β,β-双-(对取代氨基苯氧基)-二乙醚类衍生物的合成

本文改变了α,ω-双(对氨基苯氧基)烷类及α-(对氨基苯氧基)-ω-(苯氧基)-烷类等两类对血吸虫病有效的衍生物的化学结构,合成了乙醚类衍生物十种,以期获得对日本血吸虫病有更好实验疗效的药物:(Ⅰ)R,R′=-NH_2 (Ⅳ)(Ⅱ)R,R′=-NHCH_3(Ⅲ)R,R′=-N(CH_3)_2     

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷-N,N′-双取代衍生物的合成

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类化合物对感染日本血吸虫病的实驗动物具有显著的疗效,惟毒性較高,我們合成了α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷的N,N′-双取代衍生物10种,希望疗效增加而毒性减低。n=5或7; R=H,R′=CH₂SO₃Na R=H,R′=CH₂CN R=H,R′=COOC₂H₅ R,R′=-(CH₂)₅- R,R′=-(CH₂)₂O(CH₂)₂- 由相应的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和羟甲磺酸鈉作用生成α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)-N,N′-双甲磺酸鈉。它和氰化鉀反应,即得相应的N,N′-双乙臍衍生物。α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)-N,N′-双甲酸乙酯則由相应的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和氯代甲酸乙酯作用而得。α,ω-双-[对-六氫呲啶基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)和α,ω-双-[对-N-氧氮六圜基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)則分别由相当的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和二溴戊烷或β,β′-二溴乙醚作用生成。其中α,ω-双-[对-N-六氫吡啶基苯氧基]-戊烷井另由N-对羟苯基六氫吡啶和二溴戊烷縮合生成。     

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷-N,N′-双取代衍生物的合成

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类化合物对感染日本血吸虫病的实驗动物具有显著的疗效,惟毒性較高,我們合成了α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷的N,N′-双取代衍生物10种,希望疗效增加而毒性减低。 n=5或7; R=H,R′=CH_2SO_3Na R=H,R′=CH_2CN R=H,R′=COOC_2H_5 R,R′=-(CH_2)_5- R,R′=-(CH_2)_2O(CH_2)_2- 由相应的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和羟甲磺酸鈉作用生成α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)-N,N′-双甲磺酸鈉。它和氰化鉀反应,即得相应的N,N′-双乙臍衍生物。α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)-N,N′-双甲酸乙酯則由相应的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和氯代甲酸乙酯作用而得。α,ω-双-[对-六氫呲啶基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)和α,ω-双-[对-N-氧氮六圜基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)則分别由相当的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和二溴戊烷或β,β′-二溴乙醚作用生成。其中α,ω-双-[对-N-六氫吡啶基苯氧基]-戊烷井另由N-对羟苯基六氫吡啶和二溴戊烷縮合生成。     

α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷及庚烷-N,N′-双取代衍生物的合成

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类对感染日本血吸虫病的实驗动物具有显著疗效,惟毒性较大.本文叙述了α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷-N,N′双取代衍生物的合成,希望这些衍生物的毒性减低,而疗效增大.n=5或7.R=-CH₂SO·ONa,-CH₂SO₂·ONa,-CH₂COONa, -CH₂CONH₂,-CH₂CN,-CONH₂,-COCH₃,-CH₂CONH₂,-COOC₂H₅.N,N′-双甲亚磺酸鈉及N,N′-双甲磺酸鈉衍生物系以α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷Ⅰ及庚烷Ⅱ分別与烴甲亚磺酸鈉及烴甲磺酸鈉在碱性甲醇中作用生成.N,N′-双甲磺酸鈉衍生物与氰化鉀反应得N,N′-双乙腈衍生物,再行水解則得N,N′-双乙酸鈉衍生物.由对-N-氨基碳酰甲基-N-甲氨基苯酚、对-N-氨基碳酰-N-甲氨基苯酚,以及对-N-β-羥乙基-N-甲氨基苯酚分別与α,ω-二溴烷类縮合,得N,N′-双乙酰胺、N,N′-双碳酰胺、以及N,N′-双-β-羥乙基衍生物.N,N′-双碳酰胺亦由Ⅰ及Ⅱ直接与氰酸鉀反应制得。N,N′-双甲酸乙酯衍生物系以Ⅱ与氯代甲酸乙酯作用合成,而N,N′-双乙酰衍生物則按常法制取之。     

