呋咱氮氧化物类一氧化氮供体型药物的研究进展

一氧化氮作为生物信使或效应分子在体内发挥重要的生理作用,且其体内水平异常与多种疾病的发生和发展密切相关。因此,一氧化氮供体型药物的研究备受关注。呋咱氮氧化合物即是一类重要的一氧化氮供体,其与某些药物分子偶联而合成的一氧化氮供体型药物可提高药物的药理活性。综述具不同药理作用的呋咱氮氧化物类一氧化氮供体型药物的研究进展。     

一氧化氮供体型氟罗布芬衍生物的合成及抗炎活性

目的获得抗炎活性强、胃肠道不良反应小的新型非甾体抗炎药(NSAIDs).方法将具有不同释放机制的一氧化氮(NO)供体,包括NO合酶(NOS)底物类似物、硝酸酯和呋咱氮氧化物通过酯键与正在Ⅲ期临床研究的NSAID氟罗布芬(1)相偶联,测定偶联物的抗炎活性,考察其胃肠道毒副作用,研究其释放NO的作用.结果合成19个未见文献报道的新化合物,结构经MS、IR、1H-NMR和元素分析确证.初步药理筛选结果表明:10个目标物(Ⅰ1、Ⅰ3～5、Ⅰ8、Ⅰ12、Ⅱ2,3、Ⅱ6,7)显示了较高的抗炎活性,其中5个(Ⅰ1、Ⅰ3,4、Ⅱ3、Ⅱ6)活性与氟罗布芬相当(P＞0.05);所有活性化合物均表现出较小的胃肠道不良反应,其中Ⅰ1、Ⅰ3、Ⅰ5、Ⅱ7的不良反应显著小于氟罗布芬(P＜0.05).结论Ⅰ1和Ⅰ3的综合指标优于氟罗布芬,值得深入研究.     

奥丙嗪衍生物的合成及其生物活性研究

目的 设计合成一系列NO供体型奥丙嗪，并考察它们的体外NO释放活性与抗炎活性。方法 以奥丙嗪为原料，利用其羧基将奥丙嗪与呋咱环结构或硝酸酯结构偶联起来，得到NO供体型奥丙嗪。结果与结论 合成11个NO供体型奥丙嗪衍生物，其中化合物Ⅰa、Ⅰg和Ⅱa～Ⅱd6个化合物为新化合物，目标化合物的结构经MS和^1H-NMR确认。呋咱环型化合物在体外能有效地释放出NO，大多数化合物仍保持抗炎活性。     

布洛芬衍生物的合成及抗炎活性

以布洛芬为原料,通过酯化反应得到4种布洛芬衍生物,其结构经IR、1H-NMR、MS和元素分析确证.以布洛芬为阳性对照,采用小鼠耳肿胀法测试其抗炎作用,结果显示所有目标化合物均具有抗炎活性,其中化合物3和4的抗炎活性分别是布洛芬的2倍和3倍.     

NO供体黄酮类化合物的合成及其生物活性研究

目的设计合成一系列NO供体黄酮类化合物,考察其药理活性.方法以单羟基取代黄酮为母体,使羟基与NO供体片段相连,得到NO供体型黄酮衍生物.结果与讨论目标化合物的组成、结构经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确认,其抗炎活性不及相应的羟基黄酮化合物.     

烟酸与一氧化氮供体偶联化合物的合成

目的寻找更有效的抗动脉粥样硬化药物,合成烟酸与NO供体基团3-苯磺酰基-1,2,5-(口恶)二唑-2-氧化物杂化的备选化合物.方法将NO供体单元3,4-二苯磺酰基-1,2,5-(哑)二唑-2-氧化物与烟酸经桥连基团通过酯键或酰胺键结合形成目标化合物.结果与结论合成了9个新的目标化合物,其结构经质谱、红外光谱及核磁共振氢谱确证.     

NO供体型法尼基硫代水杨酸衍生物的合成及其 抗肺癌活性

目的 设计并合成 NO 供体型法尼基硫代水杨酸（FTA）衍生物,以期获得抗肺癌活性比 FTA 更强的化合物。方法 将 NO 供体呋咱氮氧化物通过连接基团与 FTA 的羧基连接制得 NO 供体型 FTA 衍生物。测试目标物体外对肺癌细胞增殖的抑制作用和 NO 的释放情况,同时测定活性化合物对 Ras 蛋白的抑制活性。结果 合成了 8个结构新颖的 NO 供体型 FTA 衍生物,其结构经 IR、MS 和 ¹H-NMR 谱确证。大部分目标物对肺癌细胞增殖的抑制活性明显高于 FTA, 其中,化合物 10b、10d 和 10e 比阳性对照药索拉菲尼（sorafenib）稍强或者与其相当。NO 释放研究表明,细胞毒性较强的化合物释放 NO 的量相对较多,而活性较弱的化合物释放量较少。化合物 10b 对Ras下游信号通路 phosphor-Akt、phosphor -ERK 和 phosphor -Raf 抗体的表达有很好的抑制作用。结论 法尼基硫代水杨酸与呋咱氮氧化物的杂合物具有较强的抗肺癌活性,值得深入研究。     

Rutaecarpine衍生物的合成及体外抗血小板聚集活性

目的合成新的rutaecarpine衍生物并对其抗血小板聚集活性进行研究。方法先合成rutaecarpine,再进行N-取代反应,合成目标化合物,并测试所合成化合物的体外抗血小板聚集活性。结果与结论共合成6个未见文献报道的新化合物,它们的结构经1H-NMR和MS确证。初步体外药理实验结果显示:有4个新化合物对血小板聚集的抑制作用强于母体化合物rutaecarpine。     

大豆苷元氨基甲酸酯类衍生物的合成及其抗缺氧活性

采用三光气与吗啉、二甲胺、哌啶及乙基哌嗪等反应生成相应的氨基甲酰氯,再与大豆苷元反应成酯,合成了4个新的大豆苷元氨基甲酸酯类衍生物,结构均经1H-NMR、13C-NMR和MS确证.采用常压耐缺氧试验对目标化合物的药理活性进行评价,化合物Ⅰ、Ⅲ的抗缺氧作用等价于母体化合物,化合物Ⅱ和Ⅳ具有优于母体化合物的抗缺氧活性.     

