骨髓源性肝干细胞和肝病

近年来，随着干细胞研究的热潮，肝干细胞也已成为消化领域中的一个热门课题。肝干细胞可界定为与肝脏胚胎发育和再生有关的各种具有干细胞特性的细胞总称，而并非指某一特定种类的细胞，可分化为具有肝细胞部分或全部表型及功能的细胞是肝干细胞的共同特点。自1999年Petersen等证明骨髓中某些干细胞具有向肝细胞分化的潜能．于是出现了“骨髓源性肝干细胞”（bone marrow derived hepatic stem cells，BDHSCs）这一概念。其后有关骨髓源性肝干细胞的分离、鉴定以及分化的多项可重复性研究成果的取得，为肝脏疾病的治疗提供了新的契机。     

肝干细胞的基础及应用研究

肝脏具有强大的再生能力．很早就有人提出肝千细胞存在的假说。1958年Wilson和Leduc在研究小鼠营养性肝损伤的修复机制中发现，增殖的毛细血管细胞（终末胆管细胞）具有干细胞样特性，可分化为肝细胞及胆管细胞，于是首次提出原始肝细胞的概念。这一研究提示肝内可能存在具有双向或多向分化潜能的肝干细胞或肝祖细胞。从定义上讲，肝干细胞应当具有无限增殖能力及多向分化潜能。体内有多种细胞符合肝千细胞的特征，如肝脏胚胎发育过程中出现的胎肝干细胞及成肝细胞、成年肝内存在的兼件肝干细胞及其子代细胞卵圆细胞、特定情况下的成熟肝细胞和骨髓／造血干细胞等。     

肝干细胞研究及其在肝病治疗中的应用

当肝部分切除、病毒感染或炎症等引起肝细胞损伤时,能够通过肝细胞再生重建肝脏组织。近年来,通过对啮齿类动物和人类肝脏疾病的发病机制和细胞生物学研究,证实肝干细胞在肝细胞发育、再生、纤维化及癌变等病理生理过程中发挥重要的作用,并可能通过肝细胞移植、体外生物人工肝及基因治疗在多种肝病及肝脏相关疾病中发挥治疗作用。     

肝脏干细胞

干细胞为机体进化过程中高度保守的细胞族 ,在机体细胞再生调控中具有特殊的作用。目前认为以肝内胆管系统源性为主的潜能肝脏干细胞分化群 ,既可向胆管细胞分化 ,又可向肝细胞分化。根据肝脏干细胞起源的不同 ,可将其分为肝源性肝干细胞和非肝源性肝干细胞 ,前者主要来源于分化的肝细胞和胆管上皮细胞 ,后者主要来源于骨髓造血干细胞及胰腺上皮细胞等。不同来源的肝脏干细胞虽然在形态、表面标志、功能及分化等诸方面有所差异 ,但均具有多向性演变的特性。近年来 ,在现代细胞生物学、分子生物学及分子遗传学研究推动下 ,有关肝脏干细胞定位…     

肝再生大鼠血清诱导骨髓干细胞向肝细胞分化的实验研究

目的观察肝大部切除大鼠再生血清和肝细胞生长因子(HGF)诱导骨髓干细胞向肝实质细胞分化的作用；探讨骨髓干细胞向肝细胞分化和增殖的体外培养条件和方法，为患者应用自身骨髓细胞修复损伤肝脏提供实验依据。方法制作肝大部切除大鼠肝再生动物模型，收集术后24h血清；分别应用鼠肝再生血清和HGF对大鼠骨髓细胞进行定向诱导分化培养；以免疫组化、RTPCR和western blot等方法对分化不同阶段细胞进行检测。将分化细胞经尾静脉输入同系大鼠，观察输注细胞在肝、脾内的生长情况。结果活体移植分化细胞能定向迁移至肝和脾；体外及体内分化细胞在mRNA水平和蛋白质水平均表达白蛋白，并在一定时期内表达甲胎蛋白。结论大鼠骨髓干细胞在肝大部切除再生血清或HGF的诱导下能横向分化为肝实质样细胞。     

肝细胞癌发病机理研究进展

肝细胞的恶性转化涉及到肝细胞基因组内一系列基因的变异和积累。这些变异可由多源性的理化性损害因子以及病毒引起，也可由细胞基因组的内源性改变引起。现就近年来在肝细胞的癌变过程中相关因素是如何在分子水平上相互作用和影响作一综述。一、肝细胞癌（ＨＣＣ）的细胞起源最近提出一种肝癌发生机制，肝多能干细胞的异常分化和增殖。研究表明肝组织内存在肝干细胞池，作为实验性诱导肝细胞再生能力严重削弱时提供新肝细胞的主要来源。在正常肝脏，干细胞池处于休眠状态，只有当肝实质受到严重破坏，剩余肝细胞不能补充原来肝细胞时方被激…     