α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷及庚烷-N,N′-双取代衍生物的合成

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类对感染日本血吸虫病的实驗动物具有显著疗效,惟毒性较大.本文叙述了α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷-N,N′双取代衍生物的合成,希望这些衍生物的毒性减低,而疗效增大.n=5或7.R=-CH_2SO·ONa,-CH_2SO_2·ONa,-CH_2COONa, -CH_2CONH_2,-CH_2CN,-CONH_2,-COCH_3,-CH_2CONH_2,-COOC_2H_5.N,N′-双甲亚磺酸鈉及N,N′-双甲磺酸鈉衍生物系以α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷Ⅰ及庚烷Ⅱ分別与烴甲亚磺酸鈉及烴甲磺酸鈉在碱性甲醇中作用生成.N,N′-双甲磺酸鈉衍生物与氰化鉀反应得N,N′-双乙腈衍生物,再行水解則得N,N′-双乙酸鈉衍生物.由对-N-氨基碳酰甲基-N-甲氨基苯酚、对-N-氨基碳酰-N-甲氨基苯酚,以及对-N-β-羥乙基-N-甲氨基苯酚分別与α,ω-二溴烷类縮合,得N,N′-双乙酰胺、N,N′-双碳酰胺、以及N,N′-双-β-羥乙基衍生物.N,N′-双碳酰胺亦由Ⅰ及Ⅱ直接与氰酸鉀反应制得。N,N′-双甲酸乙酯衍生物系以Ⅱ与氯代甲酸乙酯作用合成,而N,N′-双乙酰衍生物則按常法制取之。     

抗疟新药的研究5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-取代氨基喹啉的合成

根据5-(对-氟苯氧基)-6-甲氧基-8-(4-氨基-1-甲基-丁氨基)喹啉(Ⅰ₁)(表1)对猴疟原虫(Plasmodium cynomolgi)的作用略优于伯喹而毒性较低的报道,合成了化合物Ⅰ₁(代号M7844),同时还合成了衍生物5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-(4-取代氨基-1-甲基丁氨基)喹啉(Ⅰ_3～17)(表1)以及其同分异构体5-取代苯氧基6-甲氧基-8-(5-取代氨基戊氨基)喹啉(Ⅱ_13～28)(表2)。药理研究证明化合物Ⅰ_1～7、Ⅰ₁₆及Ⅱ₁₈等对鼠疟P.yoelii均有不同程度的作用。化合物Ⅰ₁(M7844)的毒性甚低,对小鼠的毒性比磷酸伯喹低20余倍,对家兔的溶血反应也明显低干伯喹。但在相同剂量下,对猴疟P.cynomolgi的作用不及伯喹。对鼠疟红前期的作用比伯喹低4～5倍。     

肿瘤化学治疗的研究 ⅩⅦ.5-烷氧基和5-取代苯氧基嘧啶化合物的合成

本文报导了一系列5-烷氧基和5-取代苯氧基硫氧嘧啶(Ⅳ,Ⅴ)、5-烷氧基和5-取代苯氧基尿嘧啶(Ⅵ,Ⅶ)、5-烷氧基-和5-取代苯氧基-4-徑基-2-羧甲硫基嘧啶(Ⅷ,Ⅸ)及5-取代苯氧基-2-氨基-4-羟基嘧啶(Ⅹ)等化合物的合成,以进行抗肿瘤試驗. 初步药理試驗結果显示:化合物(Ⅳ₁),(Ⅳ₄),(Ⅴ₄),(Ⅴ₆),(Ⅴ₇),(Ⅵ₃),(Ⅶ₈),(Ⅶ₁₅),(Ⅶ₁₆),(Ⅸ₇)和(Ⅹ₁)对肉瘤180有明显的抑制作用.     

