硫普罗宁的合成工艺改进

将丙酸制成酰氯，经α-溴代后与甘氨酸缩合得α-溴代丙酰甘氨酸，再与二硫化钠反应，经锌粉还原即得硫普罗宁。总收率以丙酸计为２２．７％。     

硫普罗宁的合成工艺改进及质量控制研究

目的改进硫普罗宁的合成工艺和含量测定方法。方法以α-溴丙酸为原料,经过酰氯化后,再与甘氨酸反应得到α-溴丙酰甘氨酸,然后与新制的二硫化钠反应,制得α-巯丙酰甘氨酸的二聚体,产物不经分离直接于锌粉反应制得硫普罗宁;采用化学滴定法进行含量测定。结果总收率为29％,含量合格。结论硫普罗宁的合成工艺及含量测定改进后的方法更适合工业生产。     

硫普罗宁的合成

硫普罗宁(tiopronin,1)是一种含巯基药物,化学名为 N-(2-巯基丙酰)甘氨酸。它用作化疗及放疗保护剂、保肝剂及重金属解毒剂。毒性低,副作用小。硫普罗宁的合成可根据引入巯基的试剂和先后不同有多种方法。我们用硫代苯甲     

硫普罗宁葡萄糖注射液处方及工艺的研究

目的研究硫普罗宁葡萄糖注射液的制备工艺。方法对抗氧剂和金属螯合剂用量、pH值、活性炭用量和灭菌条件进行了筛选。用高效液相色谱法测定硫普罗宁的含量和有关物质。结果加入0．05％甲硫氨酸和0．01％依地酸钙钠,调pH值在3．5～4．5,加入0．03％的活性炭,115℃热压灭菌30min。制剂质量符合药典有关注射剂的质量标准。结论本品制备工艺可靠,适于工业化生产,质量可控。     

硫普罗宁的合成

用a-溴丙酰氯作为起始物经3步反应合成硫普罗宁。通过a-溴丙酰甘氨酸和硫代乙酸反应,然后脱去乙酰基而引入巯基,研究了脱保护方法。     

硫普罗宁的合成新工艺

α－氯丙酸制成酰氯，与甘氨酸缩合得α－氯代丙酰甘氨酸，再与二硫化钠反应，经锌粉还原得硫普罗宁。总收率由原工艺的２２．７％提高到２９％（以氯丙酸计）。     

注射用硫普罗宁钠与与注射用硫普罗宁的比较分析

通过比较注射用硫普罗宁钠与注射用硫普罗宁生产工艺、性质、安全性等的比较分析。注射用硫普罗宁钠的上市为广大肝病患者提供了新的治疗药物,其质量可控、疗效确切、临床安全、使用方便,为广大急、慢性肝病患者带来福音,市场应用前景广阔,将产生良好的社会效益和经济效益。     

硫普罗宁不良反应

硫普罗宁是一种含有巯基的甘氨酸衍生物,用于改善各类急慢性肝炎患者的肝功能。近年来国内有文献报道其不良反应。本文资料来源于近年来国内出版的医药学期刊,由手工查阅及数据库检索收集而成,现综述如下。     

硫普罗宁的不良反应

硫普罗宁(tiopronin,商品名:凯西莱,简称TPN)为一种新型的含巯基化合物,可使肝细胞线粒体中的ATP酶活性降低,ATP含量升高,改善肝细胞功能,对抗各类肝损伤.     

硫普罗宁注射液腘窝淋巴结试验研究

目的用小鼠腘窝淋巴结试验（Popliteal lymph node assay,PLNA）以及检测淋巴细胞表面分子（CD4＋/CD8＋）来评价硫普罗宁注射液的免疫毒性。方法将昆明种小鼠随机分为5组,每组12只,设阳性对照组（盐酸氯丙嗪20.83mg.kg-1BW）、阴性对照组（氯化钠注射液）和硫普罗宁注射液（3.33、13.33、53.33mg.kg-1BW）3个剂量组,采用小鼠腘窝淋巴结试验方法测定腘窝淋巴结重量及细胞指数,淋巴细胞亚群测定采用流式细胞技术法,观察不同剂量组与对照组的差别。结果小鼠分别给予不同剂量的硫普罗宁注射液后,PLN（腘窝淋巴结）重量指数、细胞指数未见统计学意义的改变,但随用药剂量的增大而表现为增加的趋势。CD4＋/CD8＋淋巴细胞的比例无明显变化。结论硫普罗宁注射液有引起小鼠淋巴结肿大、增殖细胞的趋势。     

HPLC法测定硫普罗宁注射液中硫普罗宁的含量

目的：建立高效液相色谱法测定硫普罗宁注射液中硫普罗宁的含量。方法：采用Venusil MP C18色谱柱（150mm×4．6mm,5μm）,水（磷酸调节pH为2．2）-乙腈（90：10）为流动相,流速为1．0ml·min^-1,检测波长为210nm。结果：硫普罗宁在27．01～432．16μg·ml^-1的范围内,线性关系良好（r=0．9999）。平均回收率为99．8％,RSD为1．18％。结论：该方法简便,快速,准确,可用于测定硫普罗宁注射液中硫普罗宁的含量。     

