抗抑郁药作用靶标下丘脑-垂体-肾上腺轴的研究进展

通过查阅国内外相关文献,分析下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴与抑郁症的因果关系,结合临床前和临床研究数据,考察以HPA轴为靶标的抗抑郁药的效果. 虽然作用于HPA轴不同环节的抗抑郁新药在临床前和临床试验中显示出良好的抗抑郁效果,但大多数还未进入临床试验,还有些进入临床试验的药物由于严重的不良反应或疗效低下被撤出试验. 因此只有进一步了解HPA轴与抑郁症的关系,才能研发出更安全、有效、耐受性好的作用于HPA轴的抗抑郁药物.     

雷公藤提取物对戊巴比妥钠处理大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响

目的研究雷公藤醋酸乙酯提取物（船）对戊巴比妥钠抑制大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAA）的刺激作用。方法给大鼠连续14d戊巴比妥钠（35mg·kg^-1,SC,bid）＋TWEE（50mg·k^-1,ig）,同时设置对照组和模型组,分别从形态学（腿染色、Feulgen染色、FOS、JUN、PCNA和ACTH免疫组织化学染色,电镜观察）和功能（血清皮质酮、血浆ACrH检测）两方面观察TWEE对戊巴比妥钠抑制大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响。结果戊巴比妥钠抑制下丘脑后,TWEE对肾上腺、垂体仍有一定程度的刺激作用,但TWEE对戊巴比妥钠阻断的下丘脑以及血浆ACTH和血清皮质酮没有影响。结论TWEE刺激HPAA可能是通过下丘脑或下丘脑以上的神经组织,然后再影响垂体和肾上腺;而其直接刺激垂体及肾上腺的作用较弱。     

帕罗西汀联合护理干预对糖尿病抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的影响

目的 探讨帕罗西汀联合护理干预对糖尿病抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能的影响.方法 选择80例糖尿病抑郁症患者,随机均分为两组.治疗组在降糖药物使用基础上联用帕罗西汀(20mg,每日1次)和护理干预治疗,对照组单用降糖药物治疗,疗程均为8周.观察两组患者治疗前后血糖控制及抑郁症状改善情况,并检测HPA轴功能的变化.结果 治疗8周后,两组患者空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2h PG)和糖化血红蛋白(HbA1c)水平均较治疗前明显下降(P<0.05或P<0.01),且治疗组下降幅度明显大于对照组(P<0.05);以汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分减分率评价,治疗组的临床总有效率为90.00%,明显高于对照组的62.50%(X2=8.35,P<0.01);治疗组患者血浆皮质醉(Cor),促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)含量均较治疗前明显降低(P＜0.05),对照组治疗前后无明显变化.结论 对糖尿病抑郁症患者在降糖药物治疗的基础上进行护理干预并给予抗抑郁药帕罗西汀治疗,可明显增强降糖药疗效,并能有效缓解糖尿病患者的抑郁情绪,作用机制与调节HPA轴功能有关.     

应激启动下丘脑-垂体-肾上腺轴信号转导机制的实验研究

目的以束缚应激大鼠作为应激研究模型,探讨应激后下丘脑内信号转导分子的变化。方法用Western印迹杂交法研究了应激大鼠下丘脑内c-fos的蛋白表达和p38MAPK的磷酸化情况。结果Western印迹杂交结果显示束缚应激后鼠下丘脑内磷酸化的p38MAPK明显增加,与对照组相比具有非常显著性差异(P<0.01),应激解除后1、3h磷酸化的p38MAPK仍然保持较高的水平(P<0.05),但是应激解除后3h较应激刚结束时下丘脑内磷酸化p38MAPK的水平明显回落(P<0.05);应激后下丘脑内c-fos蛋白表达同样明显增加,与对照组相比具有显著性差异(P<0.01)。应激解除后0、1、3h,c-fos蛋白的表达仍然保持较高的水平(P<0.05)。结论应激发生后,其下丘脑内p38MAPK磷酸化的时相、c-fos蛋白表达时相以及血浆内皮质酮浓度时相具有类似之处,p38MAPK磷酸化、c-fos蛋白很可能是HPA轴活动的上游分子信号。     

