替莫唑胺在脑胶质瘤化疗中的应用研究进展

脑胶质瘤目前治疗手段一般为外科手术辅以放化疗。化疗在治疗过程中往往能够产生非常关键的作用,替莫唑胺口MZ）是新型口服抗肿瘤药,目前在胶质瘤化疗中占有越来越重要的地位。文章将对国内外TMZ在脑胶质瘤中应用的研究进展进行综述。     

替莫唑胺治疗神经胶质瘤患者疗效与安全性的回顾性分析

目的:研究替莫唑胺（temozolomide,TMZ）治疗神经胶质瘤患者的疗效,探讨其安全性和应对措施。方法:回顾性分析2009年6月至2015年6月在我院神经外科就诊并接受TMZ治疗的神经胶质瘤患者的临床资料,复诊和随访资料齐全者95例,其中32例低分级胶质瘤接受单纯TMZ化疗,23例高分级胶质瘤接受单纯TMZ化疗,40例高分级胶质瘤接受TMZ同步放化疗。比较患者1年、2年、3年生存率,统计患者出现的不良反应,比较不同性别、肿瘤级别和是否接受放疗患者间不良反应发生率。结果:低级别组生存率显著高于高级别组（P<0.05）,而高级别组中不同治疗方法间生存率无显著差异（P>0.05）。共发生骨髓毒性类不良反应22（23.16%）例,胃肠道反应21（22.11%）例,皮肤不良反应58（61.05%）例;女性患者发生率均显著高于男性患者（P<0.05）;接受放疗的患者骨髓毒性和皮肤不良反应发生率显著高于单纯化疗的患者（P<0.05）,但两者胃肠道反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论:替莫唑胺对神经胶质瘤具有良好的疗效及安全性,但对女性和同时接受放疗的患者应加强预防性治疗,减少不良反应的发生。     

TopoⅡ与胶质瘤替莫唑胺化疗耐药性的关系

背景与目的:TopoⅡ与替莫唑胺(temozolomide,TMZ)治疗胶质瘤后产生化疗耐药的关系依然未清楚,本文探讨拓扑异构酶Ⅱ(topoⅡ)与胶质瘤细胞替莫唑胺化疗耐药性的关系。方法:替莫唑胺诱导构建耐药细胞株U251/TR,CCK-8法检测该细胞株的耐药性,RT-PCR法检测topoⅡ在U251和U251/TR中的表达变化。采用siRNA技术沉默耐药细胞株中topoⅡ的表达后,检测其对化疗药物敏感性变化。结果:成功构建TMZ耐药细胞株U251/TR,该细胞系对替莫唑胺有耐药性,其topoⅡ的表达明显升高,沉默topoⅡ的表达后,耐药性成功逆转。结论:TopoⅡ与替莫唑胺化疗耐药性有关。     

替莫唑胺治疗复发性胶质瘤的疗效分析

目的观察并评价替莫唑胺对复发性胶质瘤的临床疗效。方法35例复发性胶质瘤患者,14例首次使用替莫唑胺治疗（F组）,10例再次或多次使用替莫唑胺治疗（R组）,11例从未使用（N组）,定期临床随访、分析所有纳入病例的治疗反应。结果疗效评价指标包括完全缓解(complete response,CR),部分缓解(partial response,PR),稳定(stable disease,SD),进展(progressive disease,PD)及肿瘤进展时间（time of tumor progression, TTP）,半年肿瘤无进展数比和半年生存数比。其中F组的PR+SD较R组与N组高且差异有统计学意义（P<0.05）,F组的半年生存例数比为13/15,显著高于R组的5/10（P<0.05）和N组的4/11（P<0.01）。结论替莫唑胺化疗对初次用药的复发性胶质瘤有效,但对再次使用替莫唑胺治疗组中的病例疗效不明显。     

