丝裂原活化蛋白激酶通路与雌激素受体信号调控

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路是一组可以被多种细胞外信号激活的丝／苏氨酸激酶,参与细胞的多种生物学行为。雌激素为一种细胞外信号,可以通过雌激素受体（ER）的基因组作用和非基因组作用对细胞功能起调节作用。MAPK信号通路信号转导与ER调控关系密切．其既可以通过ER经典的基因组效应介导多种细胞广泛的生理效应．又可以通过ER非基因组效应实现快速信号通路转导,调控基因转录、细胞的增殖。受体与信号通路之间调控的最终生物学效应可表现在心血管系统、神经系统和恶性肿瘤等诸多方面,就MAPK信号转导通路与ER调控的分子机制及其生物学效应综述。     

丝裂原活化蛋白激酶通路与雌激素受体信号调控

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路是一组可以被多种细胞外信号激活的丝/苏氨酸激酶,参与细胞的多种生物学行为.雌激素为一种细胞外信号,可以通过雌激素受体(ER)的基因组作用和非基冈组作用对细胞功能起调节作用.MAPK信号通路信号转导与ER调控关系密切,其既可以通过ER经典的基因组效应介导多种细胞广泛的生理效应,又可以通过ER非基因组效应实现快速信号通路转导.调控基因转录、细胞的增殖.受体与信号通路之间调控的最终生物学效应可表现在心血管系统、神经系统和恶性肿瘤等诸多方面,就MAPK信号转导通路与ER调控的分子机制及其生物学效应综述.     

雌激素受体相关受体亚型在卵巢癌中的表达及其与预后的关系

目的探讨雌激素受体相关受体（ERRs）亚型α、β、γ在卵巢癌中的表达及其与预后的关系。方法激光共聚焦显微镜观察ERRα蛋白在卵巢癌细胞株SKOV3和OVCAR3细胞内的定位。RT-PCR技术检测33份卵巢癌组织以及12份正常卵巢组织中3种ERRs亚型的mRNA表达,并结合临床病理指标分析其预后情况。结果ERRα蛋白主要分布于SKOV3和OVCAR3细胞的细胞核内。卵巢癌组织中ERRα mRNA的阳性表达率（58％）和ERRγ mRNA的阳性表达率（48％）显著高于正常卵巢组织（分别为17％和33％,P〈0．05）;ERRβ mRNA的阳性表达率在卵巢癌组织和正常卵巢组织中都很低（分别为9％和0）,两者比较,差异无统计学意义（P=0．795）。ERRα mRNA的阳性表达与卵巢癌的手术病理分期（r=0．639,P=0．017）、病理分级（r=0．520,P=0．022）呈正相关。ERRα mRNA阳性表达的卵巢癌患者,其中位数整体生存时间（19．0个月）明显短于ERRα mRNA阴性表达患者（31．5个月,P=0．015）,但两者间的无瘤生存时间（分别为12．6和14．5个月）比较,差异无统计学意义（P=0.820）;ERRγ mRNA阳性表达患者的中位数无瘤生存时间（18．0个月）显著长于ERRγ mRNA阴性表达患者（13．5个月,P=0．020）,但两者间中位数整体生存时间（分别为23．4和19．6个月）比较,差异无统计学意义（P=0．093）。结论ERRα蛋白主要表达于卵巢癌细胞核内。ERRα mRNA高表达与卵巢癌患者的预后差有关,而ERRγ mRNA高表达可能提示患者预后较好。     

雌激素受体在卵巢癌发生发展中作用的研究进展

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一.因缺乏有效的诊断方法,确诊时多为晚期,死亡率居妇科恶性肿瘤首位.大量流行病学调查已显示雌激素与卵巢癌的发生有关,而且在卵巢上皮肿瘤的病程进展中起重要作用,雌激素主要通过雌激素受体(ER)启动一系列的信号传导途径.因此,ER是雌激素与卵巢癌间的重要桥梁,对ER的研究有助于指导卵巢癌的临床治疗,就卵巢癌中ER自身状态及细胞因子对其影响综述.     

