XRCC1、XPD、XRCC3、CCND1基因多态性与职业慢性苯中毒发病工龄的关联

目的探讨DNA损伤修复基因XRCC1、XPD、XRCC3基因和细胞周期调控基因CCND1的多态性与慢性苯中毒发病工龄的关系。方法以确诊的80名慢性苯中毒患者作为研究对象,应用PCR—RFLP分析技术,检测DNA损伤修复基因XRCC1（C26304T、G27466A、G28152A、G36189A位点）、XPD（C22541A、C23591T、A35931C位点）、XRCC3（C18067T位点）和细胞周期调控CCND1基因G870A位点的多态性,比较不同基因型Kaplan—Meier生存曲线,评价慢性苯中毒发病工龄与XRCC1、XPD、XRCC3和CCND1基因多态性的关联。结果携带XRCC127466G／G基因型的个体发生慢性苯中毒的发病工龄比携带27466G／A＋A／A变异基因型的个体长6．9年;携带CCND1870G／G基因型的个体比G／A＋A／A基因型个体的发病工龄短6．2年。结论XRCC1和CCND1基因多态性可能影响慢性职业性苯中毒的发病工龄。     

慢性苯中毒对细胞周期及DNA损伤的影响

苯是应用较为广泛的化学物质,可通过皮肤、呼吸道、消化道等进入体内,长期低浓度接触可导致血液系统的损害,如白细胞减少、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、白血病等。近年研究发现,细胞周期相关调控蛋白与慢性苯中毒的易感性有关,慢性苯中毒对染色体产生一定的损伤作用,可致接苯工人微核率显著升高。本文就慢性苯中毒对细胞周期的影响及DNA损伤进行概述。     

XPD基因多态性与慢性苯中毒发病风险的单纯病例研究

目的研究环境暴露因素与着色性干皮病基因D多态性对慢性苯中毒发生危险性的影响。方法以152例慢性苯中毒工人为研究对象,应用单纯病例方法进行分析。结果高接触组慢性苯中毒病人XPDc.312位点Asp/Asn+Asn/Asn基因型的携带率显著高于低接触组(44.7%vs12.2%,ORadj=7.14,95%CI:1.26~40.0,P=0.03);慢性苯中毒病人XPDc.751位点Lys/Gln基因型的携带率在吸烟*低接触组高于非吸烟*低接触组(60%vs12.8%,P<0.05),但在调整性别、工龄后差异无统计学意义。结论 XPDc.312位点的基因多态与高强度苯接触存在交互作用,影响到慢性苯中毒发生的危险性。     

慢性苯中毒遗传易感与ERCC1基因多态性的病例对照研究

目的研究核苷酸切除修复交叉互补基因1(ERCC1)的SNP基因型和慢性苯中毒遗传易感性的关联,为建立慢性苯中毒易感人群的生物标志及其防治研究提供理论依据。方法采集病例组102名慢性苯中毒患者、对照组204名人员静脉血样,应用PCR法检测ERCC1Asn118Asn(rs11615)、C8092A(rs3212986)SNP位点基因型,分析基因多态位点和慢性苯中毒易感性是否有关,以比值比(odds ratio,OR)及其95%可信限(95%confidence interval,95%CI)表示关联强度。结果 ERCC1 Asn118Asn(rs11615)TT基因型可使慢性苯中毒发生风险增高(ORadj=3.251,95%CI=1.365~7.743,χ2=6.718,P=0.010),未发现ERCC1 C8092A(rs3212986)等位点与慢性苯中毒发生的关联。结论在相同的苯作业暴露环境下,携带ERCC1Asn118Asn(rs11615)TT基因型的个体发生慢性苯中毒的风险增高,ERCC1Asn118Asn(rs11615)多态可能作为慢性苯中毒发病危险性增加的生物学标志之一。     