东莨菪碱对吗啡依赖大鼠下丘脑—垂体—性轴和肾上腺轴的影响

应用放射免疫法测定血浆黄体生成素（ＬＨ）、促卵泡刺激素（ＦＳＨ）、睾酮、泌乳素（ＰＲＬ）、促肾上腺皮质激素（ＡＣＴＨ）、皮质醇含量。结果显示吗啡依赖大鼠血浆性轴激素ＬＨ和睾酮含量较正常对照组降低，而肾上腺轴激素ＡＣＴＨ含量降低，皮质醇含量升高。经纳洛酮激发戒断反应时，血浆睾酮，ＰＲＬ，ＡＣＴＨ含量升高，在纳洛酮激发前半小时注射东莨菪碱（０．５ｍｇ／ｋｇ），大鼠血浆皮质醇和睾酮含量降低。自然戒断组经东莨菪碱治疗６天后，血浆ＦＳＨ，ＰＲＬ，ＡＣＴＨ和皮质醇含量可恢复正常，而血浆睾酮含量明显升高。结果表明东莨菪碱急性或慢性处理对吗啡依赖大鼠血浆下丘脑┐垂体┐性轴和下丘脑┐垂体┐肾上腺轴的激素水平的紊乱有一定的治疗作用。     

孕期外源化合物暴露影响子代下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的研究进展

作为机体最重要的神经内分泌轴,下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴在机体应激反应中具有重要作用。宫内暴露于外源物可通过多种途径影响胎儿的发育,包括损伤母体或胎盘,也可直接对胎儿产生毒性作用,造成胎儿HPA轴的发育编程改变,出生后对应激的敏感性增加,成年后对抑郁症、焦虑症等精神性疾病以及糖尿病等代谢性疾病的易感性增加。其发生机制可能与通过损伤胎盘间接影响胎儿和直接改变胎儿基因的表观遗传学修饰有关。本文以生活中常见的外源物为对象,综述了近年来有关不良宫内环境所致子代HPA轴功能异常及成年疾病易感的研究进展。     

四逆汤治疗内毒素休克与下丘脑-垂体-肾上腺轴关系的研究进展

［摘要］内毒素休克时，下丘脑 垂体 肾上腺轴（HPAA）的激活是机体防御反应的主要决定因素，而过分强烈的应激状态将损害或耗竭机体的适应潜能,导致严重后果。四逆汤治疗内毒素休克从整体调节出发，通过多方面调节HPAA的功能，维持HPAA的动态平衡，为内毒素休克治疗的研究提供了新策略。     

ACTH 联合槐杞黄对大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响

目的 研究促肾上腺皮质激素（ACTH）联合槐杞黄对大鼠下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的影响。 方法 50 只大鼠按随机数字表法分为空白对照组（A 组）、泼尼松模型组（B 组）、槐杞黄组（C 组）、ACTH 组（D 组）和联合治疗组（E 组）, 每组 10 只。 B~E 组采用醋酸泼尼松水溶液 12.5 mg/（kg·d）连续灌胃 4 周建立 HPA 轴抑制模型, A 组以蒸馏水 10 mL/（kg· d）灌胃作为对照。 C、E 组每次在醋酸泼尼松灌胃后 30 min 加用槐杞黄颗粒 5 g/（kg· d）灌胃。 实验第 3 周时, D、E 组加用 ACTH 200 µg/（kg·d）皮下注射。 分别于实验开始前、实验 2 周、4 周时测定各组血清皮质醇水平。 实验结束后处死动物并摘取垂体和肾上腺, 称质量后计算脏器指数, HE 染色观察垂体和肾上腺的病理情况。 结果 实验 2 周后, B、C、D、E 组的血清皮质醇水平较 A 组明显降低（P < 0.05）, 提示造模成功。 实验 4 周时, C、 D、E 组的血清皮质醇水平较 B 组均明显升高（P < 0.05）, 且各治疗组之间 E 组>D 组>C 组（P < 0.05）; 同时 3 组的垂体和肾上腺的质量及脏器指数均较 B 组升高（P < 0.05）。 HE 染色显示各组垂体远侧部未见明显改变; B 组肾上腺皮质束状带结构变薄且紊乱, C、D、E 组则出现不同程度的增生, 以 E 组最为明显。 结论 ACTH 联合槐杞黄可促进肾上腺皮质束状带增生及皮质醇的分泌, 减轻糖皮质激素对大鼠 HPA 轴的抑制作用。     

