Duchenne肌营养不良症的分子遗传学及基因治疗研究进展

Duchenne肌营养不良症(DMD)是致死性神经肌肉系统X连锁隐性遗传病,是人类肌营养不良症中最常见和最严重的类型。患者通常为男性,一般3~5岁发病,主要表现为全身骨骼肌进行性无力、萎缩和小腿腓肠肌假性肥大,血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平很高,随着病情加重,12~13岁前丧失行走能力,2     

Mallinckrodt向FDA提交治疗假肥大型肌营养不良症的研究性新药申请

Mallinckrodt生物制药公司宣布为其Synacthen Depot向FDA提交研究性新药申请,此药适用于假肥大型肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy）的治疗。该药是替可克肽（tetracosactide）长效制剂,为合成的24个氨基酸的黑皮质素受体激动剂的长效制剂。公司已实质性完成临床前研究,转移和升级产品的制造程序,并与FDA密切合作,向新药审批更接近一步。该营养不良症是一种遗传性疾病,因保持肌肉完整的抗肌萎缩蛋白缺失,引起肌肉逐渐萎缩,主要影响男童,3～5岁时发病,首先是臀部、大腿和肩部的肌肉,然后是手臂、小腿和躯干的随意肌出现萎缩。     

13例假肥大型进行性肌营养不良的临床与肌电图分析

假肥大型(Duchenne)进行性肌营养不良是我国儿童最常见的X性连隐性遗传的一类肌病，主要临床特征为进行性加重的肌肉萎缩和无力，部分肌肉假性肥大。现将我院1997年10月～2004年5月诊治的13例假肥大型肌营养不良儿童的临床及肌电图特点分析如下。     

进行性肌营养不良的神经电图的检查分析

进行性肌营养不良是一组以缓慢进行性加重的对称性肌无力和肌萎缩为特点的遗传性肌肉病变,大多数病例有明确的家族史,约1/3的患儿为散发病例,假肥大型(Duchenne型)进行性肌营养不良为儿童最常见的一类肌病,属性连锁性,隐性遗传,均影响男性,女性仅为异常性染色体携带者而不发病,本文对5例此病患者进行神经电图检测分析,以探讨神经电图在进行性肌营养不良患者诊断中的应用价值。1资料与方法1.1一般资料5例均在2001年至2003年在我院神经内科的门诊病人,均为男性,发病年龄均在2岁～15岁,平均年龄9.8岁,病史时间不等。1.2临床表现5例患者均表现…     

13例假肥大型进行性肌营养不良及文献复习

目的:探讨进行性营养不良的病因及临床特点。方法:对13例进行性营养不良患者的病历资料进行回顾性分析。结果:①Duchenne型肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)占61.5%(8/13)为最常见类型;②13例患者中均以肌无力、肌肉萎缩为首发症状;③所有的患者肌电图提示肌源性损害;④所有患者均有血清肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)明显增高,丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)轻度升高;⑤所有患者治疗后症状改善不明显;⑥有家族史者占38.5%(5/13)。结论:PMD是一种遗传性疾病,主要依据临床表现、肌电图、血清酶学检查,目前尚无特效治疗手段。     

Duchenne型肌营养不良症的遗传学研究

Duchenne型肌营养不良症(Muscular dystrophy)也名进行性肌营养不良症,简称DMD,是肌营养不良症中最多见而严重的一种遗传病。患者一旦起病,症状日益加剧,肌组织蛋白变性萎缩,逐渐失去活动能力,大多在20岁左右死亡。现今,临床医学中遗传病的产前诊断和杂合子检出技术正在迅速地开展,因此从遗传学的角度研究此病的传递方     

Becker型肌营养不良心脏受累一例报道

目的探讨Becker型肌营养不良症心脏受累的临床特点.方法对1例Becker型肌营养不良的临床资料进行回顾性分析.结果 33岁男性患者,少年时起病,四肢肌力减退,肌肉萎缩呈进行性加重,肌酸激酶持续异常升高,肌电图示肌源性损伤,DNA检查提示DMD基因缺陷.29岁时发现心脏受累.结论 Becker型肌营养不良症进展缓慢,心电图、心肌酶等检查有助于心肌受累的早期诊断;早检出病变基因携带者可防止该病的遗传发生.     