MPO、NQO1、GSTP1和UGT1A6基因多态与慢性苯中毒遗传易感性关系

目的探讨MPO、NQO1、GSTP1和UGT1A6基因多态与慢性苯中毒易感性的关系。方法采用病例-对照研究,以268名苯中毒工人为病例组,268名接触苯而没有中毒表现的工人为对照组。应用TaqManPCR分析技术判定MPO(rs7208693),NQO1(rs1800566),GSTP1(rs947894)和UGT1A6(rs6759892,rs1105879,rs4124874,rs3755319,rs887829和rs4148323)基因型。结果携带GSTP1基因rs947894G等位基因个体患慢性苯中毒的危险性比AA基因型个体降低0.657倍(95%CI0.434~0.994,P=0.046);携带MPO基因rs7208693A等位基因人群中,UGT1 A6 rs6759892G等位基因个体发生慢性苯中毒的危险性是TT基因型的2.702倍(P=0.024),UGT1 A6 rs1105879C等位基因个体发生慢性苯中毒的危险性是TT型的2.619倍(P=0.035)。在饮酒人群中,携带NQO1基因rs1800566TT基因型个体慢性苯中毒的发病风险较携带CC和CT基因型个体增加9.000倍(95%CI1.460~55.478,P=0.021);在吸烟人群中,带NQO1基因rs1800566TT基因型个体慢性苯中毒的发病风险较携带CC和CT基因型个体增加7.000倍(95%CI1.555~31.575,P=0.012)。单倍型分析显示,本人群携带UGT1A6基因TACGGG单倍型个体慢性苯中毒的发病风险是携带TAATGG单倍型个体的1.446倍(OR=1.446,95%CI1.005~2.080,P=0.046)。结论同时携带MPO基因rs7208693A和UGT1A6基因rs6759892G或rs1105879C等位基因型个体对苯中毒易感;携带NQO1基因rs1800566TT基因型且同时吸烟或饮酒的个体对苯中毒易感;携带UGT1A6基因TAATGG单倍型个体可增加慢性苯中毒的发病风险;GSTP1基因多态与慢性苯中毒遗传易感性的关系仍需进一步研究。     

DNA修复基因XRCC1和XRCC3多态性与慢性苯中毒易感性的关系

目的探讨DNA修复基因XRCC1、XRCC3多态性与慢性苯中毒遗传易感性的关联及其与慢性苯中毒潜伏期的关系。方法采用病例-对照研究方法,以确诊并已脱离苯作业的80名慢性苯中毒患者为病例组,以同期接苯的62名苯作业工人为对照组,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析技术,检测XRCC1基因C26304T(Arg194Trp)、G27466A(Arg280His)、G28152A (Arg399Gln)、G36189A(Gln632Gln),位点和XRCC3基因C18067T(Thr241Met)位点的多态性,并采用生存分析方法对慢性苯中毒的潜伏期进行分析。结果携带XRCC3 18067C／T基因型的个体发生慢性苯中毒的危险性低于携带XRCC3 18067C／C基因型的个体(OR=0．233,95％CI:0．085～0．639,P=0．0046);携带XRCC1 27466G／G基因型的个体发生慢性苯中毒的潜伏期比携带27466G／A或A／A基因型的个体长6年。结论在相同的苯作业暴露环境下,携带XRCC3 18067T变异等位基因的个体发生慢性苯中毒的危险性降低;在慢性苯中毒患者中,携带XRCC1 27466 G／G基因型的个体发生慢性苯中毒的潜伏期较长。     

某些同源重组修复基因多态性与慢性苯中毒风险性关系研究

目的 探讨X线修复交叉互补基因2(XRCC2)、X线修复交叉互补基因3(XRCC3)的基因多态性与慢性苯中毒发病风险的关系.方法采用病例对照设计,以152名苯中毒工人为病例组,152名接触苯而没有中毒表现的工人为对照组.应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析技术(PCR-RFLP)检测XRCC2c.188和XRCC3c.241位点的多态性.结果未检测到XRCC2c.188的突变基因型,XRCC3c.241基因各基因型在病例组和对照组间的分布差异无显著性.结论 XRCC2c.188和XRCC3c.241位点的多态性与慢性苯中毒的发病风险没有关系,它们其他位点的多态与慢性苯中毒易感性的关系需进一步研究确证.     

