(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸的合成

目的合成用于caspofungin类似物全合成的关键中间体--(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸.方法以(4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸乙酯(2)为原料,经羟基甲磺酰化、叠氮基取代、酯水解、氨基脱叔丁氧羰基保护及9-芴甲氧羰基再保护合成了关键氨基酸中间体(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸,通过质谱(MS)和氢谱(1H-NMR)确证其结构.结果该工艺反应条件温和、操作简便、收率高,总收率达62.3%.     

多尼培南的合成

反式-4-羟基-L-脯氨酸经酯化、保护、还原、SN2取代、Mitsunobu反应、醇解得到（2S,4S）-1-叔丁氧羰基-2-（N-叔丁氧羰基氨磺酰胺基）甲基-4-巯基吡咯烷（7）,收率50.8%.7与（1R,5S,6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯（8）缩合、脱保护,得到多尼培南,收率50.5%（以7计）.总收率接近26%（以反式-4-羟基-L-脯氨酸计）.     

4″-烷氧基-1,1′:4′,1″-三联苯-4-羧酸的合成

目的制备用于全合成新型卡泊芬净（caspofungin）类环六脂肽抗真菌剂的关键脂肪酸侧链4″-烷氧基-1,1′：4′,1″-三联苯-4-羧酸（1）。方法以4′-溴-4-羟基-1,1′-联苯（2）为原料,经羟基烃化、溴金属锂交换及硼酸三异丙酯加成异丙酯酸水解、4-碘苯甲酸甲酯的Suzuki偶联及甲酯碱水解4步反应制备目标化合物。结果以79.5%~93.1%的总收率成功合成了目标化合物1a~1e,其结构经电喷雾质谱（ESI-MS）和氢谱（1H NMR）确证。其中,化合物1a和1d为首次报道。结论该合成路线具有反应时间短、操作简便及收率高等优点。     

N-（三氘代甲氧羰基）-L-缬氨酸的合成*

N-（ 三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸（1）是氘代达卡他韦的关键中间体。以N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸（3）为起始物料,4步合成目标产物（1）,总收率58%（以氘代甲醇计,收率26%）。以L-缬氨酸甲酯（5’）为起始物料,2步合成化合物（1）,总收率68%（以氘代甲醇计,收率30%）。该路线成本降低了约40%,同时大大降低了对环境的污染,适合工业化生产。     

N-叔丁氧羰基-DL-(±)-高酪氨酸的合成

目的 制备用于新型多肽类药物全合成研究的非必需氨基酸N-叔丁氧羰基-DL-（±）-高酪氨酸（1）.方法 以L-天冬氨酸（2）为原料,经N-甲氧羰基保护、分子内脱水酸酐化、与邻氯苯甲醚的Friedel-Crafts反应、10%钯碳催化氢化、48%氢溴酸脱N-甲氧羰基和酚甲醚保护、N-叔丁氧羰基保护6步反应合成了目标化合物.结果 以总收率49.7%成功地合成了目标化合物1,其结构经电喷雾质谱（ESI-MS）、氢谱（1H NMR）和碳谱（13C NMR）确认.结论 该合成路线具有原料价廉易得、操作简便、总收率高等优点.     

7β-叔丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的合成

7-ACA经水解、氨基保护得到的7β-叔丁氧羰基氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸,与二苯基重氮甲烷反应保护羧基得7β-叔丁氧羰基氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯,最后经氯代制得硫酸头孢噻利等的中间体7β-叔丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯,总收率约29%(以7-ACA计).     

免疫刺激药Muroctasin

本品又名MDP-Lys(L 18)、DJ-7041。化学名为N~α-(N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰)-N-硬脂酰-L-赖氨酸。本品是胞壁酰二肽(MDP)经修饰而优于MDP的化合物。合成用N-羟基琥珀酰亚胺(NOHS)和二环己基碳二亚胺(DCC)使叔丁氧羰基-L-丙氨酸(Ⅰ)和D-异谷氨酰胺苄酯(Ⅱ)缩合得被保护好的二肽(Ⅲ)。Ⅲ于甲醇中在Pd/(?)上通氢氢化生成(N-叔丁氧羰基-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺(Ⅳ)。用氯甲酸乙酯和三乙胺使Ⅳ与N~ε-(苄氧羰基)-L-赖氨酸苄酯(Ⅴ)缩合可得已被保护的三肽(Ⅵ),它用三氟乙酸(TFA)处理可得L-丙氨酰-D-异谷氨酰     

