大鼠脊髓缺血再灌注损伤后炎性细胞因子的变化及其意义

目的：探讨炎性细胞因子在脊髓缺血再灌注损伤中的作用。 方法：实验于2004-04／2005—05在解放军第三军医大学附属西南医院神经医学中心完成。健康SD大鼠42只，随机分为对照组（6只）、单纯缺血组（6只）、缺血再灌注组（30只）。2％戊巴比妥钠35mg／kg腹腔注射麻醉后，制成脊髓缺血再灌注损伤模型。用Peri Flux PF3激光多普勒血灌流监测仪直视下监测脊髓血流量。分别取损伤段脊髓标本80—100mg，剥离脊髓组织外膜，冻存备用。同时取心腔血2mL于干燥管中，2000g离心10min，取血清-20℃保存待测，动态测定脊髓组织及血浆中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素8含量变化。缺血再灌注组再灌注1，2，6，12，24h各取6只进行检测。 结果：实验大鼠42只均进入结果分析。①脊髓组织肿瘤坏死因子α含量于再灌注1h后即明显高于对照组[（9．11&;#177;0．96），（7．87&;#177;1．02）μg／g．P〈0．05]，随再灌注时间的延长，脊髓组织内肿瘤坏死因子α含量逐渐增高。血浆肿瘤坏死因子α含量于再灌注24h后才开始升高[再灌注24h：（2．13&;#177;0．24）μg／L，对照组：（1．68&;#177;0．28）μg／L,P〈0．05]。②脊髓组织白细胞介素1β含量于再灌注6h后明显高于对照组[（3．2l&;#177;0．28），（2．18&;#177;0．33）μg／g,P〈0．05]，于再灌注24h后仍维持于较高水平。斑浆白细胞介素1β含量无明显改变。③再灌注6h后脊髓组织内白细胞介素8含量开始明显增加[（3．24&;#177;0．32），（2．50&;#177;0．41）μg／g,P〈0．05]，持续至再灌注24h后仍明显高于对照组。血浆中白细胞介素8含量无明显变化。 结论：肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素8相继释放增加并持续至再灌注后24h仍维持较高水平，各因子的血浆变化滞后于脊髓组织变化。炎性细胞因子参与了早期脊髓缺血再灌注损伤的发生展过程。     

竹叶提取物对大鼠脑缺血再灌注损伤后TNF-α、IL-1β、ICAM-1表达的影响

目的探讨竹叶提取物对大鼠急性脑缺血再灌注后脑组织损伤的保护作用。方法取SD大鼠96只,以颈总动脉插入线栓法致大鼠急性脑缺血,缺血60 min后拔线栓造缺血再灌注损伤模型;随机分为假手术组（不插入线栓）、模型组和给药组（缺血前1周、术后,将竹叶提取物按20 mg/kg溶于2 ml生理盐水中腹腔注射）各32只;各组再分为缺血再灌注后6、12、24、48 h 4个亚组,用免疫组化法检测脑组织中的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、细胞间黏附因子-1（ICAM-1）浓度。结果模型组各个时点脑组织TNF-α、IL-1β、ICAM-1含量较假手术组均明显升高（P均〈0.01）,TNF-α、IL-1β和ICAM-1分别于12、6、24 h达高峰,以后逐渐降低,48 h时仍高于正常（P均〈0.01）。给药组与模型组相应时点比较各指标均明显下降（P〈0.01或P〈0.05）。结论竹叶提取物可能通过抑制TNF-α、IL-1β、ICAM-1的过度表达,对缺血再灌注后脑组织损伤起保护作用。     