核因子κB在苯中毒造血毒性中的作用

苯是全球范围内应用最为广泛的化学原料之一,慢性苯中毒与某些血液病的发病密切相关。核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)是一种具有多向性调节作用的核转录因子,可表达于多种类型的造血细胞,参与调节多种基因的转录。在慢性苯中毒过程中,NF-КB信号途径参与了造血细胞增殖和凋亡的调控过程,与苯中毒所致再生障碍性贫血、白血病等多种血液病的发生密切相关。本文综述了慢性苯中毒过程中NF-κB信号转导途径对造血细胞的多重调控作用,为慢性苯中毒相关性血液病提供更全面的分子病理学依据。     

XPD基因多态性与慢性苯中毒遗传易感性的相关性

目的探讨着色性干皮病基因D（XPD）基因多态性与慢性苯中毒遗传易感性的关系.方法采用病例-对照研究方法,以确诊并已脱离苯作业的80名慢性苯中毒患者为病例组,以同期接苯的62名苯作业工人为对照组,应用PCR-RFLP分析技术,检测XPD基因密码子156、312和751位点的多态性.结果校正性别、工龄、吸烟和饮酒等因素后,携带XPD 751Gln变异等位基因的个体发生慢性苯中毒的危险性升高,ORadj为2.903,95%CI：1.054～7.959,差异有统计学意义（P＜0.05）.结论在相同苯作业暴露环境下,携带XPD 751Gln变异等位基因个体发生慢性苯中毒的危险性升高.     

我国人群谷胱甘肽转移酶类基因多态性与慢性苯中毒易感性的Meta分析

[目的]探索我国人群谷胱甘肽转移酶类(GSTs)基因多态性与慢性苯中毒的易感性的关系.[方法]2007年,采用Meta分析方法对国内外1994～2004年关于谷胱甘肽转移酶T1(GSTT1)和谷胱甘肽转移酶M1(GSTM1)基因多态性与慢性苯中毒易感性研究的文献进行综合定量分析.[结果]收集符合要求的文献7篇,其中关于GSTT1基因的文献5篇,累积病例379例、对照376例;关于GSTM1基因的文献6篇,累积病例432例、对照429例.GSTT1按固定效应模型计算合并的OR值为1.31(95%CI为0.98～1.75),GSTT1基因多态和慢性苯中毒易感性之间没有明显的统计学意义(P＞0.05);GSTM1基因按照随机效应模型计算合并的OR值为1.85(95%CI为1.10～3.12),GSTM1基因多态性与慢性苯中毒易感性之间有统计学意义(P＜0.05).[结论]我国人群的GSTT1基因多态性与慢性苯中毒易感性没有明显的关系,GSTM1基因多态性与慢性苯中毒易感性存在一定的关系.     

cDNA微阵列结合聚类分析探讨苯中毒免疫相关基因表达谱的改变

目的通过基因表达谱研究寻找苯中毒发病机制中参与苯中毒免疫调控通路的苯中毒免疫相关基因。方法应用含2779条免疫相关基因的cDNA芯片检测7例苯中毒患者和7例正常人的外周血白细胞基因表达谱，观察其在基因表达谱上的差异。进行了基因表达谱聚类分析和比较；筛选有统计学意义的差异表达的免疫相关基因。结果存在差异表达的基因共有38条。在2张以上芯片结果中表达上调的基因10个，主要包括有CD59、TRA@、MCP等。在2张以上芯片结果中表达下调的基因14个，有HLA—DMB、HLA—DQA1、HLA—DPB1、ITGB2、PFC等基因。聚类分析揭示38条基因的基因表达谱特征存在关联。结论通过有统计学意义的差异表达的苯中毒免疫相关基因，推测免疫调控通路在苯中毒发病中可能扮演重要角色。基因芯片技术是分析不同研究对象之间基因差异表达的有效手段。     