N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类的制备

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类化合物对感染日本血吸虫病实驗动物有作用,但毒性較高,经改变其結构,将氨基移至苯核內侧,对位用甲基,卤素或硝基替代,成N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物,以察其化学結构和疗效的关系。 N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物由对-甲苯磺酰对-取代苯胺,氫氧化鈉和α,ω-二溴烷类在乙醇中縮合成N,N′-双-(对-甲苯磺酰)-N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺,然后用氫溴酸和苯酚进行水解而得,其中溴代化合物水解时核上溴原子可能脫落,所以用盐酸水解之。此类化合物中N,N′-双-(对-氯苯基)-α,ω-庚二胺和N,N′-双-(对-溴苯基)-α,ω-庚二胺另由相应的对-取代苯胺和-α,ω-二溴烷类及碳酸氫鈉在乙醇中縮合制备。     

α,ω-双(对烃氧基苯氨基)-烷及 N,N′-双(对取代基苯基)-烃二醯胺类化合物的合成

据Raison和Standen等的报告,α,ω-双(对烴氨基苯氧基)-烷类化合物(Ⅰ)对于实驗动物感染的三种血吸虫病,都有較高疗效,但这类化合物毒性较大,尤以对视神經有严重的損害.我們改变其化学結构,合成了α,ω-双(对烴氧基苯氨基)-烷类(Ⅱ)及N,N′-双(对取代基苯基)-烴二醯胺(Ⅲ)及烴二酯(Ⅳ)类化合物十四种,以比較化学結构对于疗效和毒性的关系。     

N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类的制备

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类化合物对感染日本血吸虫病实驗动物有作用,但毒性較高,经改变其結构,将氨基移至苯核內侧,对位用甲基,卤素或硝基替代,成N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物,以察其化学結构和疗效的关系。N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物由对-甲苯磺酰对-取代苯胺,氫氧化鈉和α,ω-二溴烷类在乙醇中縮合成N,N′-双-(对-甲苯磺酰)-N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺,然后用氫溴酸和苯酚进行水解而得,其中溴代化合物水解时核上溴原子可能脫落,所以用盐酸水解之。此类化合物中N,N′-双-(对-氯苯基)-α,ω-庚二胺和N,N′-双-(对-溴苯基)-α,ω-庚二胺另由相应的对-取代苯胺和-α,ω-二溴烷类及碳酸氫鈉在乙醇中縮合制备。     

抗疟药的研究——α-(烷氨基甲基)-卤代-4-芴甲醇类化合物的合成

本文报道α-(烷氨基甲基)-7-溴-4-芴甲醇Ⅰ和α-(烷氨基甲基)-2,7-二氯-4-芴甲醇Ⅱ的合成。动物筛选的初步结果表明,这两类化合物均有一定的抗鼠疟作用。Ⅱ类化合物的抗疟作用比Ⅰ类化合物的强,Ⅱ类中的大多数化合物用25mg/kg的剂量即能抑制感染伯氏鼠疟原虫株(Plasmodium berghei berghei NK 65)小白鼠的原虫血症,其中Ⅱ_g,Ⅱ_h和Ⅱ_i用5mg/kg的剂量也能达到完全抑制。     

抗血吸虫病化合物:β-(5-硝基-2-呋喃)-丙烯酰二胺类衍生物的合成

本文报道70个β-(5-硝基-2-呋喃)-丙烯酰二胺类衍生物的合成。对感染日本血吸虫病小白鼠进行治疗和预防初筛的结果,发现有54个化合物具有不同程度的抗虫作用。其中以反式β-(5-硝基2-呋喃)-N-(2-哌啶乙基)丙烯酰胺盐酸盐(I₁₃,F-30385)及其盐基呋喃双胺(I₁₄,F-30642)杀虫作用最强,均已试用于临床,后者疗效较好,副作用较轻。     

4-无取代单环β-内酰胺抗生素合成方法的研究

本文报道了用L(+)—天门冬氨酸为原料,经Schmidt重排反应得到L(+)-2,3-二氨基丙酸,再在Ph₃P—(PyS)₂—CH₃CN系统中环合得到4-无取代单环β-内酰胺抗生素的关键中间体,N-苄氧甲酰基-3 S-氨基-2-氧吖丁啶(Ⅲ)的方法。研究了用2,2′-二苯并噻唑二硫醚代替(PyS)₂作为环合氧化剂;以(Ⅲ)制备了三个新的单环β-内酰胺抗生素衍生物(Ⅷa),(Ⅷb)和(Ⅷc)。     