远端型肌营养不良症系谱调查与分析

肌营养不良症（MuscularDystrophies）是一组原发于肌肉的遗传性变性疾病，属常染色体显性遗传。主要临床特征为受累骨胳肌的进行性萎缩、无力。远端型肌营养不良症（Gower型）最为少见，病因尚不清楚。1临床资料患者女性，48岁。40岁开始手部肌肉萎缩，以大鱼际肌萎缩明显，并有握拳无力，逐渐发展到下肢肌肉萎缩，行走无力；感觉无异常，健反射低下。47岁就治于各大医院，血清磷酸肌酸激酶活性（CPK）Hughes比色法4OU％，EMG呈肌病型，肌肉活检：酸性磷酸酶染色阳性的空泡变性。尽管进行治疗，无明显好转。2系谱调查及结果远端型肌营…     

出生缺陷--进行性肌营养不良症

进行性肌营养不良症是因为营养缺乏所造成的营养不良吗?有些人望文生义,提出类似的问题。实际上,进行性肌营养不良并不是人体营养“短缺”所造成的营养不良,它是一组原发于肌肉组织的遗传性疾病,其主要特点是进行性的肌肉萎缩与无力,出现不同程度的运动障碍。当影响下肢肌肉时,会出现上楼、爬坡、蹲下起立困难;波及上肢肌肉时,上肢不能抬举,还可以出现脊柱和关节畸形。Duchenne肌营养不良症(DMD)和Becker肌营养不良症(BMD)是最常见的神经肌肉疾病之一,主要在男性中发病。DMD被认为是致死性疾病,而BMD则症状较轻。本文就DMD和BMD的基本知识做一简单的介绍。     

别嘌呤醇治疗Duchenne型肌营养不良症

Duchenne 型肌营养不良症为一种难治性的X-连锁隐性传病,以骨盆与肩胛带肌肉无力、萎缩、腓肠肌呈假性肥大为主要特征。一般在5岁左右发病,病情进展快、危险程度严重,缺乏特效治疗,多于25岁前死亡。为了防治这种发病率较高的遗传病,1982～1983年间,我们调查20个家系,发现了29例病人,对其中的20例试用别嘌呤醇进行治疗。报告如下:     

The diagnosis of Duchenne and Becker muscular dystrophies: two years' experience in a comprehensive carrier screening and prenatal diagnostic laboratory.

This article describes the diagnostic algorithm being used for the management of the 148 families affected by Duchenne or Becker muscular dystrophy who are known to the Molecular Neurogenetics Laboratory in the Department of Neuropathology, Royal Perth Hospital. In 60 families from whom DNA has been obtained, 41 mutations (39 deletions and two duplications) of the Duchenne muscular dystrophy gene (DMD) have been identified by means of complementary DNA (cDNA) probes. DNA-based screening has clarified the carrier status of 45 at-risk women, and 13 pregnancies have been monitored. In addition, cDNA screening of all relevant patients with autosomal recessive muscular dystrophy, spinal muscular atrophy or limb-girdle muscular dystrophy facilitated the correct diagnosis of Becker muscular dystrophy in three patients.     

儿童进行性肌营养不良的临床及MRI表现特征

目的探讨进行性肌营养不良(PMD)患儿的临床及MRI表现特征,评价MRI对PMD的诊断价值。方法回顾性分析经临床和病理活检证实的33例PMD患儿的临床表现、发病年龄、家族史、激酶、肌电图、肌肉病理学特点及大腿肌肉的MRI资料。结果 (1)男性多见,占91%,平均年龄3岁10个月,2-8岁占82%,2例有明确家族史(6%)。(2)所有患儿首次就诊均有双侧肢体对称性肌无力表现,以双下肢多见(76%)。(3)所有患儿CK值均明显升高。(4)33例均行肌电图检查,表现为肌源性损害。18例患儿行腓肠肌活检,病例结果均符合进行性肌营养不良。(5)MRI主要表现为2种信号改变:1T1WI和T2WI均呈对称性高信号,STIR呈等信号,提示为病变肌肉对称性脂肪替代,33例患儿股四头肌、臀大肌均受累,其次为大收肌(28例)、半膜肌(18例)、缝匠肌(16例),股薄肌(16例)、半腱肌(14例)、长收肌(10例)。2T1WI呈等低信号,T2WI呈高信号,STIR呈高信号,提示为炎性水肿,本组资料22例PMD患儿部分受累肌群出现此种信号改变,以股四头肌受累多见。33例中11例合并肌肉萎缩,5例合并肌间隙脂肪浸润;所有病例股骨及皮下脂肪信号未见异常。结论双下肢对称性肌无力是PMD的主要临床表现。CK是诊断PMD的主要生化指标。PMD肌电图表现为肌源性损害。肌肉病例活检是确诊PMD的主要方法。儿童PMD的MRI表现具有一定特征性,主要表现为受累肌群的脂肪替代和炎性水肿,以前者为主,MRI能够发现肌肉变性的程度和范围,可为临床提供肌肉活检的优选部位。     