牛肠碱性磷酸酶对大鼠肝缺血再灌注损伤的保护作用途径

背景：肝移植以及广泛的肝叶切除等手术常见的病理过程为肝脏缺血再灌注损伤。研究表明，外源性碱性磷酸酶能通过对内毒素的脱磷酸作用而减轻其毒性作用。 目的：建立大鼠肝缺血再灌注损伤模型，观察牛肠碱性磷酸酶预处理对肝缺血再灌注损伤的保护作用。设计、时间及地点：随机对照动物实验，于2007～04／11在南方医院消化科实验室完成。 材料：选用SD大鼠72只，用于建立大鼠肝缺血再灌注模型。方法：将72只肝缺血再灌注模型大鼠按随机数字表法分为3组（n=24）：①假手术组打开腹腔，不阻断肝脏供血。②生理盐水组阻断入肝血流20min，在再灌注前5min从尾静脉注射生理盐水1mL。③牛肠碱性磷酸酶预处理组阻断入肝血流20min，再灌注前5min从尾静脉注射牛肠碱性磷酸酶0、5U／g。 主要观察指标：3组大鼠分别于缺血再灌注后1，3，6，12h各时点分别取6只，分别采用鲎试剂终点显色法检测血清内毒素水平：采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素10水平；检测肝组织髓过氧化物酶活性；应用苏木精-伊红染色法观察肝组织病理改变。 结果：①生理盐水组及牛肠碱性磷酸酶预处理组血清内毒素、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6水平及肝组织髓过氧化物酶活性在再灌注后均高于假手术组（P〈0、05）。②肝脏缺血再灌注损伤后不同时点牛肠碱性磷酸酶预处理组血清内毒素、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6水平及髓过氧化物酶活性均低于生理盐水组（P〈0、05），白细胞介素10水平高于生理盐水组（P〈0、05），肝组织病理改变也轻于生理盐水组。 结论：牛肠碱性磷酸酶能减少血清内毒素含量，抑制促炎细胞因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6的释放并促进抗炎细胞因子白细胞介素10的释放，减少中性粒细胞在肝组织的浸润活化，从而减轻肝脏缺血再灌注损伤。     

骨髓间充质干细胞静脉移植脊髓损伤大鼠肿瘤坏死因子α及白细胞介素1β的表达

背景：研究认为间充质干细胞的营养支持在脊髓损伤治疗中起了主要作用,其同损伤宿主神经组织间的相互作用可导致一些不利于损伤修复的炎症因子表达减少。目的：观察大鼠骨髓间充质干细胞静脉注射移植对脊髓损伤后肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β表达的影响。方法：运用改良Allen法制备大鼠T10脊髓外伤性截瘫模型,随机分为对照组和骨髓间充质干细胞移植组,设未损伤脊髓的假手术组做对照。骨髓间充质干细胞移植组、假手术组均接受大鼠骨髓间充质干细胞静脉注射移植,对照组静脉注射等量PBS。结果与结论：对照组和骨髓间充质干细胞移植组损伤脊髓肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β蛋白表达较假手术组有明显增加（P〈0.05）;骨髓间充质干细胞移植组与对照组比较,肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β蛋白表达受到明显抑制（P〈0.05）。提示大鼠骨髓间充质干细胞静脉移植后能使损伤脊髓局部的肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β表达程度降低。这可能是改变脊髓损伤区的微环境,减少脊髓继发性损伤,促进损伤大鼠运动功能恢复的机制之一。     