雌激素受体及其介导的基因表达与调控

雌激素在体内的重要功能由雌激素受体(ER)介导。ER是近年生殖生物学及内分泌学研究的热点之一。从ER的分子结构和功能、定位与分布、ER介导的基因表达与调控以及ER的检测与肿瘤等几个方面，对近年来ER研究的进展进行综述。     

雌激素β受体在不孕症患者子宫内膜中的表达及调控

目的通过研究雌激素受体β(ER β)、雌激素受体α(ER α)和孕激素受体(PR)在不孕妇女和相同年龄段正常育龄妇女增生期子宫内膜中的表达和分布特点,探讨 ER β与不孕的关系以及 PR 对其表达的调控.方法宫腔镜直视下钳取35例不孕妇女增生期子宫内膜,同时取25例相同年龄段的正常育龄妇女增生期子宫内膜作对照,采用免疫组织化学方法检测 ER β、ER α、PR在上述组织中的表达及分布.结果 ER β在不孕妇女增生期子宫内膜腺体中明显表达,在正常育龄妇女增生期子宫内膜中表达下降或不表达,差异有显著性(P＜0.05);且在同组标本中, ER β含量与 PR 含量成直线负相关.结论 ER β在不孕妇女增生期子宫内膜中广泛表达, ER β的过度表达可能与不孕有一定关系,且 PR 抑制其表达.     

雌激素受体α在子痫前期胎盘的表达及临床意义

目的:通过比较雌激素受体α(ERα)在子痫前期胎盘和正常胎盘中组织细胞的定位,探讨ERα与子痫前期疾病的相关性及其临床意义。方法:用免疫组化SP法检测28例正常足月妊娠胎盘组织和33例子痫前期胎盘组织中ERα的表达。结果:免疫组织化学结果显示两组的ERα均呈阳性表达,子痫前期组的ERα在胎盘细胞滋养细胞的细胞质内或细胞核内的阳性表达率高于正常孕妇组(P<0.05)。结论:免疫组化检查定位于胎盘绒毛细胞滋养细胞、绒毛毛细血管管壁细胞和绒毛间质纤维组织成纤维细胞的ERα作为实现雌激素功能的介导中枢,可能通过调控雌激素的作用参与了子痫前期的发生和发展过程。     

雌激素受体在卵巢癌预后及治疗中的研究进展

卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤。雌激素受体介导雌激素在卵巢癌细胞增殖及凋亡中发挥作用。近几十年研究发现,雌激素受体在卵巢癌中异常表达与卵巢癌患者的发病机制、预后及对化疗药物的反应有关,但其与卵巢癌预后的关系仍存争议,抗雌激素疗法效果差强人意。现就雌激素受体在卵巢癌预后及治疗中的作用及其可能的影响因素展开讨论。     

雌激素受体、孕激素受体、C-erbB-2和Ki-67在子宫内膜癌中的表达及其与临床病理相关性

目的 探讨雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、C-erbB-2和Ki-67在不同子宫内膜组织中的表达及其与临床病理的相关性。方法 采用免疫组化S-P法检测2004年1月至2013年1月郑州人民医院病理科存档30例正常子宫内膜、30例不典型增生、80例子宫内膜癌组织中ER、PR、C-erbB-2、Ki-67的表达。结果　ER、PR在正常子宫内膜、不典型增生和子宫内膜癌中表达逐渐降低(P<0.05),在不同分化子宫内膜癌组织类型中表达有差异(P<0.05);C-erbB-2在正常子宫内膜中不表达,在不典型增生中表达为53.33%和子宫内膜癌中表达为80.00%,两两比较差异有统计学意义(P<0.05);Ki-67在正常子宫内膜仅有少量表达,在不典型增生子宫内膜中表达为33.33%和子宫内膜癌中表达为63.75%,差异均有统计学意义(P<0.05)。C-erbB-2及Ki-67的表达与子宫内膜癌的分化程度、临床分期、肌层浸润深度及淋巴结转移4种病理特征均有关(P<0.05)。结论　ER、PR、C-erbB-2和Ki-67表达与子宫内膜癌的临床病理相关,可作为判断子宫内膜癌预后及指导临床治疗的指标。     

G蛋白耦联雌激素受体-1与卵巢癌

G蛋白耦联雌激素受体-1(G protein-coupled estrogen receptor l,GPER-1)是一种新型的雌激素受体,能够介导雌激素的快速非基因组效应.GPER-1与雌激素具有高亲和力,能与天然雌激素和人工合成雌激素结合,快速激活细胞内第二信使或级联信号通路,间接调节转录活动,从而介导雌激素的生物学效应.GPER-1的亚细胞定位存在争议,因其亚细胞定位可能取决于不同的细胞类型.另外,性别、年龄等内在因素以及细胞外刺激、损伤等外在因素也影响GPER-1在质膜的相对丰度.近年来研究表明GPER-1的表达与女性生殖系统肿瘤的发生、发展密切相关,在卵巢癌组织中高表达,参与卵巢癌的发生发展,并可能作为评价卵巢癌患者预后的指标,有望成为卵巢癌重要的治疗靶点.     