慢性苯中毒患者外周血T细胞TCR Vγ基因多样性分析

目的 了解慢性苯中毒患者外周血T细胞的TCR Vγ基因谱系多样性和克隆性增殖特点.方法 利用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法扩增10例慢性苯中毒患者外周血单个核细胞中3个TCR Vγ基因,PCR产物进一步经荧光标记和基因扫描分析T细胞克隆性,并与8例健康人进行比较.结果 8例健康人外周血T细胞检测到所有Vγ亚家族,10例慢性苯中毒患者平均表达(1.30±0.48)个Vγ亚家族,较健康人明显减少,差异有统计学意义(P＜0.01).慢性苯中毒患者出现克隆性增殖改变比较集中在VγⅡ亚家族.结论 慢性苯中毒患者外周血出现TCR Vγ亚家族倾斜性分布和克隆性增殖T细胞,这可能是苯中毒后所引起的机体特异性免疫反应.     

cDNA微阵列检测苯中毒细胞增殖与周期调控基因差异表达

目的 通过基因表达谱研究寻找苯中毒发病机制中细胞增殖与周期调控基因差异表达。方法应用含338条免疫相关基因的cDNA芯片检测7例苯中毒患者和7例正常人的外周血白细胞基因表达谱，观察其在基因表达谱上的差异。进行了基因表达谱聚类分析和比较；筛选有统计学意义的差异表达的基因。结果所有芯片中出现差异表达的基因共有44条，其中表达上调的基因17个，主要包括有IFIM1、CDKN1B、RBL2、GSPT1、FOX01A等：表达下调的基因17个，有CDC37、MDM4、EV15、SKP2等基因；表达不一致的基因6个。聚类分析揭示40条基因的基因表达谱特征存在关联。结论通过有统计学意义的差异表达的苯中毒相关基因，推测细胞增殖与细胞周期调控可能在苯中毒发病中起重要作用。     

毒物代谢酶CYP2E1基因多态性与慢性苯中毒易感性的关系

目的 探讨CYP2E1基因多态性与苯中毒遗传易感性的关系。方法 选取苯中毒组和苯接触组工人共142名,进行健康及生活方式(吸烟、饮酒等)调查、内科体检、外周血常规检验;PCR扩增基因DNA CYP2E1 5'端上游调节区RsaI、PstI位点以及第六内含子区DraI位点片断,限制性内切酶检测基因多态性;现场空气苯浓度测定。结果 苯中毒组男性携带c1／c2基因型者患慢性苯中毒的危险性为c1／c1型的3．5倍(95％ CI 1．010—12．382),携带CD基因型者患慢性苯中毒的危险性是DD基因型的4．0倍(95％ CI l．704—15．374)。男性携带c1／c2或CD联合基因型患慢性苯中毒的危险性为c1／c1 DD联合基因型的7．8—13倍。苯中毒组接苯工龄高于苯接触组,防护措施状况差于接触组,差异有显著性。饮酒、吸烟对CYP2E1有诱导或促进作用,本次观察尚未发现两组差异有显著性。结论 慢性苯中毒发生是基因—环境等多种因素作用的结果,男性携带c1／c2和CD基因型者发生慢性苯中毒的相对危险度增大,可能与性别、遗传、生理状况及生活方式等多种因素有关。苯作业场所的防护措施对工人的保护作用相当重要,接苯工龄越长,发生慢性苯中毒的危险性将增加。     

