1,4-双[(5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-)亚甲基]哌嗪的合成及其抗菌活性

目的研究多杂环化合物的合成方法和抗菌活性.方法将2-芳基-5-氯甲基-1,3,4-噁二唑(h～1n)与哌嗪缩合得相应的双取代哌嗪目标化合物(2a～2n).用试管稀释法,研究目标化合物的体外抑菌活性.结果合成了14个新化合物,其结构经MS、IR、1H-NMR和元素分析确证.多数化合物在体外表现出较好的抑菌活性.结论双噁二唑杂环取代的哌嗪化合物有可能成为新型结构的抗菌药物.     

3-取代三唑醇类化合物的合成及抗真菌活性

目的设计合成1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-烷氧基苯基哌嗪-2-丙醇和1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-取代硫醚-2-丙醇化合物,并进行体外抗真菌活性测试.方法以间二氟苯为起始原料,经多步反应,得到中间体环氧化物甲烷磺酸盐,再与各种烷氧基苯基哌嗪和取代硫醇开环得到目标化合物,按国际标准抗真菌敏感性实验方法测定其体外抗真菌活性.结果共合成12个(其中11个为新化合物)目标化合物,经元素分析,1H-NMR和IR确证结构,其中4个化合物的抗真菌活性强于对照品氟康唑和酮康唑.结论含烷氧苯基哌嗪侧链的三唑醇类化合物具有较强的抗真菌活性.     

2-取代-3-氧代齐墩果烷-12-烯-30-酰胺类化合物的合成与抗肿瘤活性研究

目的设计并合成一系列2-取代-3-氧代-齐墩果烷-12-烯-30-酰胺类化合物,以期提高该类化合物对人前列腺癌PC-3细胞生长抑制活性。方法对18β-甘草次酸的A环、11位羰基及30位羧基进行结构改造,设计并合成了20个目标化合物。采用MTT法研究其对PC-3细胞的生长抑制活性。结果与结论合成20个未见文献报道的化合物,结构均经1H-NMR、LC-MS和IR确证,部分结构经13C-NMR确证。合成的化合物对PC-3细胞显示了不同程度的生长抑制活性,明显好于其母体化合物18β-甘草次酸(18β-glycyrrhetinic acid,GA),其中化合物9a的活性最强,GI50值为6.97μmol·L-1。初步构效关系表明:A环引入2-氰基-3-氧代-1-烯的化合物活性最好,2位引入羟亚甲基与2,3位骈合异口恶唑环类化合物活性相当,2位引入氰基的化合物活性较弱;30位羧基与哌啶及哌啶基哌啶成酰胺活性较好,与4-甲基哌嗪、吗啉和哌嗪成酰胺活性较弱。     

5,7,4’-三羟基异黄酮基-8-对偶氮苯磺酸的合成及其抗氧化活性研究

目的合成未见文献报道的化合物5,7,4’-三羟基异黄酮基-8-对偶氮苯磺酸,并探讨其抗氧化活性。方法采用IR、1H-NMR、元素分析对其结构进行表征。利用荧光光谱法研究目标物对羟基自由基的清除活性,采用紫外光谱法研究目标物对超氧阴离子自由基和1,1-二苯基-2-苦肼基自由基(DPPH·)的清除活性。结果与结论目标化合物对1,1-二苯基-2-苦肼基自由基、羟基自由基和超氧阴离子自由基都有良好的清除活性,而且对羟基自由基的清除活性远高于对超氧阴离子自由基和1,1-二苯基-2-苦肼基自由基的清除活性。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[(4-取代苄基)-哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成及其抗真菌活性的研究

目的研究具有叔丁基结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性以及各种4-（取代苄基）哌嗪侧链的引入对该类化合物抗真菌活性的影响。方法设计合成了13个未见文献报道的目标化合物，所有化合物结构均经^1H-NMR谱确证，部分经过IR、MS确证；选择8种真菌为实验菌株，测定其体外抗真菌活性。结果所有化合物对8种真菌均有一定的抑制作用。其中，Ⅲ7的抑菌活性优于氟康唑。结论引入叔丁基和哌嗪侧链设计的目标化合物都具有抗真菌活性，侧链取代基的电性效应和立体化学特征的改变对该类化合物的抑菌活性有一定的影响。     