孤儿受体-雌激素受体相关受体(ERRs)在雌激素信号途径中的研究进展

雌激素是一种促进细胞有丝分裂的甾体激素，是女性生殖系统发育和功能维持的重要因素，此外在机体多种生理过程中均有重要作用。雌激素功能失常能够引发乳腺、子宫、心脏等多种疾病，特别是与内分泌相关的癌症。雌激素的多种生理效应通过的两种经典雌激素受体α和β传导（estrogen receptor α and β），核受体命名委员会（nuclear receptors nomenclature committee，NRNC）1999年命名为NR3A1和NR3A2，这两种受体均是核受体超家族（nuclear moeptor superfamily，NRs）的成员。     

雌二醇及雌激素受体抑制剂对卵巢癌SKOV3细胞凋亡及其PTEN、GSK3β、cyclinD1蛋白表达的影响

目的:探讨雌二醇(E2)与雌激素受体抑制剂ICI182,780作用后,对卵巢癌SKOV3细胞凋亡及磷脂酰肌醇/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路上蛋白表达的影响,明确E2及其受体抑制剂对SKOV3细胞作用的机制。方法:采用流式细胞技术检测普通培养液(对照组)、浓度为10-7mol/L的E2(E2组)和相同浓度E2与ICI182,780(E2+ICI182,780组)作用SKOV3细胞后不同时间段(24、48小时)SKOV3细胞凋亡率的变化,Western-Blot法检测E2与ICI182,780作用SKOV3细胞后不同时间段(0、1、2、6、12、24小时)PI3K/AKT信号通路相关分子的蛋白表达。结果:①E2组作用SKOV3细胞24、48小时后SKOV3细胞凋亡率明显低于对照组(P<0.05);E2+ICI182,780组作用SKOV3细胞24、48小时后SKOV3细胞凋亡率明显高于对照组(P<0.05)。②E2上调SKOV3细胞人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)、p-PTEN、磷酸化糖原合成酶激酶3β(p-GSK3β)、细胞周期素D1(cyclinD1)蛋白表达;ICI182,780在不同程度上拮抗以上的作用,但是二者对GSK3β蛋白表达均无影响。结论:E2激活SKOV3细胞内的PI3K/AKT信号传导通路,促使通路上蛋白磷酸化,最终抑制细胞凋亡;雌激素受体抑制剂ICI182,780可抑制E2对PI3K/AKT信号传导通路的激活作用,从而促进细胞凋亡。     

Notch1信号蛋白在卵巢癌中的表达及临床意义

目的：检测Notch1在卵巢上皮性肿瘤的表达,探讨其在卵巢癌的形成和转化过程中的表达特点及其与卵巢癌临床病理学参数的关系。方法：采用免疫组化法、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）法及Western blot法检测109例卵巢癌（其中65例为单侧卵巢癌）、65例单侧卵巢癌患者健侧卵巢（配对对照）及48例正常卵巢组织（正常对照）中Notch1的表达。结果：（1）卵巢癌中Notch1阳性表达率[95.4%（104/109）]显著高于配对对照组[7.7%（5/65）]和正常对照组[6.3%（3/48）]（P〈0.01）,而后两组则无显著差异（P〉0.05）。（2）卵巢癌中Notch1的表达与临床分期（FIGO）及病理分化程度有关（P〈0.01）,临床分期越高、分化程度越低,Notch1的表达越高;而与年龄、家族史、肿瘤位置、有无腹水、有无周围组织浸润、有无淋巴结转移、病理类型无关（P〉0.05）。结论：Notch1在卵巢癌的发生发展过程中起着促癌基因作用,为卵巢癌的深入研究提供了一条新思路。     