白细胞介素1β转化酶在脑缺血再灌注损伤中的表达及对细胞凋亡的调节作用

背景：细胞凋亡是缺血再灌注损害的重要形式之一，白细胞介素1β转化酶是细胞凋亡关键调节因子，其激活可导致蛋白降解引起细胞凋亡。目的：观察在脑缺血再灌注过程中自细胞介素1β转化酶基因的表达及其与细胞凋亡的关系，探讨其在调控脑缺血后细胞凋亡中的作用。设计：随机对照试验。材料：实验于1996-03／2000-12在解放军第三军医大学神经科学中心完成。选择成年Wistar大鼠64只，随机分为2组，脑缺血再灌注组：采用四血管阻塞全脑缺血模型，缺血30min后再灌注，根据处死时间分为再灌注3，6，12，24，48，72h和7d共7个时间点，每个时间点8只。假手术组8只，仅分离，未夹闭双侧颈总动脉。方法：假手术组和脑缺血再灌注组再灌注后每个时间点随机选取4只大鼠采用免疫组化和原位杂交检测。其余4只用于原位末端标记检测。主要观察指标：①各组大鼠脑组织白细胞介素1β转化酶蛋白和mRNA的表达。②各组大鼠脑组织神经细胞凋亡情况。结果：64只大鼠全部进入结果分析。①各组大鼠脑组织白细胞介素1β转化酶mRNA和蛋白的表达：假手术组脑组织多数脑区白细胞介素1β转化酶mRNA和蛋白有少量表达，脑缺血组白细胞介素1β转化酶mRNA和蛋白在神经元内及小胶质细胞均有表达，分布在大脑皮质、小脑蒲肯野细胞、海马及皮质下白质。在缺血再灌注12h后白细胞介素1β转化酶基因表达增加，48-72h为表达高峰。第7天表达下降。②各组大鼠脑组织神经细胞凋亡情况：细胞凋亡在缺血再灌注12h出现[（49．4&;#177;6．8）个／切片]，高峰时间在72h[（228．6&;#177;29．8）个／切片]，且白细胞介素1β转化酶蛋白和mRNA的表达在分布上与神经细胞凋亡的发生有显著相关性（r=0．89，0．68，P〈0．05）。结论：①白细胞介素1β转化酶蛋白和mRNA的表达增加，与缺血后细胞凋亡有显著相关性，从时间上支持白细胞介素1β转化酶表达是导致细胞凋亡的重要因素。②在脑缺血再灌注过程中大脑皮质、海马及基底节区是凋亡细胞的多发部位，而这些部位也是白细胞介素1β转化酶表达增高的区域，进一步证明缺血后白细胞介素1β转化酶的表达参与神经细胞凋亡的调节。     

牛磺酸预防肢体缺血再灌注致远隔多器官的损伤

目的：观察肢体缺血再灌注是否可致远隔多器官损伤，以及损伤发生的可能途径和牛磺酸的预防作用。 方法：实验于1997-05／1998—03在天津医科大学毒理实验室完成。①选用健康Wistar大鼠18只，鼠龄12周，雌雄不拘。按随机抽签法将大鼠分为3组：假手术组（只切开双下肢股三角区），模型组（夹闭双侧股动脉，阻断循环2h再灌注5h，造成下肢缺血再灌注模型）和牛磺酸组[每天给予200g／L牛磺酸（南京制药厂生产，含量99．7％，生产批号595D35D）3mL／只灌胃，7d后按模型组方法制备下肢缺血再灌注模型]。②各组再灌注5h时取下肢骨骼肌、远隔器官胃、肾、肺、肝及脑组织，采用电镜（&;#215;9900）观察超微病理改变；测定外周血白细胞总数及其分类；采用在生化分析仪测定大鼠心肌酶、肝酶活性。③采用亚硝酸盐法测红细胞提取液超氧化物歧化酶活性；采用硫代巴比妥酸法测血清和肝、肺、脑组织丙二醛含量；采用生物化学法测血清谷胱甘肽水平；采用酶联免疫吸附法测定肝、肺、脑组织匀浆肿瘤坏死因子α含量。④计量资料差异比较采用t检验。 结果：大鼠18只均进入结果分析。①远隔器官损伤组织形态学观察结果：超微电镜结果显示模型组大鼠下肢骨骼肌、远隔器官肺、肝、肾、胃及脑存在弥漫性损伤，而牛磺酸组各器官损伤明显减轻。（爹外周血白细胞计数和淋巴细胞所占百分比：模型组明显低于假手术组（P〈0．05）；外周中性粒细胞所占百分比：模型组明显高于假手术组（P〈0．05）。③谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和肌酸激酶活性：模型组明显高于假手术组和牛磺酸组（P〈0．05），而牛磺酸组与假手术组差异不明显（P〉0．05）。④肝、肺组织匀浆肿瘤坏死因子含量：模型组显著高于假手术组（P〈0．05）；脑组织匀浆肿瘤坏死因子含量：模型组与假手术组相近（P〉0．051。⑤肝、肺组织匀浆丙二醛含量：模型组显著高于假手术组和牛磺酸组（P〈0．05）；脑组织匀浆丙二醛含量：牛磺酸组明显低于假手术组和模型组（P〈0．05）。 结论：肢体缺血再灌注可使中性粒细胞激活，释放大量氧自由基、肿瘤坏死因子等炎性介质，使机体处于全身炎症反应状态，引起远隔多器官损伤．牛磺酸具有极强的抗氧化损伤能力，可明显减轻肢体缺血再灌注所引起的远隔多器官损伤。     

