基于PI3K/Akt信号通路探讨中药活性成分抗肝纤维化的研究现状

肝纤维化是肝脏对慢性损伤的一种病理性修复反应,是慢性肝病进展的关键环节,主要以肝星状细胞活化与细胞外基质弥漫性沉积为主要特征。目前临床上尚无理想的治疗肝纤维化的特效药物。近年来,随着中医药抗肝纤维化的发展和进步,中医药以其治疗效果明显,不良反应少等优势受到了广泛的关注。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B(Akt)信号通路是影响肝纤维化形成与发展重要的信号通路,其主要通过抑制肝星状细胞的活化与增殖、促进肝星状细胞的凋亡、减轻肝细胞氧化应激、减少细胞外基质沉积及增强肝细胞自噬等发面发挥肝纤维化效应。该文通过梳理中药单体靶向调控PI3K/Akt信号通路,总结中药单体调控PI3K/Akt发挥肝纤维化的作用机制及与其他信号通路的相互协同作用,以期为中医药治疗肝纤维化和临床新药研发给予一定的理论依据与参考。     

肝巨噬细胞调控肝星状细胞活化影响肝纤维化的研究进展＊

肝纤维化是慢性肝病中一种可逆性的损伤修复反应，以肝组织内细胞外基质过度增生与沉积为主要病理表现。活化的肝星状细胞在肝纤维化的进程中发挥着重要作用，其活化受多种因素影响。肝巨噬细胞作为肝脏免疫微环境的重要组成部分，对肝星状细胞的活化、增殖与迁移和细胞外基质的沉积、单核细胞的招募等都有重要意义。相关细胞疗法和中医药可通过调控肝巨噬细胞与肝星状细胞的相关通路及靶点来改善肝纤维化程度。     

中医药抗肝纤维化作用机理的研究进展及述评

肝纤维化是慢性肝病的共同病理特征，现代医学认为其发病机制是：反复肝细胞的炎症刺激，导致肝星状细胞的活化增殖，细胞因子的异常表达，胶原等细胞外基质的异常合成增加而降解减少，造成细胞外基质在肝脏过度沉积，最终形成肝纤维化，其进一步发展的结局为肝硬化。临床实践证实中医药抗肝纤维化疗效优于西医，具有良好发展前景。近年对中医药抗肝纤维化作用机制研究方面取得很大进展，综述于下。     

姜黄素对血小板衍生生长因子诱导活化的肝星状细胞细胞外基质的影响

目的 研究姜黄素对血小板衍生生长因子(PDGF)诱导活化的肝星状细胞细胞外基质沉积的干预机制.方法 以Western blotting和RT-PCR方法分别检测姜黄素对PDGF诱导活化的肝星状细胞中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、细胞外基质主要成分Ⅰ型前胶原(α1I胶原)和纤黏蛋白的表达,以及对调控细胞外基质降解平衡的基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9与其组织抑制剂(TIMP-1)蛋白与mRNA表达的影响.结果 姜黄素可显著下调α-SMA、α1I胶原和纤黏蛋白的蛋白与mRNA表达,减少细胞外基质的沉积:还可调节细胞外基质的降解平衡,表现为TIMP-1表达下调和MMP-2的表达上调.结论 姜黄素能够抑制PDGF诱导的肝星状细胞合成与分泌细胞外基质增加,促进细胞外基质降解,减少细胞外基质在肝脏中的沉积,进而发挥治疗肝纤维化的作用.     

中医药抗肝纤维化作用机理的研究进展及述评

肝纤维化是慢性肝病的共同病理特征,现代医学认为其发病机制是:反复肝细胞的炎症刺激,导致肝星状细胞的活化增殖,细胞因子的异常表达,胶原等细胞外基质的异常合成增加而降解减少,造成细胞外基质在肝脏过度沉积,最终形成肝纤维化,其进一步发展的结局为肝硬化.临床实践证实中医药抗肝纤维化疗效优于西医,具有良好发展前景.近年对中医药抗肝纤维化作用机制研究方面取得很大进展,综述于下.     