肌营养不良症患者肌肉中肌营养蛋白与神经元型一氧化氮合酶相互关系的研究

目的：探讨骨骼肌中肌营养不良蛋白与神经元型一氧化氮合酶（nNOS)的关系,以及nNOS缺乏在肌营养不良症发病中的作用。方法：用NADPH－黄递酶组织化学染色法和抗肌营养蛋白,抗α-,β-,γ-,δ-sarcoglycan及抗nNOS抗体免疫组织化学法,对36例肌营养不良症患者肌组织标本进行分析。结果：Duchenne型肌营养不良症（DMD）肌膜上肌营养蛋白与nNOS均缺乏,Becker型肌营养不良症（BMD）肌膜上肌营养蛋白含量减少,而nNOS减少或缺乏,肢带型肌营养不良症（LGMD）肌膜上肌营养蛋白与nNOS正常。结论：nNOS缺乏与肌营养蛋白缺乏有关,肌营养蛋白对于nNOS定位在肌膜上,以及对nNOS表达水平的调节具有重要作用。NO调节的紊乱在促使肌营养不良症肌肉细胞变性坏死过程中可能起一定作用。     

45例Duchenne型肌营养不良患者心脏功能改变分析

目的：总结Duchenne型肌营养不良( DMD)患者的心肌酶、心电图和超声心动图改变的特点。方法选择经过肌肉免疫病理dystrophin检查确诊的45例DMD患者,从心肌酶、心电图和超声心动图检查资料进行回顾分析。结果45例DMD患者均有不同程度的心肌酶升高,其中以血肌酸激酶(CK)升高为主;所有患者行心电图检查,33例(73．3%)异常,以窦性心动过速和窦性心律不齐最多见;行超声心动图检查25例,有异常患儿10例,均为7岁以上的患者。结论充分认识DMD患者的心脏损害情况,对早期诊断、早期预防、延缓DMD发展和延长患者的寿命具有重要意义。     

类似内收肌附丽病的抗肌萎缩蛋白病骨骼肌磁共振成像特点

目的：报道4例类似内收肌附丽病的抗肌萎缩蛋白病的下肢骨骼肌磁共振成像特点。方法:4例来自不同家系,年龄为5到11岁的男孩,临床表现为肌痛或者肢体力弱或者发现肌酸激酶升高,经基因检查确诊为抗肌萎缩蛋白病。4例患者血清肌酸激酶为 4 087~32 700 IU/L（正常值75~175 IU/L）,其中3例患者接受骨骼肌活检,提示肌营养不良样病理改变,伴不同程度的肌纤维膜抗肌萎缩蛋白缺失。基因检查结果示4例患者均存在抗肌萎缩蛋白基因（Duchenne muscular dystrophy,DMD）致病突变,其中3例为框外突变,分别为45号外显子缺失、49-52外显子缺失、以及62号外显子重复突变,另外1例为c.2665C>T致无义突变。对所有患者进行双侧大腿骨骼肌磁共振成像检查并评分。结果:4例患者双侧大腿骨骼肌磁共振成像检查结果,T1加权像示大腿骨骼肌脂肪化改变轻重不等（2分至13分）,主要受累肌肉为大收肌及股二头肌长头;短反转时间反转恢复序列（short time inversion recovery,STIR）示所有患者大腿长收肌均出现显著高信号改变,提示存在明显水肿,该影像学表现类似内收肌附丽病。有两例患者为双侧长收肌均受累,另两例为单侧受累。此外,其中两例患者还出现其他肌肉水肿改变,包括大收肌、半腱肌、缝匠肌以及股直肌等。所有患者韧带附着处均未见异常改变。结论:抗肌萎缩蛋白病患者大腿骨骼肌磁共振成像可以表现为类似内收肌附丽病患者长收肌水肿改变,提示抗肌萎缩蛋白病患者长收肌可能容易出现运动拉伤。     