肠缺血再灌注大鼠肺及血液白细胞介素6、白细胞介素8和肿瘤坏死因子α变化与辅酶Q10的干预

目的:观察大鼠肠缺血再灌注时肺及血液白细胞介素6、白细胞介素8和肿瘤坏死因子α的变化以及辅酶Q10的影响。方法:实验于2006-12/2007-02在滨州医学院药理学实验室和免疫学实验室(山东省重点学科三级实验室)完成。①实验分组:清洁级健康Wistar大鼠30只,体质量290～390g,随机数字表法分为假手术组、肠缺血再灌注组,辅酶Q10处理组(缺血再灌注 辅酶Q10),每组10只。②实验方法:建立肠缺血再灌注模型,钝性分离肠系膜上动脉的根部,假手术组不作其他处理;肠缺血再灌注组再灌前30min时经股静脉注入生理盐水10mL/kg;辅酶Q10处理组再灌前30min时经股静脉注入辅酶Q1010mg/kg。③实验评估:酶联免疫吸附法(ELISA)检测各组动物血液、肺组织匀浆及肺泡灌洗液中的白细胞介素6、白细胞介素8和肿瘤坏死因子α含量;光镜下观察肺组织形态学变化。肺泡灌洗液沉渣进行白细胞计数和分类。结果:纳入大鼠30只,均进入结果分析。①肺组织形态学变化:假手术组肺组织无病理改变;肠缺血再灌注组肺间质明显水肿,中性粒细胞浸润,有少量的出血和纤维蛋白渗出;辅酶Q10处理组肺间质轻度水肿,少量的中性粒细胞。②肺泡灌洗液白细胞计数组间无显著性差异,多形核细胞分类肠缺血再灌注组明显高于假手术组(P<0.05),而辅酶Q10处理组与其他两组间差异无显著性意义(P>0.05)。③各组动物血液、肺组织匀浆及肺泡灌洗液中的白细胞介素6、白细胞介素8和肿瘤坏死因子α含量:与假手术组比较,肠缺血再灌注组血液、肺组织匀浆及肺泡灌洗液中白细胞介素6、白细胞介素8和肿瘤坏死因子α显著升高(P<0.05或P<0.01)。与肠缺血再灌注组比较,辅酶Q10处理组血液、肺组织匀浆和肺泡灌洗液中白细胞介素6含量显著降低(P<0.05);白细胞介素8和肿瘤坏死因子α含量在血液中显著降低(P<0.05);而在肺组织匀浆中含量未见显著降低(P>0.05);在肺泡灌洗液中含量亦未见显著降低(P>0.05)。结论:辅酶Q10可能通过抑制白细胞介素6、白细胞介素8和肿瘤坏死因子α炎性因子的释放,对大鼠肠缺血再灌后肺损伤有一定的保护作用。     