血吸虫病化学治疗的研究——Ⅳ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺类及其α,β-二溴取代衍生物的合成

本文报道38个β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺及其α,β-二溴取代衍生物的合成。这类化合物的制备是以相应的β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类化合物(Ⅰ)进行催化氢化或与溴加成而得。经动物筛选发现β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类的丙烯双键以氢饱和以后生成丙酰胺类化合物(Ⅱ),对感染日本血吸虫病的小白鼠完全失去治疗或预防作用。而以溴饱和双键的α,β-二溴化合物(Ⅲ)则仍然有较显著的杀虫作用。其中尤以β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰异丙胺(Ⅲ₁₁)和β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰甘氨酸乙酯(Ⅲ₂₄)最为显著,后者曾试用于临床,证明有一定疗效。     

南瓜子氨酸的结构

南瓜子中有一种抗血吸虫病的成分,具有羧基、伯氨基和仲氨基各一,名之为南瓜子氨酸(C₅H₁₀N₂)。与茚三酮定量逸放二氧化碳及部分氨。分子中不含双键、碳甲基、氮甲基及氮乙基等。制得N-甲苯磺酰衍生物(Ⅲ),经次溴酸钠氧化后,获得酮基位于5.69微米,并呈α-氨基酮性质的化合物(Ⅴ),分子式为C₁₁H₁₃O₃NS。该物同过氧酸作用,产生甲醛及N-甲苯磺酰基-β-氨基丙酸(Ⅵ)。后者仅比其前身少一个碳,并以甲醛形式丢失,故化合物(Ⅴ)应为N-甲苯磺酰基-β-四氢吡咯酮。南瓜子氨酸乃是β-氨基-β-羧基四氢吡咯(Ⅰ)。     

前列腺素的研究Ⅰ 消旋前列腺素F_(2α)及其ω-乙基同系物的合成

本文对Corey合成光学活性PGF_2α路线进行简化,合成了dl-PGF_2α及dl-ω-乙基PGF_2α,用Arbuzov反应合成2-氧庚烷磷酸二乙酯(7A)及2-氧壬烷磷酸二乙酯(7B)。用Moffatt氧化(DMSO,DGC,无水磷酸)将氢解物(5)氧化为醛(6),用过量二异丁基铝氢于-78°还原3′-醇(9Aα及9Bα),可将其γ-内酯还原为γ-内半缩醛,同时除去5-联苯甲酰基,生成中间体(10Aα)及(10Bα),再与溴化5-三苯鏻戊酸之Wittig试剂缩合得到dl-PGF_2α(11A)及dl-ω-乙基PGF_2α(11B).     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

N-[4-(苯并咪唑-2-硫基)苯基]-N'-烷基胍类衍生物的合成和生物活性

为了寻找对诱生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)有抑制活性的新型化合物，设计合成了一系列N-［4-(苯并咪唑-2-硫基)苯基］-N′-烷基胍类衍生物(I₁～I₁₂)。以2-巯基苯并咪唑(1)为原料，经缩合和还原得到2-(4-氨基苯硫基)苯并咪唑(3)，再与异硫氰酸苯甲酰酯反应得双取代硫脲(4)，4经水解和S-烷基化得到关键中间体S-乙基-n-［4-(苯并咪唑-2-硫基)苯基］异硫脲氢碘酸盐(6)，6与伯胺或仲胺反应得目标化合物I₁～I₁₂。这些化合物的结构经IR，¹H NMR，MS和元素分析得到确证。初步的iNOS抑制活性测定结果显示，3个化合物(I₁，I₈和I₁₀)的活性强于阳性对照药氨基胍，其中化合物I₁的活性是氨基胍的5.5倍。     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_a,b)合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_a-f)。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_a,b)和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ₂),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_a-c对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.