β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物并进行体外抗癌活性筛选。方法通过合成β-榄香烯单氯代物,在其结构中引入取代哌嗪结构来合成β-榄香烯取代哌嗪衍生物,然后再与取代苯甲酰氯或取代苯丙烯酰氯反应制得β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物。采用MTT法测定了目标化合物对人宫颈癌细胞、人肝癌细胞、人纤维肉瘤细胞等10种细胞的增殖抑制作用。结果与结论合成了23个未见文献报道的β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物。经1H—NMR、MS波谱分析确证结构。其中21个化合物经MTT法测定了体外抗肿瘤活性,结果显示活性大多高于β-槛香烯。     

新型二苯甲酮哌嗪类化合物的合成及对H_2O_2损伤的EA.hy 926细胞的保护作用

目的合成系列新型氟代/溴代甲氧基二苯甲酮哌嗪类化合物,测定其对H_2O_2损伤的EA.hy 926细胞的保护作用,并初步探讨其构效关系。方法以2-甲基-5-氟苯甲酰氯或2-甲基-5-溴苯甲酸为起始原料,经过傅克酰化、自由基取代以及亲核取代等关键反应合成目标化合物。采用MTT法考察了目标化合物对H_2O_2损伤的EA.hy 926细胞的保护活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物;目标化合物的结构经MS、~1H-NMR谱确证。体外活性筛选结果表明,溴原子取代的目标化合物11a、11b、11d~11f均具有较高的细胞保护活性,且优于阳性对照药槲皮素,其EC50值为4.0~7.4μmol·L~(-1)。     

2-(芳基哌嗪)乙酰氨基-5-取代-苯并噻唑衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的合成新型苯并噻唑衍生物并研究其抗肿瘤活性。方法以3-取代苯胺为原料合成系列2-（芳基哌嗪）乙酰氨基-5-取代-苯并噻唑衍生物,采用MTT法测试了化合物对肿瘤细胞的抑制作用。结果合成了12个新的苯并噻唑衍生物,化合物结构经’H-NMR、ESI-MS和元素分析确证。结论多数目标化合物对5种肿瘤细胞株具抗增殖作用,部分化合物显示出与阳性对照药物5-氟尿嘧啶相当的抗肿瘤活性。     

1-(3-酞酰亚胺基-2-氧丁基)-4-取代苯基哌嗪的合成及抗HIV-1逆转录酶活性

目的合成新型的非核苷类(双杂环苯基)化合物,并观察其抗HIV1-逆转录酶(HIV1-RT)活性。方法以氮芥盐酸盐为起始原料,与不同取代苯胺反应,得到相应的不同取代的哌嗪盐酸盐,并与1-溴-3-酞酰亚胺基-2-丁酮(4)缩合,得到目标化合物。结果合成11个目标化合物(5～15)。经¹HNMR,红外和元素分析确定结构。结论经HIV逆转录酶P-66蛋白测定,化合物11,14,10和13有一定抑制HIV1-RT活性,其IC₅₀分别为29.80,35.20,43.77和63.76 μmol·L^-1。     

苯甲酰基哌嗪型青霉烯类新化合物的合成及抗菌活性研究

目的 设计并合成青霉烯类苯甲酰基哌嗪型新化合物并测定其抗菌活性。方法 根据已报道的相关活性化合物的构效关系研究，设计出一系列2-取代苯甲酰基哌嗪甲基取代的新青霉烯类化合物，以2-羟甲基青霉烯双环母核为起始原料，经两次取代、两次脱保护基关环4步反应合成了目标化合物。采用二倍稀释法测定了其中8个化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE) 4组革兰阳性菌的抑菌活性。结果与结论 合成了11个新青霉烯类化合物，其结构经MS、¹H-NMR谱确证。抑菌实验结果表明，所测试的8个新化合物对MRSA 、MRSE、MSSA、MSSE均有较好抗菌活性。     

