淋巴结转移均具有明显的正相关性。结论乙酰化酶6蛋白和mRNA表达有助于判定胃癌患者的临床病症和生物学行为,具有高度的临床意义。     

去乙酰化酶SIRT1的研究进展

去乙酰化酶Sir2基因家族对细胞的生存、凋亡、衰老等生理活动起着十分重要的调节作用,可能是所有生物共同的寿命控制基因之一。去乙酰化酶（SIRT1）是SIR2的同源物,以许多非组蛋白和组蛋白为底物,与代谢综合征、基因稳定性、肿瘤,神经退行性疾病的发生相关。能量限制可通过增加SIRT1活性来延长啮鼠动物的寿命。因此,SIRT1可作为治疗不同疾病的靶点逐渐被人们所重视。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤机制的研究

机体细胞维持正常功能的前提是基因有序的转录调控,如果基因转录调控功能紊乱,细胞可能发生癌变。组蛋白乙酰化、去乙酰化修饰作为基因转录调控的关键机制之一,与肿瘤的发生、发展关系密切。真核细胞内组蛋白乙酰化酶（histone acetyltransferase,HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,     

去乙酰化酶SIRT7在细胞衰老中的研究进展

组蛋白是真核细胞染色质的主要结构蛋白,组蛋白乙酰化/去乙酰化是基因表达调控的表观遗传机制,由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetylases,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(his-tone deacetylases,HDACs)动态调控[1].HDACs按特异性功能分为 4 类:Ⅰ类 HDACs 包括 HDAC1、HDAC2、HDAC3 和HDAC8;Ⅱ类 HDACs 包括 HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10;Ⅲ类HDACs又称沉默信息调节因子2 ( si-lent information regulator 2, Sir2)-相关酶类( Sir2-related en-zymes, Sirtuins);Ⅳ类HDACs主要是HDAC11.Sirtuins是一类高度保守、依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸( nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)的Ⅲ类 HDACs[2].Sirtuins 与 Sir2 同源, Sir2最初在酵母中被发现,且被证明可以延长酵母的寿命[3].     

三类药物诱导封闭脆性X智力低下一号基因重新表达的初步研究

目的 探讨三类药物诱导已封闭脆性X智力低下一号基因(FMR1)重新表达的可能性.方法 硝普钠封闭FMR1基因,建立的脆性X综合征细胞模型,分别给予腺苷酸环化酶的特异性激动剂弗司可林(FSK),经典的去甲基化药物5-氮脱氧胞嘧啶(5-aza-dC)和组蛋白乙酰化酶抑制剂丁酸钠(butyrate),通过RT-PCR验证已封闭FMR1基因重新表达的情况.结果 硝普钠可成功封闭FMR1基因,5-aza-dC组和FSK组分别在加药后24,36 h可以重新出现FMR1基因目的条带,而butyrate组则无目的条带出现.结论 提高细胞内cAMP水平或使基因去甲基化可以促进已封闭的FMR1基因重新表达,单独给予组蛋白去乙酰化酶抑制剂并不能有效地激活该基因.