中药提取物姜黄素对大鼠HSC-T6增殖及凋亡的影响

肝星状细胞(HSC)的激活、增殖是肝纤维化发生发展的中心环节,HSC活化后,分泌大量细胞外基质导致肝纤维化.姜黄素为酚类成分,常用做食品添加剂,具有广泛的药理活性,包括抗氧化、抗炎、抗癌、保肝等[1],本试验从体外研究姜黄素对HSC增殖和凋亡的影响.     

非编码RNA介导TGF-β1/Smads信号通路与肝纤维化及中药活性成分干预研究进展

肝纤维化是对致使肝脏慢性损伤的一种伤口愈合反应，其病理特征是细胞外基质(ECM)合成和降解失衡，导致ECM在肝内过度沉积。如果不加以干预，可能会发展为肝硬化和肝细胞癌。肝星状细胞(HSC)的激活是导致肝纤维化的中心事件，活化的HSC会转分化为产生ECM蛋白的肌成纤维细胞。促纤维化因子转化生长因子-β₁(TGF-β₁)对HSC的活化起到诱导作用，TGF-β₁/Smads信号通路是重要的促肝纤维化途径之一。非编码RNA(ncRNA)是指基因在转录过程中不编码蛋白质的RNA，在基因转录后环节起着重要调控作用。大量研究表明，肝纤维化发生与ncRNA的异常表达有紧密联系，ncRNA能通过调控TGF-β₁信号转导参与HSC活化，进而影响肝纤维化进程。微小RNA(miRNA)介导TGF-β₁/Smads信号通路既可以促进肝纤维化，也可发挥抗肝纤维化作用；长链非编码RNA(lncRNA)不仅结合靶基因促进肝纤维化的发展，还通过充当竞争性内源性RNA结合miRNA促进TGF-β₁     

姜黄素对肝星状细胞转化生长因子β1及受体和Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表达的影响

目的探讨姜黄素对体外培养大鼠肝星状细胞(HSC)增殖、转化生长因子β1(TGF-β1)及其受体、下游信号通路及效应的影响。方法培养HSC细胞,给予不同浓度姜黄素处理,采用MTT比色法检测HSC细胞增殖;Hoechst 33342染色检测姜黄素对HSC凋亡的影响;采用免疫细胞化学法检测Smad3、Smad7蛋白表达;用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测TGF-β1及其I、II受体(TβRI、TβRII)和I、III型胶原(Col-I、Col-III)mRNA的表达。结果姜黄素能抑制HSC细胞增殖,诱导HSC细胞凋亡,免疫组化结果显示姜黄素能抑制HSC表达Smad3,并提高Smad7表达,RT-PCR结果显示姜黄素使HSC细胞TGF-β1及其I、II受体、Col-I、Col-III mRNA表达降低。结论姜黄素能抑制HSC增殖和活化,抑制TGF-β1及其受体和信号通路,是其抗肝纤维化的作用机制之一。     

中药复方抗肝纤维化作用机制研究概况

肝纤维化是各种致病因素导致肝内结缔组织异常增生的肝内弥散性细胞外基质过度沉积的病理过程．近年来对中药复方抗肝纤维化的作用机制研究已取得了一定的进展,其机理主要为抗肝损伤、促进细胞外基质的降解、抑制肝星状细胞的活化与增殖、促进肝星状细胞凋亡、拮抗细胞因子的中介作用等,这些作用机理的揭示为指导临床用药提供了可靠的药理学依据。     