卡巴胆碱对肠部分缺血再灌注家兔血浆细胞因子含量的影响

目的：探讨拟胆碱药卡巴胆碱对肠部分缺血再灌注损伤家兔血浆促炎细胞因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和抗炎细胞因子白细胞介素10含量的影响。方法：实验于2005-01／05在解放军第三О四医院完成。大耳白兔45只，随机分为卡巴胆碱治疗组20只、肠部分缺血再灌注组20只、假手术对照组5只。卡巴胆碱治疗组在部分阻断肠系膜上动脉2h后肠内注射卡巴胆碱30mg／kg。肠部分缺血再灌注组用自制血流阻断器阻断肠系膜上动脉血流50％，4h后恢复灌流。假手术对照组不阻断肠系膜上动脉。各组分别于阻断前及阻断后2，4，8h，1，2，3d测定血浆促炎细胞因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6及抗炎细胞因子白细胞介素10的含量。结果：进入结果分析实验兔40只，卡巴胆碱治疗组18只、肠部分缺血再灌注组17只、假手术对照组5只。①家兔肠部分缺血再灌注损伤后，血浆肿瘤坏死因子α、白细胞介素6及白细胞介素10含量明显升高。②肠内注射卡巴胆碱后，血浆肿瘤坏死因子α含量在术后1d显著降低，白细胞介素6含量在阻断4及8h显著降低，与肠部分缺血再灌注组相比差异显著。③肠缺血再灌注组与卡巴胆碱治疗组血浆白细胞介素10含量相比无显著差异。结论：卡巴胆碱能明显抑制促炎细胞因子肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的产生和释放，而对抗炎细胞因子白细胞介素10的影响甚微。表明拟胆碱药-卡巴胆碱具有明显的抗炎作用。     

精神分裂症IL-1βTNF-α基因多态性研究

【摘要】目的探讨白细胞介素-1β—511位点、＋3953位点和肿瘤坏死因子-α-308位点基因多态性与精神分裂症的关系及不同基因型对细胞因子分泌的影响。方法将161例精神分裂症患者设为精神分裂症组（患者组）,135名健康志愿者设为对照组。采用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性技术检测白细胞介素1β在-511位点、＋3953位点及肿瘤坏死因子-α在-308位点的基因多态性;抽取患者组83例首发精神分裂症患者进行不同基因型细胞因子水平检测分析。结果在白细胞介素-1β-511位点,患者组基因GG型较对照组增高,但差异无显著性（P〉0．05）,等位基因G频率显著高于对照组（P〈0．05）;在白细胞介素-1β＋3953位点、肿瘤坏死因子-α-308位点,患者组基因型及等位基因频率与对照组比较差异均无显著性（P〉0．05）。在白细胞介素-1β-511位点和白细胞介素-1β＋3953位点,基因型G／A和AA的精神分裂症患者较GG型患者白细胞介素-1β水平明显增高（P〈0．05）;肿瘤坏死因子-α-308位点基因型G／A和AA的患者较GG型TNF-α水平明显增高（P〈0．05）。结论白细胞介素-1β-511位点、＋3953位点和肿瘤坏死因子-α-308位点基因多态性可能与精神分裂症无直接关联;白细胞介素-1β—511位点等位基因G可作为精神分裂症易感性的遗传标志之一;白细胞介素-1β—511位点和＋3953位点基因型G／A和AA为高分泌型,GG为低分泌型;肿瘤坏死因子-α-308位点基因型G／A和AA为高分泌型,GG为低分泌型。基因多态性影响细胞因子分泌。     

