应用于抗血栓治疗的新凝血酶受体抑制剂SCH-530348

喜巴辛衍生物SCH-530348是蛋白酶激活受体1(PAR-1)的抑制剂,PAR-1是人血小板凝血酶最主要的一种受体。SCH-530348是第一种能抑制凝血酶诱导的血小板聚集而不影响凝血酶对胶原酶原活化能力的化合物。文中综述了SCH-530348的临床前和Ⅰ～Ⅲ期临床试验结果。这些研究表明SCH-530348具有降低缺血性事件发生风险的几率,同时不会明显增加机体出血的风险,临床上可应用于急性冠脉综合征的治疗和缺血性心血管事件的预防。     

Vorapaxar sulfate

<正>2014年5月8日由默沙东公司开发的vorapaxar sulfate被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,其商品名为Zontivity。该药是一种蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂,适用于有心肌梗死或有外周动脉疾病史患者中血栓性心血管事件的减低[1]。     

前列环素信号通路的研究进展

前列环素（PGI2）是前列腺素家族的重要成员,由花生四烯酸在血管内皮细胞环氧合酶和前列环素合酶的作用下生成。PGI2与细胞膜上组织特异性的G蛋白偶联受体前列环素受体相结合,激活腺苷酸环化酶,增加cAMP的含量,激活蛋白激酶A,从而发挥舒张血管、抑制血小板聚集、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移等作用。高浓度时,PGI2可与一种核受体过氧化物酶体增殖物激活受体相互作用,调节心血管系统多种生理功能,如血管新生等。本文就PGI2合成和信号转导通路的研究进展进行综述。     

Triflavin的抗血栓效果

血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa在血小板上形成一种钙依赖性异形二聚体。当血小板被激动剂如凝血酶、ADP或肾上腺素等激活时，血小板首先变形、继之在膜表面出现隐形纤维蛋白原受体，最终使纤维蛋白原结合于带有糖蛋白Ⅱb／Ⅲa。复体的特异性血小板受体，而导致血小板聚集。作者曾从出血性蛇毒中发现三种抗血小板蛋白，即ADP酶、α-纤维蛋白原酶和Trigramin样肽，能竞争性抑制纤维蛋白原与血小板表面的糖蛋白Ⅱb／Ⅲa复体相结合。Triflavin是一种提纯的蛇毒多肽，对血小板聚集具有强大的抑制效应，能抑制凝血酶、胶原、ADP和U46619等诱导的人…     

内皮细胞衍生的一氧化氮抑制凝血酶激活的兔血小板Na~ /H~ 交换(英文)

目的:探讨内皮细胞衍生的NO对凝血酶激活的血小板内Na~ /H~ 交换的影响,方法:荧光双波长比值法,结果:内皮细胞(0.1-1×10~9·L~(-1))数量依赖地抑制凝血酶诱导的血小板聚集,硝基精氨酸1 mmol·L~(-1)可取消这种作用,用依他酸及ionomycin耗竭细胞内钙池,凝血酶诱导的血小板胞浆碱化被取消,重新充填细胞内钙池部分恢复,内皮细胞(2×10~8·L~(-1))显著抑制凝血酶诱导的兔血小板pH_i升高及内钙释放,结论:血管内皮细胞衍生的NO抑制凝血酶诱导的血小板活化是通过抑制凝血酶诱导的血小板内钙动员,继而抑制Na~ /H~ 交换的激活来介导的。     

抗血小板新药vorapaxar

凝血酶受体拮抗剂vorapaxar(沃拉帕沙)为新一类抗血小板药,2014年5月8日美国食品与药品监督管理局(FDA)批准其硫酸盐(商品名:Zontivity)上市,与标准抗血小板治疗药合用作为急性冠脉综合征的二级预防,可改善心梗患者血栓性心血管事件。该药在发挥疗效的同时也需关注出血的风险。文中对其药理作用、临床研究和安全性等做一综述。     

蛋白酶激活受体-4拮抗剂的研究进展

蛋白酶激活受体-4(PAR-4)是一个由300个氨基酸经过7次跨膜形成的G蛋白偶联受体,它可通过与凝血酶的结合诱导血小板聚集,参与凝血过程。因此,PAR-4受体可以作为抗血小板药物的新靶点。近年来研究者发现了3种不同结构类型的小分子PAR-4受体拮抗剂,分别含有吲唑、吲哚和咪唑并噻二唑结构。对这几种拮抗剂的结构、药理活性等方面的研究进展进行综述。     