人自体骨髓干细胞移植治疗慢性重症肝病

干细胞定向分化为功能细胞并且应用于器官损伤的治疗，一直是人类医学的梦想及追求的目标。研究表明，在肝损伤及肝细胞再生的过程中，干细胞起着重要的作用．而骨髓干细胞是肝细胞的重要的肝外来源。骨髓干细胞在特定环境下可分化成肝干细胞及肝细胞，从而参与肝功能的修复和重构。     

骨髓造血干细胞与肝再生的相关性研究

感染、中毒等引起的急慢性肝损伤治疗是临床医学领域的世界性难题,干细胞的研究为肝再生提供了全新的思路.肝再生的细胞学机制涉及肝细胞、肝干细胞和骨髓干细胞等. 新近发现骨髓造血干细胞具有向肝细胞转化的潜能,可以在体内外被诱导分化为肝样细胞,移植到肝损伤动物体内可以修复肝组织损伤,这为肝再生研究开辟了新的途径.对骨髓造血干细胞参与肝细胞再生的深入研究,有可能找到肝损伤治疗的有效措施.     

慢性肝病与成体肝干细胞

慢性肝病中,肝细胞作为单能干细胞参与肝脏修复,还存在类似于动物致癌、损伤模型中卵圆细胞的肝干细胞或肝前体细胞,这些细胞均能活化并分化成肝细胞和胆管上皮,与临床慢性肝病的发生发展密切相关,主要包括胆管反应中的卵圆细胞和小肝细胞,定位于Hering管、汇管区、纤维间隔、汇管区旁肝实质、假小叶及炎症边界,根据超微结构特点分为三型,可以表达一系列标记物,还可能是骨髓、胰腺来源。     

肝干细胞移植进展—肝干细胞：从肝内到肝外？

肝脏通常在增殖方面是不活跃的，但是因为肝部分切除术、病毒感染或炎症造成肝实质细胞损失会调动肝脏内所有细胞类型的快速再生反应来很好地恢复肝脏的质量。另外，动物肝细胞移植发现相当一部分胎儿或成人的肝细胞可以克隆扩增，表明成肝细胞／肝细胞本身是肝脏的功能性干细胞。     

间充质干细胞源性细胞外囊泡在肝脏疾病中的研究进展

间充质干细胞源性细胞外囊泡(MSC-EVs)是细胞间信息传递的载体, 在生理、病理过程中发挥着重要作用。MSC-EVs、MSC-EVs-microRNA及基因修饰的MSC-EVs参与多种肝脏疾病的发生、发展, 发挥减轻肝细胞损伤、促进肝细胞再生、抑制肝纤维化、调节肝脏免疫、减轻肝脏氧化应激、抑制肝癌发生等保护作用, 将代替MSCs成为无细胞治疗的研究热点。现就MSC-EVs在肝脏疾病中的研究进展进行综述介绍, 为临床肝脏疾病无细胞治疗提供新的依据。     

肝损伤的干细胞治疗

肝脏疾病是威胁人类健康的重大疾病,晚期可能导致肝坏死及肝硬化甚至肝癌。对于晚期肝病目前有效的治疗是肝移植,但由于肝源的短缺,费用昂贵,使其临床应用受到限制［1］。近年来,干细胞再生医学受到关注,越来越多的研究证明干细胞能够分化为成熟的肝细胞,并在肝损伤修复中发挥重要作用［2-4］。包括胚胎干细胞（embryonic stem cells,ESC）、肝干细胞（hepatic stem cell,HSC）和骨髓干细胞（BMSC）等。与肝移植相比,干细胞更易获得,能够在体外扩增保存,移植简便,并可以自体获得以避免免疫排斥。本文将讨论作为肝再生可能的干细胞来源及其临床应用前景。     

大鼠骨髓源性肝干细胞肝内移植后定居状况

目的 探索大鼠骨髓源性肝干细胞同种异体移植后在受体大鼠模型肝内定居情况.方法 采用全骨髓培养法体外培养细胞,贴壁筛选纯化骨髓间充质干细胞并进行体外培养、扩增,应用肝细胞生长因子(HGF)诱导分化出肝干细胞,鉴定后,经肝脏中叶注射入同种异体正常组和暴发性肝衰竭组大鼠体内,于移植后的第1、2、4周取受体肝脏移植原位(注射部位)、邻位(距注射部位0.5 cm)组织,应用PCR技术检测性别决定因子基因片段,研究肝干细胞在大鼠肝脏内定居情况.结果 经肝脏注射移植的肝干细胞在正常组和肝损伤组的肝脏内均能定居,且定居的细胞数量上肝损伤组明显多于正常组.结论 经肝脏注射移植的骨髓源性肝干细胞可以定居于肝脏内,且定于肝脏的干细胞数量与肝脏是否损伤密切相关.     

