三氧化二砷与硼替佐米联合应用对多发性骨髓瘤KM3细胞凋亡的作用及其机制研究(英文)

本研究探讨硼替佐米(Bor)单用及与三氧化二砷(As2O3)联合应用对多发性骨髓瘤(MM)细胞株KM3细胞凋亡的影响及其相关机制。采用MTT法检测Bor单用及与As2O3联合应用对KM3细胞增殖的抑制作用,计算其IC50值。采用AnnexinⅤ-FITC凋亡试剂盒检测各药物组KM3细胞早期及晚期凋亡率,流式细胞术测定各药物组KM3细胞跨膜电位的变化。采用RT-PCR检测各药物组KM3细胞Caspase-3、Bim、Bcl-xL mRNA水平的变化。结果表明,Bor联合As2O3对KM3细胞生长抑制明显高于Bor单用,处理72 h作用最明显〔(27.64±0.81)%vs(21.67±2.20)%,P<0.05〕。联合用药组KM3细胞早期凋亡率及晚期凋亡率均较Bor单药组明显增多,前者在作用48 h时效果最明显〔(53.20±3.70)%vs(35.40±2.58)%,P<0.01〕,后者在作用72 h时效果最明显〔(63.96±2.97)%vs(54.08±3.76)%,P<0.01〕。联合用药组KM3细胞线粒体跨膜电位较Bor单药组明显下降,作用48 h时下降最明显。与Bor单药组比较,联合用药组KM3细胞Caspase-3 mRNA、Bim mRNA均升高,Bcl-xLmRNA下降。结论:在体外As2O3可增强Bor对KM3细胞增殖的抑制,增加KM3细胞的凋亡,并且可能通过抑制Bcl-xL mRNA表达,诱导Caspase-3和BIM mRNA表达的途径增强凋亡作用。     

硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床研究

本研究观察硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效及不良反应。7例初治患者均采用硼替佐米联合地塞米松治疗；另3例复发难治患者中2例采用硼替佐米联合地塞米松，1例同时加用米托蒽醌和沙利度胺治疗。结果显示，根据EMBT标准判定疗效，7例初治患者中1例完全缓解（CR），5例部分缓解（PR），1例轻微缓解（MR）；3例复发难治患者中2例部分缓解（PR），1例轻微缓解（MR）。总缓解率（CR＋PR）80％。3例患者在治疗过程中出现血小板减少，1例出现腹泻，1例足部麻木，经对症处理后均恢复。结论：硼替佐米治疗初发及复发难治多发性骨髓瘤均有较好的疗效，对治疗相关的副反应患者可耐受。     

三氧化二砷增强硼替佐米、地塞米松对多发性骨髓瘤细胞的作用

目的 通过观察硼替佐米单用及与三氧化二砷(As_2O_3)、地塞米松(DXM)联合应用对多发性骨髓瘤(MM)细胞株KM3细胞增殖及凋亡的影响,探讨As_2O_3能否增强硼替佐米、DXM的抗MM作用.方法 采用MTT法检测硼替佐米单用及与As_2O_3、DXM联合应用对KM3细胞增殖的抑制作用,计算其IC_(50)值.采用细胞形态学、琼脂糖凝胶电泳检测DNA片段观察硼替佐米对KM3细胞凋亡的影响,Annexin V-FITC/PI染色流式细胞术检测硼替佐米联合As_2O_3、DXM后KM3细胞凋亡率的变化.结果 硼替佐米、As_2O_3及DXM对KM3细胞增殖抑制呈时间和浓度依赖性IC_(50)值分别为0.27、3.10、8.01 μmol/L;硼替佐米联合As_2O_3及DXM对KM3细胞的增殖抑制作用强于硼替佐米联合As_2_O3或DXM[(34.51±0.51)%对(25.39±0.90)%;(34.51±0.51)%对(23.80±0.78)%].0.25μmol/L硼替佐米与KM3细胞共孵育48 h后,KM3细胞出现典型的凋亡形态学改变,DNA电泳呈现梯形条带,Annexin V阳性细胞比例增高;硼替佐米联合As_2O_3、DXM组的KM3细胞凋亡率明显高于硼替佐米联合DXM组.结论 在体外,硼替佐米能够抑制KM3细胞增殖,诱导其凋亡.硼替佐米联合As_2O_3及DXM对KM3细胞增殖抑制作用显著增强;As_2O_3可增强硼替佐米、DXM对KM3细胞的诱导凋亡作用.     

硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的应用进展

多发性骨髓瘤(MM)作为中老年常见的血液肿瘤之一,预后相对较差,常规化学疗法(化疗)疗效欠理想。硼替佐米作为一种新药,属于蛋白酶体抑制剂,通过全新的机制达到抗骨髓瘤的作用。国内外临床研究表明硼替佐米单药以及同常规化疗药物组成的联合化疗方案对初始治疗,以及复发难治的MM患者均有良好疗效。因此以硼替佐米为主的联合化疗方案已被美国国家综合癌症协作网推荐作为MM患者治疗的重要选择之一。现将硼替佐米在MM治疗上的进展作一综述。     

硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的护理

[目的]总结硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的临床护理经验。[方法]对20例多发性骨髓瘤病人应用硼替佐米联合地塞米松方案进行治疗,做好心理护理、用药护理、药物不良反应的护理。[结果]20例病人有10例完全缓解,8例部分缓解,2例轻微反应。出现的不良反应主要有疲乏、胃肠道反应、周围神经病变、骨髓抑制、带状疱疹。[结论]硼替佐米治疗多发性骨髓瘤有较好的疗效,加强不良反应的护理能顺利完成治疗。     

硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的疗效分析

目的：探讨硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床疗效。方法选取2013年1月至2015年1月于该院进行治疗的32例多发型骨髓瘤患者,随机分为观察组和对照组各16例,观察组采用硼替佐米联合地塞米松治疗,对照组采用长春瑞滨、吡喃阿霉素地塞米松进行治疗,比较两组患者的临床疗效。结果治疗后,两组患者的化疗结果如表2所示,观察组的总有效率（93．8％）明显高于对照组（43．75％） ,（ P＜0．05）,观察组不良反应较轻微,未发生明显血液学及心脏毒性,对肾功能受损病人具有较高的安全性。结论硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤,疗效显著,不良反应可耐受,值得推广应用。     

硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的效果观察和护理

[目的]探讨硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的护理方法。[方法]对5例多发性骨髓瘤病人应用硼替佐米进行治疗,治疗前给予心理护理,治疗期间重点做好不良反应的护理,预防及减轻不良反应的发生。[结果]在治疗过程中1例病人出现低血压,1例病人出现乏力,3例出现不同症状的消化道反应,1例出现血小板减少,3例出现周围神经感觉异常,经过对症处理后好转顺利完成治疗。[结论]硼替佐米治疗多发性骨髓瘤效果显著,恰当的护理可预防和减少硼替佐米不良反应的发生,确保治疗的顺利进行,提高治疗效果。     

硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的护理

多发性骨髓瘤（muitiple myeloma,MM）是浆细胞在骨髓中呈恶性克隆增生的疾病,迄今仍是一种难以治愈的疾病,常规化疗完全缓解率不足10％,中位生存期为3年左右。硼替佐米（商品名：万珂）是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂,     

硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的临床护理

多发性骨髓瘤(MM)是骨髓浆细胞恶性克隆性增生为特点的血液系统常见的恶性肿瘤,好发年龄多见于中老年[1]。大多数患者在病程中接受过多种治疗方法,只能获得短暂缓解,而骨髓细胞又易产生耐药性。硼替佐米是新型的酶蛋白抑制剂,可逆性地抑制蛋白酶体的活性,阻断NF-κB等多条通路,     