脊髓再灌注损伤后细胞间黏附分子1及白细胞介素1β表达的变化

背景：目前国外有探讨细胞因子和黏附分子在缺血再灌注损伤时的表达，但均未涉及内源性细胞因子和微血管内皮细胞表面黏附分子在损伤后相关性的研究，对内源性白细胞介素1在损伤中的表达也仅限于mRNA水平。 目的：探讨细胞间黏附分子1及其调节因子白细胞介素1β的表达在脊髓缺血再灌注损伤中作用机制。 设计：随机分组设计、动物实验。 单位：吉林大学体育学院运动医学系。 材料：实验于2003—03／2004—01在吉林大学中日联谊医院中心实验室完成。选择健康雄性Wistar大鼠77只，随机数字表法分为正常对照组7只，单纯缺血组14只和缺血再灌注组56只。单纯缺血组：阻断血流30min7只，阻断血流60min7只；缺血再灌注组：根据脊髓缺血30min后再灌注30，60min，2，4，6，9，12，24h又分为8个时相点，每个时相点7只。 方法：采用Zivin法复制脊髓缺血再灌注损伤动物模型。采用反转录-聚合酶链反应、免疫组织化学及免疫荧光激光共聚焦扫描显微镜技术检测脊髓缺血再灌注损伤后血管内皮细胞间黏附分子1 mRNA和白细胞介素1 BmRNA表达量。 主要观察指标：白细胞介素1βmRNA表达、白细胞介素1多肽活性、细胞间黏附分子1mRNA和蛋白的表达、髓过氧化物酶活性。 结果：纳入动物77只，均进入结果分析。①缺血再灌注组白细胞介素1βmRNA（A值）表达量明显高于单纯缺血组和正常对照组，差异显著（分别为1．07&;#177;0．33，0．60&;#177;0．22，0．57&;#177;0．12，t=3．7517，11．8526，P〈0．01）。②缺血再灌注组白细胞介素1多肽活性（A值）明显高于单纯缺血组和正常对照组，差异显著[分别为（33．7&;#177;3．2），（23．8&;#177;4．5），（23．1&;#177;2．1），t=2．7988，9．9627，P〈0．01]。③缺血再灌注组细胞间黏附分子1mRNA（A值）明显高于单纯缺血组和正常对照组，差异显著[分别为0．94&;#177;0．12，0．52&;#177;0．11，0．51&;#177;0．10，t=0．3270，6．1274，P〈0．01]。④缺血再灌注4，6，12h各组细胞间黏附分子1蛋白的表达明显高于单纯缺血组和正常对照组，差异显著[分别为（316．90&;#177;26．00），（361．40&;#177;18．00），（406．00&;#177;23．00），（164．21&;#177;2．00），（180．00&;#177;32．00）μg／L，t=1．4103，9．1193，P〈0．01]。⑤缺血再灌注12h组髓过氧化物酶活性明显高于单纯缺血组和正常对照组，差异显著[分别为（15．00&;#177;2．00），（750&;#177;1．67），（6．67&;#177;1．00）nkat／g,t=3，0122,P〈0．01]。 结论：再灌注损伤后脊髓内炎症反应是导致血脊髓屏障损害的重要分子基础，在继发性脊髓损伤过程中起到重要作用。     

Genetic polymorphism of cytochrome P450 1A1 (Cyp1A1) and glutathione transferases (M1, T1 and P1) among Africans.

The co-ordinate expression and regulation of the drug metabolising enzymes, cytochrome P4501A1 (CYPlAl) and glutathione transferases (GSTM1, GSTT1 and GSTP1), and their metabolic balance in the cells of target organs may determine whether exposure to carcinogens results in cancer. Besides showing variability in activity due to induction and inhibition, these enzymes also exhibit genetic polymorphism that alter enzyme levels and activity. We determined frequencies of common allelic variants of CYP1A1 and glutathione (M1, T1 and P1) among Tanzanians, South African Venda and Zimbabweans using PCR/restriction fragment length polymorphism techniques. The CYP1A1 Val462 mutant variant was found at a frequency of 1.3% among 114 subjects. The GSTM1*0 genotype was found at a frequency of 29% and 33% among Tanzanian psychiatric patients and healthy volunteers, respectively. Similarly, the GSTT1*0 polymorphism was present with a frequency of 25% in both the psychiatric patients and healthy controls. The frequency of GSTP1 Val105 variant was 16%, 12% and 21% among Tanzanians, South African Venda and Zimbabweans, respectively. We conclude here that CYP1A1 Val462 polymorphism is very rare among Africans. This is the first report of the GSTP1 Val105 variant frequency in African populations. We show here that there are no differences in frequencies of the variant alleles for CYP1A1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in the three African populations.     