苏郁胶囊对慢性应激抑郁模型大鼠海马神经细胞凋亡的影响

目的探究苏郁胶囊抗抑郁的作用机制。方法将96只Open-Field评分相近的成年SD雄性大鼠随机分为正常组、模型组、苏郁胶囊高、中、低剂量组(22.8g/kg、11.4g/kg、5.7g/kg)及氯米帕明组(0.02g/kg)。采用长期不可预见中等强度应激结合孤养造成大鼠抑郁模型。Open-Field法和糖水消耗实验测定各组大鼠的行为变化;用TUNEL试剂盒检测海马CA3区神经细胞凋亡情况,免疫组化法检测Bc l-xl蛋白的表达;应用钙离子荧光指示剂Fura-2/AM测定海马突触体内游离Ca²⁺浓度。结果与正常组比较,模型组大鼠出现明显的行为异常,糖水消耗明显减少;海马CA3区TUNEL阳性细胞数增加明显,Bc l-xl蛋白表达减少明显;海马突触体内游离Ca²⁺浓度明显升高。苏郁胶囊高中治疗组能明显增加抑郁大鼠的糖水消耗量,改善其行为异常;苏郁胶囊高中低治疗组能明显减少海马CA3区TUNEL阳性细胞数,上调海马CA3区Bc l-xl蛋白表达,减少海马突触体内游离Ca²⁺浓度,并具有一定的量效关系。结论苏郁胶囊能改善大鼠的抑郁样行为;抑制抑郁大鼠海马神经细胞凋亡。其可能与苏郁胶囊抑制海马神经细胞外Ca²⁺大量内流,阻止Ca²⁺超载,上调海马Bcl-xl蛋白表达相关。     

苏郁胶囊对慢性应激抑郁模型大鼠海马神经细胞凋亡的影响

OBJECTIVE This study examine the possible mechanism of Suyu capsule for antidepressive action.METHODS 96 male SD rats were separated randomly into 6 groups including the control group,the model group,Anafranil group and three other groups under the treatm     

苏郁胶囊对慢性应激抑郁模型大鼠海马神经细胞凋亡的影响

目的探究苏郁胶囊抗抑郁的作用机制。方法将96只Open-F ield评分相近的成年SD雄性大鼠随机分为正常组、模型组、苏郁胶囊高、中、低剂量组(22.8g/kg、11.4g/kg、5.7g/kg)及氯米帕明组(0.02g/kg)。采用长期不可预见中等强度应激结合孤养造成大鼠抑郁模型。Open-F ield法和糖水消耗实验测定各组大鼠的行为变化;用TUNEL试剂盒检测海马CA3区神经细胞凋亡情况,免疫组化法检测Bc l-xl蛋白的表达;应用钙离子荧光指示剂Fura-2/AM测定海马突触体内游离Ca2 浓度。结果与正常组比较,模型组大鼠出现明显的行为异常,糖水消耗明显减少;海马CA3区TUNEL阳性细胞数增加明显,Bc l-xl蛋白表达减少明显;海马突触体内游离Ca2 浓度明显升高。苏郁胶囊高中治疗组能明显增加抑郁大鼠的糖水消耗量,改善其行为异常;苏郁胶囊高中低治疗组能明显减少海马CA3区TUNEL阳性细胞数,上调海马CA3区Bc l-xl蛋白表达,减少海马突触体内游离Ca2 浓度,并具有一定的量效关系。结论苏郁胶囊能改善大鼠的抑郁样行为;抑制抑郁大鼠海马神经细胞凋亡。其可能与苏郁胶囊抑制海马神经细胞外Ca2 大量内流,阻止Ca2 超载,上调海马Bc l-xl蛋白表达相关。     

苏郁胶囊对抑郁模型大鼠血浆ACTH、皮质醇和免疫功能的影响

目的:研究苏郁胶囊对慢性应激抑郁模型大鼠的血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇及免疫功能的影响。方法:将72只成年SD雄性大鼠随机分为正常组、模型组、苏郁胶囊高、中、低剂量组(22．8,11．4,5．7 g·kg-1)及氯米帕明组(0．02 g·kg-1)。采用长期不可预见性中等强度应激结合孤养造成大鼠抑郁模型,造模同时各组ig给药,正常组及模型组给予等量的生理氯化钠溶液,qd,共21 d。测定各组大鼠体重变化、糖水消耗量及强迫游泳不动时间;采用放射免疫方法检测大鼠血浆ACTH和皮质醇含量;测定各组大鼠的淋巴细胞增殖及自然杀伤细胞(NK)活性。结果:与模型组比较,苏郁胶囊高剂量组的体重增长明显加快(P<0．05),游泳不动时间明显缩短(P<0．05);苏郁胶囊3个剂量组的总液体消耗量及糖水消耗量均明显增加(P<0．01或P<0．05);高、中剂量组血浆中ACTH和皮质醇含量均明显降低(P<0．01或P<0．05),脾淋巴细胞增殖和NK细胞杀伤活性显著增加(P<0．01或P<0．05)。结论:苏郁胶囊具有抗抑郁作用,其作用机制可能与抑制神经内分泌异常改变及促进机体的免疫机能相关。     