XRCC1基因多态性与慢性苯中毒易感性关系探讨

目的　探讨X线修复交叉互补基因 1(XRCC1基因 )的多态性与慢性苯中毒易感性的关系。方法　采用病例 -对照设计 ,以 15 2名苯中毒工人为病例组 ,15 2名接触苯而没有中毒表现的工人为对照组 ,应用聚合酶链反应 -限制性片段长度多态性分析技术 (PCR RFLP)检测XRCC1基因c.194、c.2 80和c.399位点的多态。结果　病例组中携带XRCC1c.194Arg Trp +Trp Trp基因型的个体的比例显著低于对照组 ,而携带XRCC1c .2 80Arg His+His His基因型的个体的比例显著高于对照组 ;携带XRCC1c.194Arg Trp +Trp Trp基因型的个体发生苯中毒的危险性较携带XRCC1c .194Arg Arg基因型的个体降低 1 6 7倍 (ORadj=0 6 0 ,95 %CI:0 37～ 0 97,P =0 0 39) ,而携带XRCC1c.2 80Arg His+His His基因型的个体发生苯中毒的危险性是携带XRCC1c.2 80Arg Arg基因型个体的 1 91倍 (ORadj =1 91,95 %CI:1 17～ 3 10 ,P =0 0 0 9)。结论　携带有XRCC1c .194Arg Trp +Trp Trp基因型的个体有较低的慢性苯中毒发病风险 ,而携带有XRCC1c.2 80Arg His+His His基因型的个体发生慢性苯中毒的风险性可能增高     

着色性干皮病基因D多态性与慢性苯中毒发病风险

目的探讨XPD的基因多态性与个体慢性苯中毒发病风险的关系。方法采用病例-对照设计,以152名苯中毒工人为病例组,152名接触苯而没有中毒表现的工人为对照组。应用聚合酶链反应-限制性片断长度多态性分析技术(PCR-RFLP)检测XPDc.199、XPDc.201、XPDc.312和XPDc.751位点的多态性。结果未检测到XPDc.199、XPDc.201位点的突变基因型;与携带XPDc.312Asp/Asp基因型的个体相比,调整性别、工龄和暴露强度后,携带XPDc.312Asp/Asn+Asn/Asn基因型的个体的慢性苯中毒的发病风险降低(ORadj=0.59,95%CI=0.35～0.99,χ2=3.99,P0.05),在低强度苯接触组,该突变基因型的保护作用更为显著(ORadj=0.15,95%CI=0.04～0.51,χ2=8.93,P0.01)。结论XPDAsp312Asn基因多态可能与个体慢性苯中毒发病风险的改变有关。     

错配修复基因hMSH2多态性与职业性慢性苯中毒遗传易感性的关系

目的 探讨DNA错配修复基因hMSH2多态性与慢性苯中毒遗传易感性的关系.方法 采用病例-对照设计,以确诊的80名慢性苯中毒患者为病例组,以同期接苯的62名苯作业工人为对照组,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术,检测hMSH2基因C471A、IVS12-6(T＞C)和IVS1+9(C＞G)位点多态性,并利用PHASE 2.1软件经Rayesian法计算单体型,分析与职业慢性苯中毒的关系.结果 携带hMSH2 IVS1+9 G变异等位基因的个体较hMSH2 IVSI+9CC野生基因型的个体发生慢性苯中毒的危险性增高2.3倍(OR=2.285,95%CI:1.085～4.812,P=0.03),校正性别、工龄、吸烟、饮酒等因素后,上述关联仍然存在(Oradj=2.439,95%CI:1.089～5.467,P=0.03).结论 在相同的苯作业暴露环境下,携带hMSH2 IVS1+9G变异等位基因的个体发生慢性苯中毒的危险性升高.     