调强放射治疗联合同步及辅助替莫唑胺化疗治疗脑胶质瘤术后残余病灶的临床研究

目的:观察调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)联合同步及辅助替莫唑胺(temozolomide,TMZ)化疗治疗脑胶质瘤患者术后残余病灶的疗效和不良反应。应用放射治疗剂量学分析IMRT时肿瘤靶区剂量分布及危及器官的受照剂量。方法:研究对象为2008年4月-2009年6月共21例脑胶质瘤术后有残余病灶的患者,其中WHO病理分级Ⅱ级10例,Ⅲ～Ⅳ级11例。IMRT给予肿瘤靶区总剂量59.92～64.20Gy/28～30fx;同步化疗,替莫唑胺每天50～75mg/m2;同期放化疗结束4周后,继续替莫唑胺口服辅助化疗,每天150～200mg/m2d1～5,28d为1个化疗周期,共6个周期。结果:完全缓解2例,部分缓解17例,疾病稳定2例,有效率达90.5;其中Ⅱ级患者的有效率为100.0(10/10),Ⅲ～Ⅳ级患者的有效率为81.8(9/11)。1年无进展生存率为80.9,总生存率为85.7;其中Ⅱ级患者的1年无进展生存率和总生存率均为100.0,Ⅲ～Ⅳ级患者的1年无进展生存率和总生存率分别为72.7和81.8。各重要器官的受照剂量均明显低于常规放疗的最小耐受剂量。不良反应较轻,患者耐受良好。结论:IMRT联合同步及辅助替莫唑胺化疗治疗脑胶质瘤的近期有效率较高且不良反应较轻,可较好地保护肿瘤靶区周围重要的正常器官。     

替莫唑胺联合放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效观察

目的：观察替莫唑胺联合全脑照射治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效.方法：收集非小细胞肺癌脑转移患者40例,随机分成2组,A组接受6MV-X全脑照射DT 40Gy/20f,常规分割DT 2Gy/f;B组接受6MV-X全脑照射DT 40Gy/20f,常规分割DT 2Gy/f,同时口服替莫唑胺胶囊行同步化疗.结果：A、B两组近期疗效（CR＋ PR）及复发中位时间有显著性差异.结论：同步放化疗能提高非小细胞肺癌脑转移患者的疗效,并延长复发中位时间.     

替莫唑胺应用于恶性胶质瘤的研究进展

脑胶质瘤是临床最常见的肿瘤之一,约占颅内肿瘤发病率的40%～50%,由于胶质瘤呈恶性浸润性生长,且多生长于脑重要结构,不仅手术难以全切,而且术后易复发。长期以来,单纯手术治疗恶性胶质瘤的5年生生存率<25%。但术后合理的放疗、化疗和其他综合治疗可以控制肿瘤生长和延缓复发。化疗作为颅内恶性胶质瘤综合治疗手段之一,已为广大临床医生所接受。替莫唑胺作为一种新型的烷化剂,对恶性胶质瘤辅助治疗效果良好。本文就替莫唑胺应用于恶性胶质瘤的发展近况作一综述。     

成人弥漫性低级别胶质瘤替莫唑胺化疗的临床研究*

目的：比较成人弥漫性低级别胶质瘤患者手术加常规分割放疗后加替莫唑胺化疗（化疗组）和不加替莫唑胺化疗（对照组）的无进展生存时间（progression free survival time ,PFS）,明确化疗对于成人弥漫性低级别胶质瘤患者的治疗意义。方法：回顾性分析首都医科大学附属北京天坛医院神经外科于2005年5 月至2008年4 月收治的64例成人弥漫性低级别胶质瘤患者,其中对照组（46例）行手术后仅接受放疗,化疗组（18例）行手术和放疗后,接受替莫唑胺化疗4～12个周期,比较两组患者的PFS 是否存在显著性差异。结果：化疗组的中位PFS 为67.8 个月,对照组的中位PFS 为51.3 个月。采用Kaplan-Meier 生存分析的Log-rank 法进行检验（χ2= 8.741,P = 0.003）,差异具有统计学意义。结论：成人弥漫性低级别胶质瘤患者接受替莫唑胺化疗能提高PFS 。     