鳖甲水煎液药物血清对肝星状细胞的作用

目的：实验研究鳖甲水煎液药物血清对肝星状细胞的影响和作用机制。方法：双抗夹心ELISA法检测鳖甲水煎液药物血清对TGF-β1刺激的LX-1细胞胶原及调节因子表达的影响,MTS法检测鳖甲水煎液药物血清对TGF-β1刺激的LX-1细胞增殖的影响,Westernblot检测鳖甲水煎液药物血清对TGF-β1刺激的LX-1细胞活化、胶原合成及细胞外基质等表达的影响。结果：鳖甲水煎液药物血清能明显抑制TGF-β1刺激的LX-1细胞的增殖;显著下调TGF-β1刺激的LX-1细胞Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、HA与α-SMA蛋白表达;并作用于TGF-β1下游信号通道蛋白,抑制Smad3及P-smad3等因子表达,从而阻断TGF-β1等因子的生物学效应;能显著上调MMP1、MMP3蛋白表达,同时通过抑制TIMP-1蛋白表达、更有利于改善胶原酶活性,从而促进ECM的降解。在实验浓度范围内,鳖甲水煎液药物血清对肝星状细胞的作用呈现量效关系,作用显著优于目前有效的抗肝纤维化药物或细胞因子IFN-γ,与扶正化瘀胶囊作用相当。结论：鳖甲水煎液药物血清能抑制肝星状细胞活化增殖及细胞外基质合成分泌、促进细胞外基质降解吸收,调控细胞因子水平及信号传导通路,从而发挥抗肝纤维化的作用。本实验进一步验证了鳖甲抗肝纤维化药效学的有效性,为鳖甲抗肝纤维化的药效物质基础研究及其活性组分抗纤维化新药研发、保健品开发和临床医疗提供科学依据和研究思路。     

中医药干预PI3K/AKT信号通路抗肝纤维的研究进展

肝纤维化是多种致病因素导致肝脏的反复慢性肝损伤,是多种慢性肝病共同的病理变化。肝星状细胞(HSC)的活化而导致细胞外基质(ECM)的沉积是肝纤维化的发病基础。磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶(PI3K/AKT)信号转导通路在调控HSC的活化、增殖及凋亡等方面发挥着重要作用。近年来"靶向"中药逐渐成为研究的热点,本文以中医药干预PI3K/AKT信号通路抗肝纤维化为综述,旨在指导肝纤维化治疗的用药。     

下瘀血汤抗肝纤维化作用及其机制研究进展

肝纤维化是机体对多种慢性损伤的一种复杂修复应答,是诸多慢性肝病共有的病理变化,细胞外基质过度沉积和肝星状细胞活化被认为是其主要的发病机制,抗肝纤维化治疗已成为当前慢性肝脏疾病研究的焦点之一。下瘀血汤出自《金匮要略》,由大黄、桃仁、土鳖虫3味中药组成,现代中医临床用其治疗肝纤维化与肝硬化,取得了较好的临床疗效。本文拟对近年来下瘀血汤抗肝纤维化作用及其机制的研究进行总结,发现该经典名方通过抑制肝星状细胞活化和诱导活化的肝星状细胞凋亡、调控巨噬细胞功能、抑制肝窦毛细血管化及抗脂质过氧化等途径发挥抗肝纤维化作用,对该方在肝纤维化方面的新药研发及临床应用具有参考意义。     

以瘦素为靶点中药单体成分防治肝纤维化研究策略及进展

近年来大量研究表明瘦素在肝纤维化发生发展中发挥着重要作用。瘦素能够通过血小板衍化生长因子(PDGF)、血管生成因子(VEGF)、转化生长因子-β(TGF-β)等相关细胞因子和JAK/STAT3、MAPK/ERK1/2、PI3K/AKT等信号通路激活肝星状细胞。中药单体成分通过抑制细胞因子的释放和阻断信号通路来防治肝纤维化的机制研究已越来越深入。通过对与瘦素相关的肝星状细胞激活通路和细胞因子进行概括总结,并对中药单体成分通过瘦素靶点抗肝纤维化作用进行展望。     

鳖甲抗肝纤维化研究进展

鳖甲始载于《神农本草经》,具有滋阴潜阳、退热除蒸、软坚散结的作用。随着现代药理学研究进展,鳖甲在肝纤维化临床治疗中广泛应用,其抗肝纤维化作用得到了许多临床及实验研究的证实。通过查阅文献进行分析,发现鳖甲中寡肽类化合物是其抗肝纤维化的物质基础,鳖甲能抑制炎症反应、阻断转化生长因子信号转导途径、促进肝星状细胞凋亡、抗氧化损伤、抑制肝星状细胞的活化增殖、调控细胞外基质的产生和降解来治疗肝纤维化。     