甲氨蝶呤的合成工艺改进

目的：优化甲氨蝶呤的合成工艺,使其杂质限量≤0.5%符合欧美药典的要求。方法：以4-甲氨基苯甲酸（2）、L-谷氨酸-1,5-二乙酯盐酸盐（3）为原料,经缩合反应得到N-[4-（甲氨基）苯甲酰基]-L-谷氨酸-1,5-二乙酯（4）;4与6-氯甲基-2,4-蝶啶二胺盐酸盐（5′）经取代反应得到（2S）-2-[[4-[[（2,4-二氨基蝶呤-6-基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]氨基]戊二酸二乙酯（6）,6通过对甲苯磺酸水溶液精制后得到其对甲苯磺酸盐（6′）;6′在氢氧化钠水溶液中水解得到甲氨蝶呤二钠（7）;通过调节pH值得到甲氨蝶呤（1）。结果与结论：甲氨蝶呤纯度提高,质量符合既定目标。     

高效液相色谱法测定注射用硫普罗宁中硫普罗宁含量

目的建立测定注射用硫普罗宁中硫普罗宁含量的高效液相色谱法。方法采用waters C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),水(磷酸调节pH为2.2)-乙腈(90∶10)为流动相,流速为1.0 mL/min,检测波长为210 nm。结果硫普罗宁质量浓度在25.01～400.16μg/mL的范围内与峰面积线性关系良好(r=0.999 9),平均回收率为100.01%,RSD为0.55%(n=9)。结论该方法简便、快速、准确,可用于测定注射用硫普罗宁中硫普罗宁的含量。     

HPLC法测定硫普罗宁葡萄糖注射液中硫普罗宁的含量

目的:建立高效液相色谱法测定硫普罗宁葡萄糖注射液中硫普罗宁的含量。方法:色谱柱采用Diamonsil-C18,流动相为0.07mol·L-1磷酸二氢钾溶液,流速为1.0mL·min-1,检测波长为210nm。结果:硫普罗宁检测浓度在24.17～56.39μg·mL-1范围内线性关系良好(r=0.9995);平均回收率为99.06%,RSD=0.7%。结论:本方法简便、快速、准确、专属性强,适用于硫普罗宁葡萄糖注射液中硫普罗宁的含量测定。     

瑞戈非尼的合成工艺优化

本研究对抗肿瘤药瑞戈非尼(1)的合成工艺进行优化。4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(3)与甲胺反应得4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(4)。以四丁基溴化铵为催化剂,4与4-氨基-3-氟苯酚(5)在二(口恶)烷中反应得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(6)。三光气与4-氯-3-三氟甲基苯胺(7)在甲苯和吡啶中反应得4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯(8)。6与8在乙酸乙酯中缩合得瑞戈非尼无水物(2),2在氯化氢的乙酸乙酯溶液作用下成盐酸盐,再在丙酮/水中加入碳酸氢钠转化为1,纯度99.8%。优化后的工艺反应条件温和,操作简单,总收率65%(以3计),较适合工业生产。     

雷米普利的合成工艺优化

本研究改进了雷米普利(1)的合成工艺。(2S,3a S,6a S)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐(2)和N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)经1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)/1-羟基苯并三唑(HOBt)作用脱水缩合得到(2S,3a S,6a S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰基]-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄酯(4),4经10%钯炭催化氢化得到1,总收率81%,纯度99.81%。在脱水缩合反应中,用水溶性的EDC·HCl代替文献中的N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC),解决了DCC的水解产物N,N’-二环己基脲(DCU)难以去除的难题,并且反应时间由6 h缩短为2 h,中间体4的纯度由90%提高至96%以上;此外,由于中间体4纯度的提高,氢化脱苄中钯炭使用量减少至文献的25%。优化后的合成工艺操作简单、成本低,更适合工业化生产。     

普拉佐米星的合成工艺优化

本研究改进了普拉佐米星(1)的合成工艺。以西索米星(2)为起始物料,用5-甲基苯并三唑-对硝基苄氧羰基羧酸酯(3)对7?-NH₂进行选择性保护,再用Boc酸酐对3?,4-NH₂进行保护,直接与N-叔丁氧羰基-4-氨基-2-(S)-羟基丁酸缩合,然后对4??-NH₂进行Boc保护,硫代硫酸钠脱除7?-NH₂的对硝基苄氧羰基(PNZ)后与2-碘乙醇缩合、磷酸脱除所有Boc保护,得到1的磷酸盐,最后阴离子树脂脱除磷酸得到1。该工艺以3代替对硝基苄氧羰基苯并三唑羧酸酯,选择性保护7?-NH₂,减少了缩合杂质的生成;用磷酸脱除Boc后加入到乙醇中直接析出1的磷酸盐固体,简化了操作,总收率26%(以2计)。     

琥珀酸美托洛尔的合成工艺改进

目的 优化琥珀酸美托洛尔的合成路线.方法 以4-(2-甲氧基乙基)苯酚和环氧氯丙烷为原料在相转移催化剂四丁基溴化铵催化下,先得到1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯;再与异丙胺在催化剂AlCl3的作用下反应,得到美托洛尔;最后将美托洛尔与琥珀酸的饱和乙醇溶液反应即得琥珀酸美托洛尔.结果 目标化合物琥珀酸美托洛尔的结构经核磁共振氢谱(1 H-NMR)和电喷雾质谱法(ESI-MS)确证,高效液相色谱法测定纯度为99.01%,总收率为51.8%.结论 本实验工艺简单,反应时间短,收率较高,产品纯度好,而且在较大程度上降低了环境污染,绿色环保.