水飞蓟宾对胶质瘤细胞替莫唑胺化疗敏感性的影响

目的:研究水飞蓟宾在增加胶质瘤细胞对替莫唑胺化疗敏感性中的作用。方法:CCK-8法检测应用水飞蓟宾前后,替莫唑胺对胶质瘤细胞存活率的影响;Western Blot法检测水飞蓟宾及替莫唑胺对耐药细胞中Bcl-2、p-Akt蛋白表达水平的影响。结果:水飞蓟宾增加替莫唑胺对胶质瘤细胞的增殖抑制作用;替莫唑胺耐药的胶质瘤细胞中Bcl-2蛋白表达水平和Akt磷酸化水平显著升高;水飞蓟宾能够降低耐药细胞中Bcl-2的蛋白表达水平和Akt磷酸化水平。结论:水飞蓟宾能够增加胶质瘤细胞对替莫唑胺的化疗敏感性,并能够在一定程度上逆转胶质瘤细胞对替莫唑胺的耐药,其机制可能是通过下调PI3K/Akt信号通路和Bcl-2表达水平实现的。     

三维适形放疗联合替莫唑胺化疗治疗弥漫性脑干胶质瘤

目的 研究三维适形放疗(3D-CRr)联合替莫唑胺化疗治疗弥漫性脑干胶质瘤的有效性和安全性。方法 对12例弥漫性脑干胶质瘤患者进行3D-CRT,分割方式为1.8 Gy/次,1次/d,5次/周,处方剂量为54 Gy,总治疗时间为6周。放疗期间每日口服替莫唑胺75 mg/m2,放疗结束后4周,继续给予替莫唑胺标准5 d方案辅助化疗6个周期,每个周期28 d。第1个周期替莫唑胺用量为150 mg/m2,连用5d,无明显血液学毒性后,从第2个周期始,替莫唑胺剂量增至200 mg/m2。对患者进行磁共振成像和实验室检查以评价疗效和不良反应。结果 12例弥漫性脑干胶质瘤患者中,完全缓解1例(8.3％),部分缓解6例(50.0％),稳定2例(16.7％),进展3例(25.0％)。全组患者的临床受益率为75.0％,6个月和1年疾病无进展生存率分别为75.0％和50.0％,1年生存率为75.0％。替莫唑胺治疗的不良反应发生率低,以轻度血液学毒性为主。结论 替莫唑胺联合同步放疗加后续单药辅助化疗治疗弥漫性脑干胶质瘤有较好的临床疗效,患者能够从中受益。     

替莫唑胺联合放疗治疗胶质瘤患者的生存情况分析

目的 探讨分析替莫唑胺联合放疗治疗对胶质瘤患者生存情况的影响.方法 选取64例胶质瘤患者为研究对象,采用数字表法将其平均分成两组,对照组患者在术后行放疗,观察组患者在放疗基础上联合应替莫唑胺化疗,比较两组患者治疗后的生存情况及不良反应情况.结果 观察组临床疾病控制率(50.00％)明显高于对照组(25.00％),有统计学意义(P＜0.05);观察组患者无进展生存时间为(11.24±3.09)个月和生存时间为(15.64±3.87)个月,较对照组患者的无进展生存时间[(6.09±1.97)个月]和生存时间[(8.71±2.56)个月]明显要长,有统计学意义(P＜0.05);观察组患者白细胞下降、头皮溃疡、恶心呕吐、腹泻、血小板计数下降等不良反应发生率均低于对照组,均可自行缓解或对症用药后可控制.结论 胶质瘤患者术后采用替莫唑胺联合放疗治疗,与单纯的放疗相比较,能够有效控制肿瘤生长情况,延长患者无进展生存时间和总生存时间,治疗期间不良反应少,安全有效.     