嗅球注射甲苯对小鼠嗅觉辨识记忆和嗅球5-羟色胺能神经元的影响

目的观察嗅球注射甲苯对嗅觉功能、嗅球形态及嗅球神经生化的影响。方法甲苯1.0和3.0μL分别注入小鼠的嗅球,术后d3,5,7和14进行嗅觉辨识行为测试;术后d14免疫组织化学检测嗅球细胞5-羟色胺(5-HT)含量和5-HT能神经元数量;HE染色,显微镜下进行嗅球形态学观察。结果嗅球注射甲苯引起小鼠嗅觉记忆明显减弱甚至缺失,大剂量时难以逆转;嗅球内5-HT免疫反应阳性细胞减少;显微镜下见嗅球明显病理改变。结论甲苯对嗅觉功能产生抑制作用,嗅球细胞变性及嗅球5-HT明显减少是其原因之一。     

硬膜外利多卡因对开胸鼠低氧血症的影响

目的：探讨硬膜外利多卡因对双侧开胸所致低氧血症的作用,方法：选择20只wistar大白鼠为研究,腹腔内注入戊巴比妥钠（35mg.kg^-1)麻醉下经气管切开口插入气管导管,行机械通气,于腰3－4间隙行硬膜外腔穿刺并留置导管,结果：所有动物的潮气量（VT）及动脉血氧分压（PaO2)均明显下降,硬膜外腔注入利多卡因可明显改善由双侧开胸引起的低氧血症。。     

脑康泰胶囊对血管性痴呆大鼠行为学的影响

目的：观察脑康泰胶囊对血管性痴呆(VD)大鼠学习记忆功能的影响，并探讨其相关机制。方法：制备VD模型，采用避暗法及水迷宫法评价脑康泰对VD模型大鼠学习记忆的影响，并用荧光分光光度法测定大鼠海马组织中5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素含量。结果：脑康泰可以明显改善VD大鼠的学习记忆功能，同时可不同程度增加VD大鼠海马组织中5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素含量。结论：脑康泰对VD大鼠学习记忆功能有一定的改善作用，其机制可能与提高脑组织中单胺类神经有关。     

HPA轴紊乱致海马损伤与乳腺癌并发抑郁症相关性研究

目的 探讨HPA轴紊乱致海马损伤与乳腺癌并发抑郁症（BCRD）的相关性。方法 将BALB/c雌性小鼠分为4组：对照组、乳腺癌组（腋下1次性接种0.1 mL的10⁷/mL 4T1炎性乳腺癌细胞）、抑郁症组（背部sc皮质酮混悬液30 mg/kg,每天1次,连续21 d）和BCRD（先进行乳腺癌造模后进行抑郁症造模）组,每组10只。每周1次糖水偏好测试;连续注射皮质酮21 d后,进行旷场、悬尾行为学实验;杀鼠取材,HE染色观察各组大鼠海马、肾上腺和肿瘤的病理改变;Elisa法检测血浆促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质酮含量。结果 与对照组比较,BCRD组小鼠糖水消耗明显降低（P<0.01）,第3周与乳腺癌组比较显著下降（P<0.05）。与对照组、抑郁症组、乳腺癌组比较,BCRD组小鼠旷场实验中水平运动与垂直运动显著减少（P<0.05）,悬尾实验中不动时间显著上升（P<0.01）。HE染色结果显示,与对照组比较,BCRD组小鼠海马、肾上腺出现明显病理改变,乳腺肿瘤细胞异常增生。与对照组比较,BCRD组血浆HPA轴相关指标皮质酮、ACTH和CRH含量显著升高（P<0.01、0.05）;与抑郁症组比较,BCRD组皮质酮、ACTH和CRH明显升高（P<0.05、0.01）;与乳腺癌组比较,BCRD组皮质酮、ACTH明显升高（P<0.05）。结论 BCRD小鼠存在快感缺乏、自主行为下降和绝望行为,并且海马和肾上腺存在明显损伤,HPA轴紊乱。     