一氧化氮供体型塞曲司特衍生物的设计、合成和抗哮喘活性

目的寻找新型抗哮喘药物。方法以抗哮喘药塞曲司特(SD)为母核，将不同类型的一氧化氮(NO)供体, 包括噁三唑类、n-羟基胍类和呋咱氮氧化合物类与其相偶联；通过对乙酰胆碱-组胺所致豚鼠哮喘的抑制作用来评价偶联物的抗哮喘活性；研究偶联物的NO释放作用。结果合成了9个未见文献报道的目标化合物I1~9，结构经IR，NMR，MS及元素分析确证。初步药理试验表明，目标化合物I2~7和I9具有显著的抗哮喘活性(引喘潜伏期由SD的10 s延长到26~62 s)，其中I₄,I₆,I₇的活性强于SD(_P<0.05,_P<0.01)，体外释放NO的C_max分别为0.187 8,0.139 3和0.247 3 mg·L^-1。结论NO供体型塞曲司特衍生物具有进一步研究的价值。     

N-2-(1-羟基-对甲磺酰基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的合成及Ⅲ类抗心律失常活性

目的寻找抗心律失常活性化合物。方法以抗心律失常药物sotalol(索他洛尔)为先导化合物,拼合具有抗室性心律失常活性的四氢异喹啉类化合物的药效基团,设计合成了9个N-2-(1-羟基-对甲磺酰基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物,其结构经质谱和核磁共振波谱确证。并经离体豚鼠心肌功能不应期测定进行抗心律失常活性的筛选。结果合成9个未见文献报道的新化合物。化合物Ⅰ3和Ⅰ7具有一定抗Ⅲ类心律失常活性。结论可用某些基团取代的四氢异喹啉替代sotalol结构中的异丙胺基。     

多羟基(口山)酮及其衍生物的合成及抗氧化活性

目的合成多羟基(口山)酮及其脂肪胺基烷基衍生物,研究其抗氧化活性和构效关系.方法以邻甲氧基苯甲酸衍生物为起始原料,经酰氯化、Friedel-Crafts酰化、环合、脱甲基化及脂肪胺基烷基取代等反应合成目标化合物.以体外抑制Cu2 诱导的低密度脂蛋白(LDL)氧化和清除二苯代苦味肼自由基(DPPH)的EC50值检测目标化合物的抗氧化活性.结果共得到11个化合物(其中3个脂肪胺基烷基衍生物为新化合物),经IR、1H-NMR等确证其结构.初步药理试验结果表明,含邻二羟基的多羟基(口山)酮具有良好的抗氧化活性.结论邻二羟基的存在与(口山)酮衍生物的抗氧化活性有密切关系;羟基的取代数量对活性没有明显影响;取代位置对活性的影响有待进一步研究.     

2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物的合成

目的 设计合成一系列苯并吡喃类衍生物。方法 以2-甲基-丁-3-炔-2-醇为起始原料,经氯代、Williamson 成醚、环合、Aldol 缩合4步反应得到目标化合物。结果与结论 合成了16个未见文献报道的新化合物,其结构经¹H-NMR 和 MS 谱确定。所有目标化合物的抗肿瘤活性测试正在进行中。     

苯并吡喃类化合物的合成及生物活性研究

合成了13个苯并吡喃类化合物，用3T3-L1前脂肪细胞对这些化合物进行了促脂肪细胞分化活性筛选，并用db糖尿病小鼠模型对化合物8进行了降糖活性研究。结果表明，化合物3、8和11在3T3-L1脂肪细胞模型上表现出较强的促脂肪细胞分化活性，化合物8能显著降低db糖尿病小鼠的血糖水平。     

10-羟基氮杂solamin类似物的合成及其生物活性

目的设计合成新型番荔枝内酯氮杂类似物,评价其抗肿瘤活性。方法以氮杂solamin为分子模型,运用生物电子等排原理,设计并合成10-羟基氮杂solamin类似物,并与前体化合物比较对HL-60、LoVo和HT-29肿瘤细胞株的生长抑制作用。结果该化合物未见文献报道,其结构经IR1、H-NMR及MS确证。结论所设计的氮杂类似物具有一定程度的抗肿瘤活性,羟基官能团对化合物抗肿瘤活性具有一定贡献。     

NO供体型维甲酸类化合物的合成及其对肿瘤细胞增殖的抑制作用

目的设计合成NO供体型维甲酸类化合物，以期获得对乳腺癌肿瘤细胞的增殖有较好抑制作用的化合物。方法将N-（4-羟基苯基）维甲酰胺（4-HPR）与NO供体呋咱氮-氧化物缩合，合成具有NO释放和诱导乳腺癌细胞凋亡作用的NO供体型维甲酸类化合物；测试目标物体外对乳腺癌肿瘤细胞的增殖抑制作用。结果与结论合成了7个新化合物，其结构经IR、MS和^1H-NMR确证。目标物均具有不同程度的抑制肿瘤细胞增殖作用，其中化合物5a、5b、5f、5g对肿瘤细胞的增殖抑制作用较强，值得进-步研究。