实时荧光定量PCR分析雌激素受体相关受体α,β,γ与雌激素受体α,β在卵巢癌中mRNA的表达模式

目的:明确孤儿受体—雌激素受体相关受体(estrogen receptor-related recep-tor,ERRs)各亚型以及雌激素受体亚型在卵巢癌中mRNA的表达模式。方法:采用Light-Cycler-PCR定量检测40例卵巢癌标本以及15例正常卵巢组织中各种ERRs亚型和ERs亚型mRNA的表达丰度。采用ELISA方法分析各样本血清CA-125水平。结果:卵巢癌组织中ERRαmRNA表达的丰度和阳性表达率显著高于正常卵巢组织(P=0.04和P=0.02),ERRβ在卵巢癌组织和正常卵巢组织中的RNA表达的丰度和阳性表达率差异无统计学意义(P>0.05);ERRγmRNA在正常卵巢以及卵巢癌组织中表达的丰度差异无统计学意义(P>0.05),但卵巢癌组织中ERRγ的阳性表达率显著增高(P=0.045)。ERRs家族和ERs家族在卵巢癌中有很高的共同表达率,ERα/ERRα的比率在卵巢癌组织中明显下降(P=0.0412)。结论:ERRs与ERs在卵巢癌中有共同表达,两个家族间的相互作用可能是卵巢癌复杂的肿瘤内分泌生物学行为的分子基础。     

绝经前后雌激素受体亚型在子宫的不同表达及意义

目的　旨在研究两种雌激素受体亚型 (ERα和ERβ)在绝经前后子宫的不同表达 ,探讨其在绝经发生中意义。方法　选取 6 1例因子宫肌瘤行全子宫切除术的标本 ,制成石蜡切片 ,用免疫组化方法研究雌激素受体亚型在绝经前后子宫的不同定位及强弱区别。结果　绝经前ERα在子宫中粘膜层、肌层、浆膜层所有细胞的细胞浆中均有表达 ,以粘膜层腺上皮细胞表达最强 ,ERβ只有粘膜层腺上皮细胞的细胞浆中表达 ,且强度明显较ERα弱 ;绝经后ERα在子宫中粘膜层、肌层、浆膜层所有细胞的细胞浆中均有表达 ,以粘膜层腺上皮细胞表达最强 ,但与绝经前比明显减弱 ,ERβ在绝经后子宫中几乎未见表达。结论　绝经前后雌激素受体两种亚型的表达明显不同 ,提示绝经可能与两种雌激素受体亚型的改变有关     

信号转导与转录因子3及其磷酸化在宫颈癌组织中的表达及其临床意义

目的:探讨信号转导与转录因子3(STAT3)在不同病理类型宫颈癌中的表达及其临床意义。方法:采用免疫组化法检测15例正常宫颈组织和40例宫颈癌组织中STAT3的表达,采用Western blot法检测40例宫颈癌组织中STAT3及磷酸化STAT3(p-STAT3)的表达。结果:(1)免疫组织化学染色显示,在宫颈癌组织中STAT3表达升高;(2)宫颈癌组织中STAT3蛋白表达水平和磷酸化水平明显高于对照组(P<0.05);(3)宫颈癌组中鳞癌的STAT3蛋白表达率和磷酸化水平最高,腺鳞癌其次,腺癌最低,但三者比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:STAT3及其磷酸化蛋白在宫颈癌组织中呈现高表达,有望成为宫颈癌判断预后和靶向治疗的目标。     

G蛋白偶联雌激素受体在子宫内膜腺癌组织表达及其意义

目的探讨G蛋白偶联雌激素受体(GPER)在子宫内膜腺癌组织中发生发展的作用。方法选取2005年3月至2008年4月郑州大学第一附属医院病理科手术及活检标本的存档蜡块,采用免疫组织化学SP法检测55例子宫内膜腺癌、49例子宫内膜增殖症及10例正常增生期子宫内膜组织中GPER蛋白的表达,分析其与子宫内膜腺癌患者临床病理特征的关系。结果正常增生期子宫内膜组织、子宫内膜增殖症组织和子宫内膜腺癌组织中GPER蛋白的阳性表达率分别为20.0%、67.3%和81.8%,差异具有统计学意义(χ2=15.778,P<0.001)。子宫内膜增殖症中,简单型增生、复杂型增生及不典型增生内膜组织中GPER蛋白的阳性表达率分别为30.0%、70.0%和84.2%,差异具有统计学意义(χ2=8.864,P=0.012)。绝经后和未绝经子宫内膜腺癌组织中GPER的阳性表达率分别为89.7%和62.5%,差异具有统计学意义(χ2=3.977,P=0.046)。高分化和中、低分化子宫内膜腺癌组织中GPER的阳性表达率分别为71.4%和100%,差异具有统计学意义(χ2=5.196,P=0.023)。临床分期Ⅰ期和(Ⅱ+Ⅲ)期子宫内膜腺癌组织中GPER的阳性表达率分别为73.0%和100%,差异具有统计学意义(χ2=4.268,P=0.039)。有淋巴结转移和无淋巴结转移的子宫内膜腺癌组织中GPER的阳性表达率分别为66.7%和83.7%,差异无统计学意义(χ2=0.210,P=0.646)。在肌层浸润深度<1/2和≥1/2的子宫内膜腺癌组织中GPER的阳性表达率分别为75%和100%,差异无统计学意义(χ2=3.057,P=0.080)。结论 GPER与子宫内膜腺癌的发生、发展可能具有相关性。     