哌嗪脲类选择性11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂的设计、合成及生物活性研究

目的设计合成哌嗪脲类化合物,以期寻找具有较好体外11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)选择性抑制剂。方法以2-氨基金刚烷胺和苄基哌嗪为主要起始原料,经亚硝基化、还原、缩合、脱苄基和取代反应合成目标化合物;采用均相时间分辨荧光法测试目标化合物体外对11β-HSD1的抑制活性;对优选化合物进行体外11β-HSD2筛选试验,评价化合物的特异选择性。并测定了优选化合物在小鼠体内的降皮质醇能力。结果与结论合成19个未见文献报道的哌嗪脲类化合物,其结构经~1H-NMR和MS谱确证;体外抑酶活性实验表明,部分化合物具有较好的11β-HSD1抑制作用(0.1~0.3μmol·L~(-1)),且均具有良好的选择性抑制作用;体内生物活性试验显示化合物12a和12q具有显著降低小鼠血浆皮质醇的作用(分别降低41%和54%),合成的哌嗪脲类化合物具有进一步研究的价值。     

3-(4-哌嗪-1-苯基)-6-取代-s-三唑并［3,4-b］［1,3,4］噻二唑盐酸盐的合成及抗菌活性

为了研究水溶性稠杂环化合物的合成方法及抗菌活性，本研究采用3-(4-氯苯基)-6-取代-s-三唑并［3,4-b］［1,3,4］噻二唑(2a～n)在相转移催化剂TBAI作用下与哌嗪发生亲核取代，再与盐酸成盐制备了3-(4-哌嗪-1-苯基)-6-取代-s-三唑［3,4-b］［1,3,4］噻二唑盐酸盐(3a～n)。用试管二倍稀释法研究了新化合物的体外抗菌活性。结果表明，合成的28个新化合物极性碱性哌嗪基的引入可提高化合物的抗菌活性。该类稠杂环化合物的结构有待进一步优化。     

4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成及其对血小板聚集的抑制作用

目的:合成新的哒嗪酮类化合物,并研究其抗血小板凝集活性.方法:在6-(4-氯乙酰氨基苯基)-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮引入不同取代哌嗪,合成一系列化合物,并经过1H-NMR等确证;参考Born方法进行体外药理实验.结果:所有化合物都具有抗血小板凝集的活性,其中化合物(1)、(4)的抗血小板凝集活性明显优于MCI-154.结论:4-位取代哌嗪环基的引入对化合物抗血小板凝集的活性有显著影响.     

8-羟基染料木素及其甲基化衍生物的合成与抗缺氧活性研究

目的 制备8-羟基染料木素及其甲基化衍生物，并考察其抗氧化和抗缺氧活性，初步阐明其构效关系。方法 以鹰嘴豆芽素A为原料，经甲基化、溴代、甲氧基化和去甲基化等反应，得到8-羟基染料木素(化合物Ⅰ)及3个甲基化衍生物(化合物Ⅱ～Ⅳ);用DPPH自由基清除实验测定4个目标化合物的自由基清除活性；CCK-8法考察其对缺氧PC12细胞的保护作用，于光镜下观察经目标化合物处理后的细胞形态，比色法测定细胞上清液中乳酸脱氢酶(LDH)的活性。结果 目标化合物Ⅰ～Ⅳ的结构通过对比文献或经NMR、MS等波谱手段确认，HPLC检测纯度均>98%。化合物Ⅰ、Ⅱ对DPPH自由基有较好的清除作用。除化合物Ⅳ外，化合物Ⅰ～Ⅲ均可显著提高缺氧PC12细胞的存活率，降低LDH的活性，维持细胞形态，减轻缺氧对PC12细胞的损伤，其活性顺序为：Ⅰ>Ⅱ>Ⅲ>Ⅳ。结论 8-羟基染料木素及其甲基化衍生物的DPPH自由基清除活性及对缺氧PC12细胞的保护作用随着分子结构中酚羟基数目的增加而增强，提示这些化合物的自由基清除作用可能是其发挥抗缺氧活性的主要机制，其中，8-羟基染料木素的活性最佳。     