多发性骨髓瘤血管新生的体外研究

探讨多发性骨髓瘤细胞系培养上清液对人骨髓来源内皮细胞系(HBMEC)的增殖、迁移及血管新生的作用。用含2％胎牛血清(FBS)的RPMI 1640培养液培养骨髓瘤细胞系获得上清液,将此培养液培养HBMEC,研究其时HBMEC的增殖及迁移的影响,并将此液放入含有携带HBMEC微珠的三维纤维蛋白中,研究其对血管新生的影响。结果表明,与含2％FBS的RPMI 1640培养液比较,骨髓瘤细胞系培养液对HBMEC的增殖有明显促进作用(P<0.001),并促进HBMEC的迁移,诱导毛细血管管腔的形成(长度及宽度)(P<0.001)。结论:骨髓瘤细胞系可能通过分泌某些细胞因子促进HBMEC增殖、迁移及血管新生。     

硼替佐米为主的化疗方案治疗60例多发性骨髓瘤患者的临床分析

本研究观察硼替佐米联合地塞米松、甲基强的松龙或其它化疗药物治疗初治、复发难治多发性骨髓瘤患者的临床疗效与不良反应。19例初治的多发性骨髓瘤（MM）患者中14例接受硼替佐米联合沙立度胺（BT）治疗,其余5例接受硼替佐米联合甲基强的松龙（B＋MP）治疗。41例复发难治骨髓瘤患者中26例患者接受B＋MP方案治疗,6例接受硼替佐米联合环磷酰胺、强的松、沙立度胺（BCPT）治疗,5例接受硼替佐米联合顺铂、足叶乙甙、环磷酰胺、地塞米松（BDECD）治疗,4例患者接受硼替佐米联合地塞米松（BD）治疗。每例患者至少接受2—8个疗程的治疗。采用Blade标准评价疗效,按照NCI CTCAE标准判断不良反应,中位随访9个月。结果表明：19例初治患者中总有效率18／19（94．7％）,其中CR6例（31．6％）,NCR6例（31．6％）,PR5例（26．3％）,MR1例（5．2％）。复发难治者41例中CR5例（12．2％）,NCR10例（24．4％）,PR14例（34．2％）,MR5例（12．2％）,总有效率（CR＋nCR＋PR＋MR）82．92％。主要不良反应有乏力,胃肠道症状,周围神经病,不同程度的血小板减少,皮疹及带状疱疹等,经过对症治疗以及调整剂量后均能改善。结论：硼替佐米联合其它药物治疗初治、复发难治多发性骨髓瘤患者是一种安全、可靠、有较好治疗前景的方法。     

硼替佐米联合双膦酸盐对多发性骨髓瘤骨代谢指标的影响及意义

本研究旨在探讨双膦酸盐联合不同化疗方案对多发性骨髓瘤患者骨代谢指标血清Dickkopf-1（DKK-1）、核因子NF—κB配体受体激活蛋白（RANKL）的影响,证实硼替佐米联合双膦酸盐对溶骨性骨病的治疗作用。43例初治及难治复发患者分为2组,硼替佐米联合唑来膦酸治疗组23例（A组）,传统化疗联合唑来膦酸治疗组（B组）20例。应用酶联免疫吸附试验（ELISA法）检测DKK-1和RANKL浓度。结果表明,A组治疗前、后血清DKK-1中位水平分别为43．2和30．4μg/L（P〈0．05）,而B组治疗前、后血清DKK-1中位水平分别为45．6和40．9μg/L（P〈0．05）。A组与B组相比,治疗前DKK-1浓度差异无统计学意义（P〉0．05）,治疗后A组DKK-1浓度明显低于B组（P〈0．05）。A组治疗前、后血清RANKL中位水平分别为0．83pmmoL／L和0．45pmmol／L,差异有统计学意义（P〈0．05）;而B组治疗前、后血清RANKL中位水平分别为0．79pmmol／L和0．65pmmol／L,差异有统计学意义（P〈0．05）。A组与B组相比,治疗前DKK-1浓度差异无统计学意义（P〉0．05）,治疗后DKK-1浓度明显低于B组（P〈0．05）。结论：硼替佐米联合双膦酸盐明显减低MM患者血清DKK-1、RANKL水平,对MM溶骨性骨病有-定的治疗价值。     