4″-烷氧基-1,1':4',1″-三联苯-4-羧酸的合成

目的 制备用于全合成新型卡泊芬净(caspofungin)类环六脂肽抗真菌剂的关键脂肪酸侧链4″-烷氧基-1,1':4',1″-三联苯-4-羧酸(1).方法 以4'-溴-4-羟基-1,1'-联苯(2)为原料,经羟基烃化、溴金属锂交换及硼酸三异丙酯加成异丙酯酸水解、4-碘苯甲酸甲酯的Suzuki偶联及甲酯碱水解4步反应制备目标化合物.结果 以79.5%～93.1%的总收率成功合成了目标化合物1a～1e,其结构经电喷雾质谱(ESI-MS)和氢谱(1H NMR)确证.其中,化合物1a和1d为首次报道.结论 该合成路线具有反应时间短、操作简便及收率高等优点.     

N-（三氘代甲氧羰基）-L-缬氨酸的合成*

N-(三氘代甲氧羰基)-L-缬氨酸(1)是氘代达卡他韦的关键中间体。以N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(3)为起始物料,4步合成目标产物(1),总收率58%(以氘代甲醇计,收率26%)。以L-缬氨酸甲酯(5’)为起始物料,2步合成化合物(1),总收率68%(以氘代甲醇计,收率30%)。该路线成本降低了约40%,同时大大降低了对环境的污染,适合工业化生产。     

Doripenem关键中间体的合成工艺研究

目的合成doripenem关键中间体（2S,4S）-1-叔丁氧羰基-2-（N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰）氨甲基-4-琉基毗咯烷，为进一步研究开发奠定基础。方法以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料，经氨基保护、制成混酐、甲磺酰化、硼氧化钠还原、构型反转、Mitsunobu反应、脱乙酰基得到目标化合物。结果目标化合物经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证其化学结构，总收率达到43．4％。结论本文探索了简便的doripenem侧链的合成工艺，为该工艺用于中试放大提供了依据。     

4-[1-烷基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基]-苯甲酸的合成

目的制备用于全合成卡泊芬净类环六脂肽抗真菌剂的关键脂肪酸侧链4-[1-烷基5-氧代-1H-1,2,4-三唑4（5H）-基]-苯甲酸（5）。方法以对氨基苯甲酸（1）为起始原料,经氨基苯氧羰酰化、肼解、甲脒环合及N-烃化4步反应制备目标化合物。结果以42．9％～46．2％的总收率成功合成了目标化合物5a～5n,其结构经电喷雾质谱（ESI—MS）和氢谱（^1HNMR）确证;所有目标化合物均为首次报道。结论该合成路线具有操作简便及收率高等优点,适合工业化生产。     

抗高血压药物阿利克仑的合成研究

目的 研究抗高血压药阿利克仑的化学合成方法。方法 以光学纯中间体(3S,5S,1′S,3′S)-5-(1′-叠氮基-3′-羟甲基-4′-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮为起始原料,经氧化、亲核加成、氢化、Boc 保护、氨解、脱保护等反应得到阿利克仑游离碱。结果与结论 以总收率 35.7 % 合成阿利克仑。该合成路线反应步骤简短,操作简便,收率高,反应条件温和,适合工业化生产。     

左旋盐酸去甲基苯环壬酯的合成新方法

目的 合成新型 M4 受体选择性拮抗剂左旋盐酸去甲基苯环壬酯。方法 以苄胺为原料制备 N,N-二乙氧基甲基苄胺,该苄胺与环己酮反应、选择性还原,再与(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯反应,经氢化、成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯,总收率为 8.0%。结果与结论 目标化合物的结构经元素分析、核磁共振氢谱、质谱确证。新方法操作简便,以新旧合成路线中共有的贵重原料(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯计算,产品收率较原方法提高了10.6%,降低了成本,且利于环保。     

一锅法制备抗肿瘤药对甲苯磺酸索拉非尼

目的 研究分子靶向抗肿瘤药对甲苯磺酸索拉非尼（1）的简便合成工艺。方法 以3-三氟甲基-4-氯苯胺（2）为起始原料,首先在三光气的二氯甲烷或2-甲基四氢呋喃溶液中,在二异丙基乙基胺存在下,制得相应的异氰酸酯（2′）;然后在二异丙基乙基胺存在下,与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（3）成脲,一锅法合成索拉非尼（4）;最后与对甲苯磺酸成盐得到目标化合物。结果 以二氯甲烷为溶剂,使用安全易得的三光气,制得索拉非尼的收率为84%,目标物的收率为91%;以绿色溶剂2-甲基四氢呋喃替代二氯甲烷,制得索拉非尼的收率为85%,目标物的收率为96%。结论 该工艺路线操作简便,反应时间短,无需分离高反应活性的中间体,收率较高,绿色环保。     