脑恶性胶质瘤术后会师化疗同步适形放疗的临床观察

目的 探讨脑恶性胶质瘤显微手术全切后间质内尼莫司汀（ACNU）与替莫唑胺（TMZ）会师化疗同步适形放疗的临床疗效和安全性。方法 选取临床影像诊断为脑恶性胶质瘤的患者99例,均行开颅显微手术全切肿瘤和组织病理证实,术后采用单纯适形放疗( RT) 21 例,采用尼莫司汀间质化疗同步适形放疗( ACNU + RT) 24例,采用替莫唑胺化疗同步适形放疗( TMZ + RT) 23例,ACNU间质内化疗与口服TMZ会师化疗同步适形放疗(ACNU + TMZ + RT) 31例,比较四组的疗效和安全性。结果 脑恶性胶质瘤显微手术全切术后ACNU + TMZ +RT组患者1、2、3年存活率分别为80.6%(25/31)、48.4%(15 /31)、25.8%(8 /31),中位生存时间为29.0（39.8～18.6）月。术后1、2、3年ACNU +TMZ + RT组中位生存时间明显长于RT组、ACNU + RT 组和TMZ + RT 组(χ_L²=21.045和22.385,P=0.043和0.045);脑恶性胶质瘤显微手术全切术后ACNU + TMZ +RT组患者1、2、3年Karnofsky≥60所占比率分别为77.4%(24 /31)、48.4%(15 /31)、22.8%(8 /31)。术后1、2年ACNU+TMZ+RT组生存质量明显优于RT组、ACNU+RT 组及TMZ+RT组(χ²=8.199,P=0.042)、(χ²=7.864,P=0.049)。结论 脑恶性胶质瘤显微手术力争全切除,术后间质内ACNU与TMZ会师化疗同步适形放疗是脑恶性胶质瘤较优化的综合治疗方案,可显著延长患者的生存时间,提高患者的生存质量。     

替莫唑胺联合放疗治疗高级别脑胶质瘤的临床分析

目的 观察替莫唑胺(temozolomide, TMZ)联合放疗治疗高级别脑胶质瘤（high-grade glioma, HGG）患者的疗效和安全性,探讨影响HGG患者预后的因素。方法 回顾性分析50例采用TMZ联合放疗治疗初诊HGG患者临床资料。采用三维适形或调强放疗治疗,患者放疗期间均同步口服TMZ,剂量为75 mg/（m²·d） ;放化疗结束后,再行TMZ辅助化疗,方案为（150~200）mg/（m²·d）,连续服用5天,28天为1周期。观察患者的疗效及安全性,并对患者性别、年龄、KPS评分、手术切除程度、病理分级、手术至放疗开始间隔时间、放疗技术及TMZ辅助化疗周期数等因素对患者预后的影响进行多因素分析。结果 全组患者中位随访时间为21.4月（6.6~57.5月）,28例患者出现肿瘤进展或复发,22例患者死亡;全组1、2和3年总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）分别为85.8%和71.8%、54.9%和44.2%及51.2%和44.2%。服用TMZ期间常见不良反应为恶心、呕吐,并伴有中性粒细胞及血小板的减少,但大多数患者均能耐受。多因素分析显示KPS评分、病理分级及辅助化疗周期数是影响OS的独立预后因素;手术切除程度、病理分级及辅助化疗周期数是影响PFS的独立预后因素。结论 TMZ联合放疗治疗初诊HGG疗效肯定,安全性较好。KPS评分、手术方式、病理分级及辅助化疗周期数是影响患者预后的重要预后因素。     