肌营养不良症受累肌肉的细胞凋亡

目的探讨肌营养不良症（DMD）受累肌肉中细胞凋亡的表达及其与病变程度的关系。方法5例无皮肤肌肉病变的外科手术患者（对照组）和30例DMD患者（DMD组），局部取骨骼肌标本行活组织检查，应用TUNEL原位末端标记法及免疫组织化学法检测细胞凋亡及Caspase-3表达情况。结果DMD组TUNEL及Caspase-3阳性率分别为76．67％和86．67％，阳性细胞主要分布在坏死或萎缩肌纤维中，对照组呈阴性表达。阳性率与病程长短有关（r=0．437，P〈0．05），与年龄无关（r=-0．273，P〉0．05）。凋亡指数与Caspase-3表达呈正相关（r=0．536，P〈0．05）。结论人类肌营养不良症骨骼肌细胞凋亡与肌纤维萎缩、坏死有一定关系。     

A different spectrum of DMD gene mutations in local Chinese patients with Duchenne/Becker muscular dystrophy

Background Duchenne muscular dystrophy （DMD） and Becker muscular dystrophy （BMD） are X-linked recessive, allelic disorders. This study was conducted to look into the spectrum of DMD gene mutations in Hong Kong Chinese patients with Duchenne or Becker muscular dystrophy （DMD/BMD）, and to study genotype-phenotype correlation.     

假肥大型肌营养不良患者骨骼肌纤维再生病理特点研究

目的研究假肥大型肌营养不良患者骨骼肌纤维再生病理特点。方法收集25例假肥大型肌营养不良患者活检骨骼肌标本,其中杜兴型肌营养不良（DMD）18例,贝克型肌营养不良（BMD）7例,冷冻连续切片,采用组织化学及免疫组织化学染色,光镜下观察再生肌纤维特点,同时应用形态计量学方法分析肌纤维再生的活跃程度。结果 HE染色下见再生肌纤维深染,胞质嗜碱性,细胞核大,同源观察NCAM染色,再生肌NCAM呈阳性表达,伴随肌纤维的成熟NCAM表达逐渐减弱,成熟肌纤维无表达。DMD患者再生肌纤维直径及横截面积明显小于BMD患者再生肌纤维,再生肌纤维数量较多。结论假肥大型肌营养不良患者骨骼肌纤维再生与年龄有相关性。     

DMD／BMD基因诊断研究 Ⅱ．Dystrophin基因中央突变热区缺失和重复分析

应用ｃＤＭＤ５ｂ－７，８，９，１０ＤｙｓｔｒｏｐｈｉｎｃＤＮＡ探针，对１１０例ＤＭＤ／ＢＭＤ无关个体进行核酸杂交分析，发现５３例存在不同程度的分子缺失，２例重复突变，且多发生于ｃＤＭＤ８所探测位置。为准确、快速地进行基因诊断和产前基因诊断提供了基础。     

Studies on the creatine kinase MM isoforms of normal and Duchenne muscular dystrophic patients.

OBJECTIVE: To study the changes of creatine kinase MM (CK-MM) isoforms in Duchenne muscular dystrophy (DMD) patients. METHODS: Serum samples from 49 DMD patients and 40 control subjects were collected for CK-MM isoforms measurement. CK-MM isoforms were separated within 30 minutes by electrophoresis on agarose gel with a discontinuous buffer system at constant current of 30 mA and low voltage of 200-300 V, then measured by fluorescence scanning. RESULTS: Significant differences of MM2/MM1 ratio were found between DMD patients and control subjects (P < 0.05) as well as among the three different age groups of DMD patients (P < 0.05). CONCLUSIONS: CK-MM isoforms may present useful information for the early diagnosis and evaluation of DMD and the ratio of MM2/MM1 can be considered as a specific indicator of the degree of seriousness for DMD patients.