Vortioxetine,but not escitalopram or duloxetine,reverses memory impairment induced by central 5-HT depletion in rats: Evidence for direct 5-HT receptor modulation

Depressed patients suffer from cognitive dysfunction, including memory deficits. Acute serotonin (5-HT) depletion impairs memory and mood in vulnerable patients. The investigational multimodal acting antidepressant vortioxetine is a 5-HT₃, 5-HT₇ and 5-HT_1D receptor antagonist, 5-HT_1B receptor partial agonist, 5-HT_1A receptor agonist and 5-HT transporter (SERT) inhibitor that enhances memory in normal rats in novel object recognition (NOR) and conditioned fear (Mørk et al., 2013). We hypothesized that vortioxetine's 5-HT receptor mechanisms are involved in its memory effects, and therefore investigated these effects in 5-HT depleted rats. Four injections of the irreversible tryptophan hydroxylase inhibitor 4-chloro-dl-phenylalanine methyl ester hydrochloride (PCPA, 86 mg/kg, s.c.) induced 5-HT depletion, as measured in hippocampal homogenate and microdialysate. The effects of acute challenge with vortioxetine or the 5-HT releaser fenfluramine on extracellular 5-HT were measured in PCPA-treated and control rats. PCPA's effects on NOR and spontaneous alternation (SA) performance were assessed along with the effects of acute treatment with 5-hydroxy-l-tryptophan (5-HTP), vortioxetine, the selective 5-HT reuptake inhibitor escitalopram, or the 5-HT norepinephrine reuptake inhibitor duloxetine. SERT occupancies were estimated by ex vivo autoradiography. PCPA depleted central 5-HT by >90% in tissue and microdialysate, and impaired NOR and SA performance. Restoring central 5-HT with 5-HTP reversed these deficits. At similar SERT occupancies (>90%) vortioxetine, but not escitalopram or duloxetine, restored memory performance. Acute fenfluramine significantly increased extracellular 5-HT in control and PCPA-treated rats, while vortioxetine did so only in control rats. Thus, vortioxetine restores 5-HT depletion impaired memory performance in rats through one or more of its receptor activities.     

Intranasal instillation of aflatoxin B(1) in rats: bioactivation in the nasal mucosa and neuronal transport to the olfactory bulb.

Aflatoxin B(1) (AFB(1)) may be present in moldy dust. Inhalation of contaminated dust particles may result in high local exposure of the nasal mucosa. The present study was designed to assess bioactivation and toxicity of AFB(1) in the nasal mucosa after intranasal administration of the mycotoxin in rats and also to examine if translocation of the mycotoxin occurs from the nasal mucosa to the brain along olfactory neurons. Female Sprague-Dawley rats were given (3)H-AFB(1) (0.2, 1 or 20 microg) intranasally and were sacrificed at various intervals (1 h to 20 d). Tissues were examined autoradiographically or histopathologically. Quantitative data were obtained by beta-spectrometry in rats given (3)H-AFB(1) intranasally or orally (for comparison). The data indicated that intranasal administration of AFB(1) resulted in formation of tissue-bound metabolites in sustentacular cells, in some cells of Bowman's glands, and in a population of neuronal cells in the olfactory mucosa, whereas in the respiratory nasal mucosa, there was selective bioactivation of AFB(1) in mucous cells. Intranasal instillation of 20 microg AFB(1) resulted in disorganized undulating olfactory epithelium, with injured neuronal and sustentacular cells. In the respiratory epithelium, there was selective destruction of mucous cells. beta-Spectrometry and autoradiography with tape-sections of the head of rats given (3)H-AFB(1) intranasally indicated transport of AFB(1) and/or AFB(1) metabolites along the axons of the primary olfactory neurons to their terminations in the glomeruli of the olfactory bulb. The data indicate that the materials transported in the olfactory nerves represent AFB(1) and/or some of its nonreactive metabolites. It is concluded that application of AFB(1) on the nasal mucosa in rats results in high local bioactivation of the mycotoxin in this tissue and translocation of AFB(1) and/or its metabolites to the olfactory bulb.