骨髓干细胞分化为肝细胞的多种移植途径

近年来许多研究证实,人类和啮齿类动物的骨髓细胞可分化为多种细胞类型,包括骨骼肌细胞、心肌细胞、神经细胞和肝细胞等,这些骨髓干细胞的可塑性研究,为肝细胞移植提供了新的供体来源．骨髓干细胞替代肝细胞进行移植具有来源丰富,费用相对低廉,对患者损伤小等优点,且自体骨髓干细胞移植可以完全避免移植排斥反应,同时,骨髓干细胞只有 5-15 μm,移植后不会发生栓塞等并发症．因此骨髓干细胞移植在治疗肝病以及解决供体肝脏来源短缺方面具有广泛的应用前景．本文就骨髓干细胞的移植途径做一综述．     

骨髓干细胞移植治疗急性肝衰竭的实验研究

目的探讨骨髓干细胞移植治疗实验性肝衰竭大鼠的效率及可行性。方法以D-氨基半乳糖及内毒素制备雌性大鼠肝衰竭模型,然后动员和富集雄性大鼠骨髓干细胞,并经门静脉移植至雌性大鼠肝脏;移植后观察受体雌鼠临床表现、生化改变、肝脏病变及肝组织Y染色体阳性率。结果受体肝衰竭雌鼠在细胞移植后,精神、食欲逐渐好转,生化异常及肝脏病变得以恢复,肝脏可检出Y染色体阳性的供体源性肝细胞;未接受骨髓干细胞移植的对照组雌鼠则全部死亡。结论骨髓干细胞移植对实验性肝衰竭大鼠具有明确治疗作用。     

肝脏干细胞调控机制的研究进展

肝脏干细胞在正常肝脏中处于静息状态 ,但当肝脏受到严重损伤和或肝细胞的再生能力受到抑制时 ,肝脏干细胞便活化、增殖并分化为成熟肝细胞及胆管细胞以发挥代偿作用。尽管目前对肝脏干细胞的来源及肝组织内的准确定位还不明确 ,但众多研究己证实肝内肯定存在肝脏干细胞 ,其活化后的子代细胞为卵圆细胞 ,卵圆细胞具备多向分化潜能 ,体内外实验证实其可以分化为肝细胞、胆管细胞、胰腺及肠型上皮 ,1999年Ｐｅｔｅｒｓｏｎ研究证实骨髓细胞可以转化为肝细胞 ,其他学者对骨髓干细胞的体内移植及体外培养的研究中也证实了Ｐｅｔｅｒｓｏｎ的观点…     

肝脏再生过程中干细胞分化调控机制的研究进展

肝干细胞属于专能干细胞,为肝内胆管系统源性具有多分化潜的细胞群。肝干细胞既可以向肝细胞分化,又可以向胆管细胞分化,是肝脏组织再生的"种子细胞"。自体肝干细胞移植不会发生免疫排斥,故肝脏干细胞移植理论上可以成为终末期肝病细胞治疗的理想来源,有效解决肝脏供体严重缺乏的临床现状。本文就肝干细胞的生物学特性及其在肝脏损伤再生中的作用及调控机制综述如下。     

骨髓干细胞在大鼠肝再生环境中的分化

研究大鼠骨髓干细胞在部分肝切除后肝再生环境中的分化。从部分肝切除模型大鼠的胫骨中提取骨髓细胞,应用流式细胞仪富集骨髓干细胞,以PKH26-GL体外标记后通过门静脉进行自体移植,2周后行白蛋白和角蛋白8免疫组化检查。结果肝板肝细胞间PKH26-GL标记骨髓干细胞表达白蛋白、角蛋白8。提示骨髓干细胞在部分肝切除后肝再生环境中能分化为肝细胞,骨髓干细胞可能参与部分肝切除后的肝再生过程。     

肝干细胞研究进展

肝干细胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ）是否存在？如果存在，它们位于肝脏的何处？这些问题已激烈地争论了多年。直到最近，在对啮齿类动物模型的研究及对人类肝脏疾病发病机理的细胞生物学研究获得了确凿的证据之后，才初步平息了争论：肝干细胞确实存在；它们多数位于肝脏Ｈｅｒｉｎｇ管内或其邻近的区域，也有部分来源于肝外的骨髓造血干细胞。现将近年来有关动物模型和人类肝干细胞的研究进展作一综述。１ 动物实验研究１．１ 肝干细胞与受损肝脏再生 正常成年肝脏是一个相对静止的器官，但在外科肝叶切除、病毒感染或化学药物…     

骨髓干细胞移植治疗肝脏疾病的若干问题

最近诸多研究已经报道了骨髓干细胞在正常肝脏及一些肝脏病理条件下能够分化为有功能的肝细胞和胆管细胞且可修复受损肝脏.本综述就当前骨髓源性肝脏干细胞研究水平进行回顾,涵盖了最新的知识和已发表的文献,包括:来自动物模型的证据、可能的机制和条件,未来临床应用细胞移植治疗肝病的方式等.