胶质瘤干细胞样细胞中MGMT表达以及与替莫唑胺的耐药关系研究

背景与目的:O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-methylguanine DNA methyltranferase,MGMT)是一种能将鸟嘌呤DNA第六位氧氧原子上的甲基加合物移除和修复损伤DNA的酶,临床上能影响甲基化类化疗药物的疗效。胶质瘤干细胞样细胞被认为是胶质瘤复发的根源之一。本研究旨在探讨MGMT在胶质瘤干细胞样细胞中的表达以及与替莫唑胺耐药的关系。方法:采用悬浮克隆球形成法自胶质瘤细胞株U251、SKMG-4、SF295、SKMG-1、U373、U87、MGR1和MGR2中富集胶质瘤干细胞样细胞。应用免疫荧光技术检测胶质瘤干细胞样细胞相关分子标志;裸鼠移植瘤试验检测胶质瘤干细胞样细胞的成瘤能力。RT-PCR和Western blot检测胶质瘤干细胞样细胞中MGMT的表达;甲基化特异性PCR分析胶质瘤干细胞样细胞MGMT启动子甲基化状况;CCK-8法检测不同浓度替莫唑胺对胶质瘤干细胞样细胞和胶质瘤细胞增殖的作用。结果:分别自8个胶质瘤细胞株中成功富集胶质瘤干细胞样细胞:U251G、SKMG-4G、SF295G、SKMG-1G、U373G、U87G、MGR1G和MGR2G。胶质瘤干细胞样细胞高表达CD133、Nestin和Sox-2等干细胞标志,而且低表达GFAP和TUJ1。胶质瘤干细胞样细胞均能在裸鼠移植成瘤。MGMT在8株胶质瘤细胞及U87G、MGR1G和MGR2G中为阴性,而在U251G、SKMG-4G、SF295G、SKMG-1G和U373G中为阳性表达。替莫唑胺对胶质瘤干细胞样细胞和胶质瘤细胞的抑制作用差异具有显著性。胶质瘤干细胞样细胞与胶质瘤亲代细胞相比更加耐药(P<0.05)。另外,替莫唑胺对MGMT阳性及MGMT阴性胶质瘤干细胞样细胞IC50间的差异无统计学意义(P>0.05)。结论:MGMT阴性表达的胶质瘤细胞经干细胞样培养后,MGMT表达可转为阳性;胶质瘤干细胞样细胞较胶质瘤亲代细胞更耐受替莫唑胺;MGMT的表达与胶质瘤干细胞样细胞对替莫唑胺的耐受之间无明显关联,提示胶质瘤干细胞样细胞对替莫唑胺的耐药可能还有MGMT以外的机制参与。     

替莫唑胺抑制胶质瘤细胞系U251体外侵袭能力的研究

背景与目的：胶质瘤是原发性脑肿瘤中发病率最高且预后较差的肿瘤,本文旨在研究替莫唑胺是否可以通过改变TGF-β2表达水平来抑制U251细胞侵袭。方法：MTT法检测替莫唑胺对U251增殖力的影响,Transwell法检测U251细胞侵袭能力．Real-time RT—PCR检测替莫唑胺作用后U251细胞中TGF-βmRNA表达．ELISA法检测TGF-β2蛋白表达。结果：替莫唑胺抑制U251细胞侵袭力,MTY试验证实替莫唑胺（50μmol／L）在24小时内对U251细胞存活力无影响。Realtime RT—PCR和ELISA法证实替莫唑胺降低了U251细胞中TGF-β2表达。通过引入TGF-β2抗体,发现替莫唑胺通过抑制TGF-β2表达降低了U251细胞的侵袭作用。结论：替莫唑胺可以通过抑制TGF-β2表达来降低U251细胞的侵袭作用,因此替莫唑胺不仅可以应用在化疗领域,而且还可以运用到生物治疗领域．从而为胶质瘤的治疗提供新靶点。     

恶性胶质瘤术后应用替莫唑胺化疗联合放疗的临床观察

目的比较替莫唑胺联合放疗和单纯放疗对恶性胶质瘤术后治疗的疗效和安全性。方法选择2002~2003年收治的38例术后病理证实为恶性胶质瘤的病人,随机分为2组。实验组(22例)在放疗的同时采用替莫唑胺化疗,随后进行6个周期的化疗;对照组(16例)仅行放疗。长期随访,观察病人的无进展生存时间和总的生存时间以及药物的安全性。结果实验组的平均无进展生存时间为(10.97±6.14)月,对照组为(6.20±3.68)个月(P<0.05)。实验组总的生存时间为(14.89±10.08)个月,对照组为(8.26±4.80)个月(P<0.05)。常见的副作用为恶心、呕吐和乏力等,仅有两个病人表现为白细胞减少,经过对症处理和药物减量后病情好转。结论替莫唑胺和放疗联合治疗胶质瘤的效果要好于单纯放疗,病人可以较好的耐受联合治疗。     