PSI-6130前药的设计、合成及其在大鼠体内的转化评价

目的 改进 PSI-6130 药动学特性，发现新的抗丙型肝炎病毒（HCV）药物。方法 基于合理的前药设计理论，利用多步合成手段合成 PSI-6130 前药。通过测定大鼠口服 PSI-6130前药后血浆中 PSI-6130 暴露程度，评价 PSI-6130 前药在体内代谢转化为 PSI-6130 的效率。结果与结论 合成了5 个 PSI-6130 前药，其结构经MS、¹H-NMR 和 ¹³C-NMR 谱确证，纯度采用 HPLC 法测定；PSI-6130 前药在大鼠体内转化实验结果显示，5 个前药的PSI-6130 口服生物利用度都有大幅提高，与 PSI-6130 相比，化合物Ⅰ的口服生物利用度达129%，提高了原药的口服生物利用度，为进一步研究奠定了基础。     

头霉素关键中间体7-MAC的合成方法改进

目的改进头霉素关键中间体7α-甲氧基-7β-氨基-3-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的合成方法。方法以7-氨基-3-乙酰氧甲基头孢烯酸（7-ACA）为原料,经亲核取代反应合成3-（1-甲基-1胁四氮唑-5-基）硫甲基-7-氨基头孢烯酸（2）,2经取代．消除反应、酯化反应制得7-甲硫亚胺-3-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯4-羧酸二苯甲酯（5）,在中间体5的7α位引入甲氧基制得目标化合物7-MAC。结果与结论目标化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,总收率为60％以上,纯度为99．1％,透光率高于75％。该方法反应条件温和,得到的产品质量好,有利于工业化生产。     

灯盏乙素苷元4’-N-取代氨甲基苯甲酸酯的合成与活性研究

目的合成具有较强神经细胞氧化损伤保护作用的灯盏乙素苷元4’-N-取代氨甲基苯甲酸酯衍生物。方法灯盏乙素苷元与N-取代氨甲基苯甲酸在偶联剂N,N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)/二甲基吡啶(DMAP)的作用下缩合后者经过酰氯/甲醇体系脱保护基,获得目标化合物(6a～6c)。并对受试化合物进行了神经细胞氧化损伤保护活性研究。结果合成的化合物及中间体均经过1H-NMR,ESI-MS进行了结构表征,确证结构与目标产物一致,受试化合物均具有较好的抗氧化活性,其中化合物6c活性明显好于维生素E、灯盏乙素。结论 4’-N-取代氨甲基苯甲酸酯前药设计方法能用于灯盏乙素苷元结构修饰,所采用的合成方法具有较好的实用性,能用于灯盏乙素苷元4’-N-取代氨甲基苯甲酸酯的制备。     

金雀异黄素4′-二氟甲醚化衍生物的合成

目的 合成金雀异黄素4′-二氟甲醚化衍生物。方法 金雀异黄素与HCF2Cl、NaOH在水和二氧六环的混合液中发生二氟甲醚化反应，生成7，4′-二-二氟甲氧基-5-羟基异黄酮（2）、7-二氟甲氧基-5，4′_二羟基异黄酮（3）和4′-二氟甲氧基-5，7-二羟基异黄酮（4），再经甲醚化反应得到7-二氟甲氧基-5，4′-二甲氧基异黄酮（5）和4′-二氟甲氧基-5，7-二甲氧基异黄酮（6）。结果 化合物的结构经MS、^1H-NMR、^13C-NMR、^19F-NMR等进行了确证，化合物（4）和（6）为首次合成的新化舍物。结论 为金雀异黄素4′-二氟甲醚化衍生物的合成提供了实验基础。     

合成2-羟基-4-苯基丁酸的工艺条件优化研究

目的探讨从原料苯甲醇和乳酸出发,在催化剂雷尼镍的作用下,得到2-羟基苯基丁酸的最优化反应条件。方法反应结果用高效液相色谱法检测,以反应收率为考察指标,采用正交实验法,反应温度（A）、反应时间（B）、催化剂用量（C）3个因素,每个因素选取3个水平进行实验,所制定的因素水平选用L9（34）来安排实验,最后确定最佳反应条件。结果各因素对反应收率的影响分别为A〉B〉C,在温度170℃下,反应时间3h,催化剂用量10%是合成2-羟基-4-苯基丁酸在高温反应步骤的最优化反应条件。结论最佳工艺条件是A2B3C1,即反应温度在170℃下,反应时间为3h,催化剂用量为10%时。