3-取代吲哚-2-酮类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成对微管蛋白和血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)激酶具有双重抑制作用的3-取代吲哚-2-酮类化合物,考察其体外抑瘤活性。方法以取代的苯胺为起始原料,经缩合、环合、还原、取代等反应制得系列目标化合物,并考察该系列化合物对微管蛋白和肿瘤细胞的抑制活性。结果共合成了11个新的目标化合物。实验结果显示,化合物j9对微管蛋白和VEGFR-2激酶具有双重抑制活性。所有目标化合物对3种肿瘤细胞株均有中等强度的抑制活性。结论该类化合物是一类具有多靶点作用的抗肿瘤化合物。     

N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰基]-N'-取代苄基哌嗪类化合物的合成与生物活性研究

目的合成了N-3-[(2-呋喃基)丙烯酰基]-N'-取代基哌嗪类化合物,并对其进行生物活性的初步测试。方法以呋喃丙烯酸为原料,与不同的取代苄基哌嗪反应,得到一系列哌嗪类化合物;通过MTT法,测定目标化合物对血清诱导的血管平滑肌细胞增殖的抑制活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的化合物,所有化合物的结构均经IR、~1H-NMR、EA和MS确证;活性测试结果表明,化合物5d、5e、5f、5g、5h、5i具有一定的血管平滑肌细胞增殖抑制活性。     

6-{4-〔4-(取代苯乙酮基)哌嗪基〕苯基}-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的合成及其抑制血小板聚集作用

根据哒嗪酮类化合物的构效关系和作用机制 ,以CCI 17810为先导化合物 ,设计合成了 6 〔4 (取代哌嗪基 )苯基〕 5 甲基 4,5 二氢 3(2H)哒嗪酮类化合物 12个 .初步的体外药理试验表明 :大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集的作用 ,其中化合物 (4 )的活性最强 ,比先导化合物CCI 17810大约强一倍 ,化合物 (1) ,(2 ) ,(11)也有较强的活性 .     

新型喹啉酸咪唑乙酯类化合物的合成及活性研究

目的：设计合成新型的抗厌氧菌喹诺酮类药物。方法：首先由1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑经氯代、碘交换生成1-碘乙基-2-甲基-5-硝基咪唑，然后再与各种哌嗪4位取代的1-烷基-6-氟-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作用生成目标化合物。结果：设计合成了一系列新型含咪唑结构的喹啉酸乙酯类似物，利用元素分析、核磁共振进行了结构确认，活性测试表明所合成的16个化合物中，化合物d4、d15的抗厌氧菌活性略高于甲硝唑，体外抗革兰氏阴性细菌的活性低于对照物诺氟沙星。     

6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的三维定量构效关系研究

本文采用比较分子力场分析法(CoMFA),系统研究了自行合成的34个6-[4-(取代哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物和参比化合物CCI-17810的三维定量构效关系.所建立CoMFA模型的交叉相关系数q2值为0.663,具有较强的预测能力.利用CoMFA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系,阐明了化合物结构中哌嗪末端N原子上不同取代基对抗血小板聚集活性的影响,为进一步结构优化提供了重要信息.     

7-{4-［2-［2-取代-4-((5S)-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基］乙基］哌嗪-1-基}-氟喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性

目的寻找新型的噁唑烷酮-氟喹诺酮类抗菌药物。方法设计合成了7-{4-［2-［2-取代-4-((5S)-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基］乙基］哌嗪-1-基}-氟喹诺酮类化合物，测定其体外抗菌活性。结果共合成20个目标化合物，经^{1H NMR和MS确证结构。目标化合物具有较好的体外抗菌活性，尤其是化合物22，对屎肠球菌的抑制活性分别是吗啉噁酮和诺氟沙星的16倍和64倍，对金葡菌的抑制活性为吗啉噁酮的4倍。结论某些带有氟喹诺酮结构片段的噁唑烷酮类化合物抗菌活性加强。}