替莫唑胺联合HSV1-tk/ GCV系统治疗人脑胶质瘤细胞的实验

 目的探讨替莫唑胺联合HSV1-tk/GCV自杀基因系统对人胶质瘤细胞的体外杀伤作用及其作用机制。方法用携带tk基因的重组逆转录病毒转染人胶质瘤细胞系U251细胞,并筛选、鉴定。转染与未转染tk基因的U251细胞按1∶9混合。实验分3组：对照组、 GCV组、GCV+TMZ组。GCV组以5种不同浓度（2、5、10、20、40μM）作用于混合细胞;GCV+TMZ组在上述基础上各加入TMZ 50μM;对照组细胞不做任何处理。各组细胞培养72h后,MTT法检测各组细胞的活力,流式细胞仪检测细胞凋亡及细胞周期分布的变化。结果（1）U251/tk细胞的活力随GCV组浓度的增加逐渐减弱,呈现良好的剂量效应关系;（2）GCV组、TMZ +GCV组的IC50分别为17.3μM、8.1μM（两组相差2.14倍）;（3）GCV+TMZ组的总体抑制率显著高于GCV组（P<0.01）。GCV+TMZ组生存曲线明显左移;（4）流式细胞仪检测显示两组的凋亡率均明显增加（P<0.01）;细胞多被阻滞于G2~M期。结论HSV1-tk/GCV自杀基因系统有一定的肿瘤杀伤效应及旁观者效应;替莫唑胺与HSV1-tk/GCV自杀基因系统两者之间有明显的协同作用;其作用机制可能通过改变细胞周期的分布及促凋亡增加GCV的旁观效应。     

突变型 P53表达对恶性脑胶质瘤替莫唑胺同期放化疗疗效的影响

目的：探讨突变型P53表达对恶性脑胶质瘤替莫唑胺（泰道胶囊）同期放化疗疗效的影响。方法收集经手术、放疗和替莫唑胺联合治疗的33例恶性脑胶质瘤患者,根据P53表达情况分成高表达组（17例）和低表达组（16例）。结果患者性别、年龄、Karnofsky生活状态（ KPS）评分及肿瘤切除情况在两组患者间无统计学差异,突变型P53低表达组患者的肿瘤无进展生存率明显高于高表达组（P＝0．036）,两组患者的总生存时间比较无统计学差异（P＝0．107）。结论突变型P53表达情况可能会影响恶性脑胶质瘤患者替莫唑胺同期放化疗的预后。     

替莫唑胺联合放射治疗复发性恶性脑胶质瘤的临床疗效

目的探讨替莫唑胺联合放射治疗复发性恶性脑胶质瘤的临床疗效。方法选取52例复发性恶性脑胶质瘤患者为研究对象,随机将患者分为对照组和实验组,每组26例,给予对照组患者三维适形放射治疗,实验组在对照组的基础上给予口服150 mg/(m^2·d)替莫唑胺治疗,分析比较2组患者的临床疗效及不良反应,并对2组患者进行为期1年的随访,记录患者生存状态。结果实验组患者临床治疗有效率为73.08%,明显高于对照组的46.15%(P<0.05)。治疗后实验组患者的卡氏评分及生活质量改善率明显高于对照组(P<0.05)。2组临床均未见治疗性死亡患者,主要临床不良反应表现为中轻度白细胞计数减少、放射性脑水肿、恶心呕吐、发热、骨髓抑制及贫血等症状(P>0.05)。实验组患者1年随访生存率为92.31%,明显高于对照组的84.62%;复发率(3.85%)明显低于对照组的15.38%(P<0.05)。结论替莫唑胺联合放射治疗是复发性恶性脑胶质瘤较为理想的治疗方式,对于改善患者生活质量、提高患者生存率有积极作用,值得临床推广应用。