Influenza A (H1N1) vs non-H1N1 ARDS: Analysis of clinical course

Purpose

The purpose of the study is to compare H1N1-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS) with ARDS due to other causes of severe community-acquired pneumonia focusing on pulmonary function.

Materials and methods

This is a retrospective data analysis of adult ARDS patients between January 2009 and December 2010 in an ARDS referral center. Patient characteristics, severity of illness scores, modalities, and duration of extracorporeal lung support were evaluated as well as intensive care unit stay and survival. Parameters of mechanical ventilation and pulmonary function were analyzed on day of admission and over the consecutive 10 days using a nonparametric analysis of longitudinal data in a 2-factorial design. In a logistic regression analysis, risk factors for extracorporeal lung support were investigated.

Results

Twenty-one patients with H1N1-ARDS and 41 with non-H1N1-ARDS were identified. Gas exchange was more severely impaired in patients with H1N1-ARDS over course of time. Extracorporeal membrane oxygenation was more frequently needed in H1N1-ARDS. Despite significantly prolonged weaning off extracorporeal lung support and intensive care unit stay in H1N1 patients, the proportion of survivors did not differ significantly. Only Sepsis-Related Organ Failure Assessment score could be identified as an independent predictor of extracorporeal lung support.

Conclusions

Clinical course of H1N1-ARDS is substantially different from non-H1N1-ARDS. Affected patients may require extensive therapy including extracorporeal lung support in ARDS referral centers.     

Effect of OATP1B1 (SLCO1B1) variant alleles on the pharmacokinetics of pitavastatin in healthy volunteers

BACKGROUND: Pitavastatin is a potent, newly developed 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor for the treatment of hyperlipidemia. We characterized the effects of organic anion transporting polypeptide 1 B 1 (OATP 1 B 1) alleles *1a, *1b, and *15 on the pharmacokinetics of pitavastatin. METHODS: Twenty-four healthy Korean volunteers who had previously participated in a pharmacokinetic study of pitavastatin (single oral dose, 1--8 mg) were further investigated. Subjects were grouped according to OATP 1 B 1 genotype. Dose-normalized area under the plasma concentration-time curve (AUC) and peak plasma concentration (C(max)) values were analyzed, because different dosages were administered to subjects, whereas the pharmacokinetics showed linear characteristics. RESULTS: Dose-normalized pitavastatin AUCs for *1b/*1b (group 1), *1a/*1a or *1a/*1b (group 2), and *1a/*15 or *1b/*15 (group 3) were 38.8+/-13.3, 54.4 +/-12.4, and 68.1+/-6.3 ng.h.mL(-1).mg(-1) (mean+/-SD), respectively, with significant differences between all 3 groups (P=.008) and between subjects carrying and those not carrying the *15 allele (P = .004). Dose-normalized pitavastatin C(max) values were 13.2+/- 3.3, 18.2+/-5.7, and 29.4+/- 9.6 ng.mL(-1).mg(-1) in groups 1, 2, and 3, respectively, and also showed significant differences (P=.003) in a manner similar to that shown by AUC. No significant differences were found between the genotype groups in terms of dose-normalized AUC or C(max) values of pitavastatin lactone. CONCLUSION: OATP 1 B 1 variant haplotypes were found to have a significant effect on the pharmacokinetics of pitavastatin. These results suggest that the *15 allele is associated with decreased pitavastatin uptake from blood into hepatocytes and that OATP 1 B 1 genetic polymorphisms have no effect on the pharmacokinetics of pitavastatin lactone.