凝血酶受体拮抗剂的研究进展

血栓栓塞性疾病严重威胁人类健康,应用抗血小板药物是当前主要的治疗手段之一。研究证明,凝血酶受体(又称蛋白酶激活受体-1,PAR-1)被凝血酶激活后,可诱导血小板活化。此外,PAR-1主要参与病理性血栓的形成,对人体正常的止血过程影响很小。因此,PAR-1已成为抗血小板药物研发的新兴靶点。目前,已有多个PAR-1拮抗剂如vorapaxar、F16618、F16357、ML161、RWJ-58259、PZ-128已上市或进入临床研究。综述了PAR-1的结构和作用机制以及小分子拮抗剂和多肽类拮抗剂的研究进展。     

组织因子途径抑制物和纤维蛋白溶解抑制物在血友病患者中的检测及意义

血友病患者由于因子Ⅷ或Ⅸ的缺陷,导致内源凝血途径中凝血酶生成障碍,从而诱发临床出血.凝血需由各种凝血蛋白酶、血小板、钙离子等共同参与下连锁激活,并在各种抗凝物质调控下完成,但目前抗凝物质、纤溶抑制物质水平的改变在血友病凝血酶生成障碍中的作用则尚不清楚[1].     

组织型纤维蛋白溶酶原激活剂加速法和integrilin在急性心肌梗塞中的联合应用

粥样硬化斑破裂，随后血小板粘连、聚集和血栓形成，是心肌梗塞的主要原因。使用溶栓药时血栓释出凝血酶（以及其他机理），也激活血小板。激活的血小板与整合素（integrin）受体糖蛋白Ⅱb／Ⅲa一起结合于纤维蛋白原或vonWillebrand因子。人工合成的环七肽（cycliheptapeptide）integrilin，竞争性抑制蛋白与此受体结合。本文研究急性心肌梗塞（AMI）时，联合使用本品、肝素、阿司匹林、阿替普酶（alteplase，组织型纤维蛋白溶酶原激活剂，t－PA）加速法，探讨强效抑制血小板对再灌注、出血和临床结果的影响。180例AMI病人使用阿替普酶…     

二磷腺苷受体拮抗药的抗血栓应用

二磷腺苷 (ＡＤＰ)是重要的血小板激动药[1] 。ＡＤＰ受体拮抗药能阻断血小板的激活反应 ,作用于凝血酶、胶原 ,从而抑制血小板聚集 ,发挥抗血栓作用。现将国内外已上市的两种ＡＤＰ受体拮抗药简要介绍如下。1　噻氯匹定 (ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ)由法国Ｓａｎｏｆｉ公司开发上市 ,1997年ＦＤＡ批准在美国销售 ,国产噻氯匹定 1997年被批准投产 ,目前该药已在全世界 3 0多个国家批准上市。1.1　抗血小板聚集作用　在一项 14 9例血小板聚集功能≥5 0 %的患者参加的前瞻性研究中 ,试验组口服盐酸噻氯匹定2 5 0ｍｇ/ｄ ,对照组口服肠溶阿司匹林 …     

血小板反应蛋白-1与缺血性心血管疾病

血小板反应蛋白(TSP)-1是一种重要的细胞外基质糖蛋白,其不同功能区结合位点与受体结合,可发挥多种生物学功能.TSP-1具有促进血小板激活和聚集、血管平滑肌细胞增殖、抑制内皮细胞生长等生物学特性.TSP-1在缺血性心血管疾病中的作用值得关注.     

木槿根皮中新木脂素成分及其抗氧化作用[英]／Lee S J…／／Planta Med．-1999，65（7）．-658～660

款冬花蕾在中医药中用于治疗支气管炎、哮喘等。该植物具有抑制花生四烯酸代谢、抑制血小板活化因子受体、刺激心血管及呼吸等作用。作者发现款冬的甲醇提取物对LPS激活的巨噬细胞NO的合成具有较强的抑制作用。经活性跟踪分离及多次柱层析，得到一个新没药烯环氧化物(1)，     

替罗非班治疗急性心肌梗死患者应用中的安全性分析

<正>急性心肌梗死(AMI)是由于动脉粥样硬化血管内不稳定斑块破裂后,随之触发血小板激活和凝血酶形成,造成血栓形成。替罗非班作为强大抗血小板药物,其不良反应多为出血[1]。对于急性心肌梗死患者来说,经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为最重要的治疗手段之一,但PCI治疗操作及器械可以引起强烈的血小板活化,因此尽快抑制血小板的活化聚集尤为重要。而替罗非班作为Ⅱb/Ⅲa受体,具有高度的选择性和特异性,可逆性抑制血小板聚集且半衰期短,仅为2     