肝纤维化的中药治疗研究进展

肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)是各种致病因素引起肝脏细胞外基质(ECM)弥漫性过多沉积的过程,是多数慢性肝病共有的病理途径.肝纤维化进一步发展可引起肝小叶改建、假小叶和结节形成,进入肝硬化.因此,阻断肝纤维化的发生和发展,对防治肝硬化具有重要意义.肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)是肝纤维化发生发展的关键环节,其活化受细胞因子、细胞内信号传导途径调控、活化过程中的相关调控因子,是抗纤维化治疗的重要靶标,因此对关键性细胞因子的来源、作用方式、信号传导途径干预已成为防治肝纤维化的重要措施之一.     

单味中药抗肝纤维化机制研究概述

肝纤维化是各种慢性肝病发展为肝硬化的必经阶段,有效地预防、逆转肝纤维化可以延缓或防止肝硬化发生,从而在很大程度上改善肝病患者的预后。目前研究表明莪术、三七、柴胡等中药具有很好的抗肝纤维化疗效,其机制主要以减少转化生长因子β1(TGFβ1)及血小板衍生因子(PDGF)的表达、抑制肝星状细胞(HSC)增殖和活化、诱导活化HSC凋亡、降低对基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制、抑制细胞外基质(ECM)生成等方面为主。     

茵陈蒿汤护肝作用研究进展

茵陈蒿汤是临床上治疗肝病的有效方剂。茵陈蒿汤及其有效成分包括乙醇提取物、6，7-二甲氧基香豆素、茵陈二炔酮、茵陈炔、葸醌类化合物和京尼平，能抑制核因子κB激活，减少炎症细胞因子产生和氧化应激，减轻肝细胞损伤和凋亡，抑制肝星状细胞激活和增殖，促进肝星状细胞凋亡，减少肝组织细胞外基质沉积，因而具有较显著的抗肝损伤和抗肝纤维化作用，为其临床应用和试验研究提供了科学依据。     

肾素-血管紧张素系统与肝纤维化研究进展

肝纤维化(HF)是各种病因作用于肝脏引起细胞外基质在肝内过多沉积,降解减少的过程,是慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段.目前认为早期肝纤维化是可逆的,故早期诊断并寻找到有效的治疗方法是防治肝硬化的关键. 肝纤维化发生机制比较复杂,但无论何种病因造成的肝纤维化都有共同点:从形态学上是肝结缔组织异常增生,肝窦毛细血管化;从生化角度则为细胞外基质(ECM)合成、分泌增加,降解减少;从细胞水平主要是肝星状细胞(HSCs)被激活,合成、分泌大量的ECM,促ECM降解物质合成减少.近年研究发现肝纤维化不仅与多种信号通路有关,而且还与肾素-血管紧张素系统(RAS)关系密切.现对近年有关RAS与肝纤维化的研究进展综述如下.     

抗肝纤维化药物的研究进展

综述近年来抗肝纤维化药物研究的概况。肝纤维化是持续的慢性损害所致的肝脏细胞外基质(ECM)过度沉积和组织结构重构的病理变化,肝星状细胞(HSCs)的活化为其发生的关键环节。不断阐明的肝纤维化分子机制使抗肝纤维化药物研究有了长足进步。目前,抗肝纤维化药物主要包括肝细胞保护剂、ECM合成降解调节剂、HSCs活化凋亡调节剂、抗炎免疫调节剂。中医药治疗肝纤维化研究也取得了一定的进展。     

灯盏花抗肝纤维化作用的研究进展

肝纤维化是许多慢性致病因素作用于肝脏,以细胞外基质在肝脏内沉积为特征,是慢性肝病发展到肝硬化、肝癌的必经途径。寻找有效的抗肝纤维化药物是近年研究的热点,其中对灯盏花的研究也取得了一定进展。现就近几年灯盏花对肝星状细胞增殖和凋亡、细胞外基质合成的影响等方面的研究做一综述。