hMTH1c.83及hOGG1c.326和hMYHc.335基因多态性与慢性苯中毒风险性的关系

目的 探讨hMTH1 Val83Met、hOGG1 Ser326Cys和hMYH His335Gln基因多态性与慢性苯中毒发病风险的关系.方法 采用病例对照设计,以152名苯中毒工人为病例组,152名接触苯而没有中毒表现的工人为对照组.应用聚合酶链反应-限制性片断长度多态性分析技术（PCR-RFLP）检测hMTH1c.83、hOGG1c.326和hMYH c.335位点的多态性.结果 携带hMTH1c.83Val/Met＋Met/Met和hOGG1 c.326 Cys/Cys基因型的个体发生慢性苯中毒的风险性分别是携带hMTH1c.83Val/Val和hOGG1c.326Ser/Cys＋Ser/Ser基因型个体的2.51倍（ORadj=2.51,95%CI：1.14～5.49,P=0.02）和2.49倍（ORadj=2.49,95%CI：1.52～4.07,P＜0.01）;相比于同时携带hOGG1c.326Cys/Cys和hMYHc.335His/His基因型的个体,同时携带hOGG1c.326Ser/Cys＋Ser/Ser和hMYHc.335His/Gln＋Gln/Gln两种基因型的个体有较低的慢性苯中毒发病风险（ORadj=0.33,95%CI=0.15～0.72,P=0.01）;在经常吸烟的人群中,携带hMYHc.335His/Gln＋Gln/Gln基因型的个体慢性苯中毒的发病风险较携带hMYHc.335His/His基因型的个体降低（ORadj=0.15,95%CI：0.03～0.68,P=0.01）.结论 hMTH1 Val83Met和hOGG1 Ser326Cys多态可能与个体慢性苯中毒的发病风险改变有关,而hOGG1 Ser326Cys和hMYHHis335Gln基因多态之间可能存在潜在的联合作用.     

髓过氧化物酶基因多态性与苯中毒危险性的关系

目的　探讨髓过氧化物酶 (MPO)基因多态性与苯致血液毒性易感性的关联。方法　采用多聚酶链反应 -限制片段长度多态性 (PCR RFLP)技术和DNA测序法 ,分析 35例慢性苯中毒患者、46名苯作业工人和 2 6名健康工人的MPO基因转录起始位点上游 463位点等位基因分布情况 ,比较各组间的差别 ,探讨MPO基因多态性与苯中毒危险性的可能关联。结果　MPO基因上游 463位点存在G/G、G/A、A/A 3种基因型 ;G/G基因型在苯中毒病例组分布频率较苯接触组高 2 7.1 4 % ;MPO基因 463位点具G/G基因型个体发生苯中毒的危险性比G/A +A/A基因型增加 2 .8倍 (OR =2 .835 ,95 %CI:1 .0 65～ 7.549,P <0 .0 5) ;MPO基因多态性与苯中毒关联不存在性别差异。结论　在相同的苯作业暴露环境中 ,具G/G基因型个体较其他基因型发生苯中毒的风险高     

GPA基因突变与慢性苯中毒的关系

目的探讨外周血红细胞血型糖蛋白A(glycophorin A,GPA)基因突变与慢性苯中毒的关系。方法用荧光标记单克隆抗体和流式细胞术,检测63名慢性苯中毒工人和45名同期接苯但无苯中毒表现的同工种对照工人外周血红细胞GPA基因突变频率。结果苯中毒组的白细胞、中性粒细胞计数明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01);随着GPA-NN、GPA-Nφ突变频率增加,白细胞及中性粒细胞计数相应减少,两者间的趋势关系均有统计学意义(P<0.05)。GPA-NN突变频率随着累积接触评分增加而增加,两者间的趋势关系有统计学意义(P<0.05)。GPA-Nφ突变频率与累积接触评分间的趋势关系不明显(P>0.05)。结论苯中毒所表现的外周血白细胞、中性粒细胞数的降低,可能来源于骨髓干细胞的遗传损伤,即GPA-MN基因的纯合型(NN)基因突变。GPA-NN基因突变在慢性苯中毒的发病过程中起着重要作用。