补体旁路过度激活影响体内凝血功能

目的研究补体旁路的过度激活对体内纤溶、凝血及血小板的影响。方法采用尾静脉注射眼镜蛇毒因子(CVF)造成大鼠体内补体旁路的过度激活。检测大鼠给药前和给药后多个时间点血样的补体活性、t-PA、PAI-1、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、P-selectin、PF-4、β-TG、血小板数量及聚集活性的变化,并检测小鼠静脉给予CVF后其尾部出血时间的变化。结果大鼠注射CVF后,血清补体活性在1h内基本消失。t-PA和PAI-1含量在1h内有明显增加,在48 h时间点t-PA/PAI-1比值有明显下降(P<0.01);PT、APTT、TT均略有变化,而血浆FIB含量明显下降;补体旁路的过度激活导致血中P-selectin、PF-4、β-TG明显上调,血小板数量明显减少,凝血酶和花生四烯酸诱导的血小板聚集被明显抑制,而ADP诱导的血小板聚集只受到轻微影响。小鼠尾部出血时间在1 h时明显缩短。结论补体旁路的过度激活能明显影响体内凝血功能,导致血液的高凝状态。     

凝血酶蛋白酶激活受体-1作为转移性黑色素瘤治疗潜在靶点的研究进展

黑色素瘤由于转移性强,成为皮肤癌中死亡率最高的恶性肿瘤之一,目前没有有效的治疗方法。凝血酶蛋白酶激活受体-1(PAR-1)在黑色素瘤的发病过程中起到重要作用,PAR-1通过激活肿瘤细胞黏附和侵袭以及新生血管因子生成促进黑色素瘤转移。PAR-1有望成为治疗转移性黑色素瘤药物新靶点。     

氯吡格雷的药理学,临床疗效和耐受性

氯吡格雷(clopidogrel)是一种具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物,化学结构与噻氯匹定(ticlopidine)类似.与阿司匹林等药物不同,它产生抗血小板聚集作用不是通过花生四烯酸代谢途径,而是通过抑制ADP对血小板的诱导作用.1 药效学特征1.1 作用机制 氯吡格雷通过阻断ADP受体,抑制纤维蛋白原与它的血小板受体(即糖蛋白GP Ⅱ b-Ⅲa)结合,但不是直接干扰GP Ⅱb-Ⅲ a复合物的形成,可能是间接的减少纤维蛋白耗的结合.氯吡格雷抑制健康志愿者ADP和凝血酶诱导的血小板聚集,它选择性地减少可抑制活比腺苷酸环化酶的功能性ADP受体的数目.大鼠血小板体外实验表明,氯吡格雷与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP结合是直接的、竞争性的和不可逆的.     

抗凝和抗血小板治疗的新型药物

凝血酶抑制剂和血小板Ⅱb／Ⅲa受体阻滞剂这两类新药的问世，可能会使未来10年的抗凝疗法发生巨大变化。本文复习临床研究资料，推测这些新药的临床应用及其可能的效益。1凝血酶抑制剂以凝血酶形成作为凝血过程最终阶段的血栓形成，是多种急性缺血综合征的主要触发机理。凝血酶形成的三种主要作用是：（1）通过正性反馈环生成较多的凝血酶；（2）形成纤维蛋白；（3）激活血小板引起血小板聚集，并释出缩血管和前凝血因子。特异性凝血酶抑制剂能阻滞上述作用，从而预防和降低纤维蛋白形成和血小板聚集。新的凝血酶抑制剂包括水蛙素的直接衍生…     

PPAR-γ与炎性反应

过氧化物酶增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)是配体依赖性激活的核受体超家族中的成员之一。可以在全身包括脂肪、肝脏、肾脏以及肿瘤等多种组织中表达,发挥抑制炎症、抗增生和抗肿瘤及调节糖稳态等生物学作用。本文就PPAR-γ与炎性反应的关系进行综述:它可以通过NF-κB、AP-1、JAK-STAT及活化T细胞核因子等途径来抑制炎性反应,明确这些相关信号通路,可以为相关疾病的发病机制及防治提供有力的理论依据和干预途径。     

EPA、DHA对脂多糖诱导大鼠系膜细胞增殖及PPARγ表达的影响

目的 观察二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）对脂多糖（LPS）诱导大鼠肾小球系膜细胞（GMCs）增殖及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达的影响。方法 用脂多糖(15 mg·L^-1)刺激大鼠肾小球系膜细胞,二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸(10、100 μmol·L^-1)分别培养48 h后,采用噻唑蓝（MTT）方法检测肾小球系膜细胞的增殖情况;采用实时定量PCR方法检测过氧化物酶体增殖物激活受体γ mRNA的表达;采用Western Blot方法检测过氧化物酶体增殖物激活受体γ 蛋白的表达。结果 二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸显著抑制脂多糖诱导的肾小球系膜细胞增殖,增加过氧化物酶体增殖物激活受体γ mRNA和蛋白的表达。结论 二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸对受损肾小球系膜细胞的保护作用可能与抑制肾小球系膜细胞增殖,激活潜在的抗炎因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ有关。