雌激素受体β在卵巢透明细胞癌细胞增殖中的作用

目的了解导入外源性人类全长雌激素受体(ER)β cDNA 后,卵巢透明细胞癌细胞系Es-2生长情况和细胞周期的变化。方法将带有 ERβ cDNA 的质粒 pRSV-ERβ和对照空质粒 pRSV分别转染 ES-2细胞(分别命名为 ES-pRSV-ERβ、ES-pRSV 细胞),RT-PCR 和蛋白印迹法检测 ERβmRNA 和蛋白的表达情况,四甲基偶氮唑蓝法、流式细胞仪监测 ES-2、ES-pRSV、ES-pRSV-ERβ细胞在雌激素作用下的体外增殖能力、细胞周期的变化,并观察 ES-2、ES-pRSV、ES-pRSV-ERβ细胞接种于裸鼠皮下的成瘤和种植瘤的生长情况,分别将裸鼠命名为 ES-2、ES-pRSV 和 ES-pRSV-ERβ组。结果ES-pRSV-ERβ细胞稳定表达 ERβ mRNA 和蛋白,而 ES-pRSV 和未转染的 ES-2细胞均未检测出 ERβmRNA 和蛋白的表达条带。ES-pRSV-ERβ细胞在体外的增殖速度明显落后于未转染的 ES-2和 ES-pRSV 细胞,雌激素作用7d 后,未转染的 ES-2细胞的吸光度值为0.78±0.05,ES-pRSV 细胞为0.81±0.06,两者比较,差异无统计学意义(P>0.05);而 ES-pRSV-ERβ细胞的吸光度值为0.53±0.07,明显低于 ES-pRSV 和未转染的 ES-2细胞,差异有统计学意义(P<0.01)。裸鼠接种第24天,ES-pRSV-ERβ组的种植瘤平均体积为(2868±879)mm~3,低于 ES-2组的(3603±724)mm~3和 ES-pRSV 组的(3913±624)mm~3(P<0.05)。未转染的 ES-2、ES-pRSV、ES-pRSV-ERβ细胞 S 期细胞所占比例分别为(37±9)%、(39±10)%、(20±5)%,ES-pRSV-ERβ细胞分别与未转染的 ES-2、ES-pRSV 细胞比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论稳定表达 ERβ的 ES-2细胞体内、体外增殖能力明显减弱,ERβ以雌激素依赖方式使 ES-2细胞周期中 S 期细胞比例减少,提示 ERβ可能有肿瘤抑制作用。     

雌激素受体、酪氨酸激酶受体B在子宫腺肌病中的表达及意义

目的:通过检测雌激素受体(ERs)及酪氨酸激酶受体B(Trk B)在子宫腺肌病(AM)患者在位及异位内膜组织中的表达,探索其在AM发病机制中的作用。方法:收集AM在位内膜及病灶组织36例(增生期26例,分泌期10例)作为实验组;收集宫颈上皮内瘤变III级(CINIII)子宫内膜21例(增生期12例,分泌期9例)作为对照组。免疫组化SP法检测ERs、Trk B表达。结果:AM在位内膜及异位内膜中ER-β、Trk B表达及ER-β/ER-α均高于对照组(P0.05);AM异位内膜中ER-β、Trk B表达及ER-β/ER-α均高于在位内膜(P0.05)。异位内膜中ER-β与Trk B表达呈正相关。结论:ER-β及Trk B可能在AM的发病机制中发挥作用。     

层粘连蛋白及其受体在卵巢癌组织中的表达及其临床意义

肿瘤转移扩散是卵巢癌患者死亡最常见的原因。层粘连蛋白(LN)作为细胞外基质和基底膜的重要组织成分，与肿瘤细胞表面的层粘连蛋白受体(LNR)结合，在肿瘤浸润、转移中发挥重要作用。本研究采用免疫组织化学(组化)EnVision二步法检测了正常卵巢、良性卵巢肿瘤和卵巢癌组织中LN及其相对分子质量为67000的受体(67LNR)的表达，探讨其与卵巢癌病理分化程度、临床分期、腹水形成和转移的关系。