蛋白酶体抑制剂硼酸盐二肽治疗难治性多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤是中老年人群常见且不能治愈的一种恶性肿瘤,蛋白酶体抑制剂硼酸盐二肽主要通过作用于NF-κB而影响黏附分子表达、抑制血管生成、促进瘤细胞凋亡、降低IL-6等细胞因子分泌达到选择性杀伤骨髓瘤细胞目的。本研究报道了硼酸盐二肽对2例复发难治性多发性骨髓瘤的临床治疗情况。病例1为多发性骨髓瘤,IgA型,ⅢA期的复发难治性病例,在自体外周血干细胞移植后8个月出现病情复发进展,先后给予多种药物组成的联合化疗方案治疗4个疗程,病情呈侵袭性进展,表现为骨髓中骨髓瘤细胞增加,血浆异常单克隆免疫球蛋白增高和骨骼破坏加重,并出现肋骨浆细胞瘤。给予硼酸盐二肽联合柔红霉素、地塞米松、沙利度胺的VADT方案治疗1个疗程获得显著疗效,表现为血浆IgA由54g/L降至6.6g/L,骨髓异常浆细胞由治疗前40%降至0.6%,患者右侧前上胸壁外侧5cm×6cm骨骼包块在治疗后基本消散;但第2个疗程VADT方案治疗无效并再次出现病情进展。病例2为多发性骨髓瘤,轻链kappa型,ⅢB期的原发难治性患者,先后2个疗程VAD和1疗程MOFP方案化疗无效;在VADT方案治疗1个疗程后即获得显著疗效,尿kappa由24-30g/24h降至1.12g/24h,血肌酐由475.3μmol/L降至124.2μmol/L,β2微球蛋白由1.61mg/dl降至0.64mg/dl;第3疗程后尿kappa定量降至0.088g/24h,β2-MG、LDH和白蛋白水平均在正常范围,获完全缓解。病例1主要不良反应有明显疲乏无力,水样腹泻,四肢指趾端轻微发麻发木,均可耐受,并经对症处理及停用治疗后逐渐消失。病例2的主要并发症为第1疗程第3次用药时硼酸盐二肽剂量增加为1.45mg/m2后出现严重的亚急性左侧肢体偏身运动障碍,发病第2天最为严重,左侧上肢近端肌力1级,远端0级,左下肢2级,2周以后肌力逐渐恢复至正常;本例患者无疲乏、血小板减少等并发症。结论硼酸盐二肽是一个靶向性治疗多发性骨髓瘤的有效药物,但作为一种新药需注意加强不良反应的观察,及时处理可能出现的并发症。     

硼替佐米治疗初治多发性骨髓瘤成功病例报告(附文献复习)

目的:探讨蛋白酶体抑制剂——硼替佐米对初治多发性骨髓瘤的疗效及对移植造血干细胞采集的影响。方法:对一例初发的中年男性多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米 地塞米松 反应停(VTD)的方案进行化疗,获得缓解后采集外周血造血干细胞。结果:应用以硼替佐米为基础的方案治疗3个疗程后,患者即获得完全缓解;完成4个疗程化疗后成功采集足够数量的外周血造血干细胞;完成6个疗程化疗后,进入维持治疗,至今已完全缓解17个月。治疗过程中除恶心、呕吐外无其他明显不良反应。结论:硼替佐米用于初治多发性骨髓瘤有良好的治疗效果,不良反应少,不影响造血干细胞采集。     

多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米化疗期间发生肺部感染的临床危险因素分析

目的:探索以硼替佐米化疗的多发性骨髓瘤(MM)患者肺部感染的危险因素、病原菌株的分布及其耐药性。方法:选取2015年1月至2019年1月于甘肃省人民医院接受治疗的85例采用以硼替佐米为主化疗方案治疗的初治MM患者临床资料,依据是否发生肺部感染分为感染组和对照组,并对其发生肺部感染的危险因素、病原菌分类及耐药性进行回顾性分析。结果:85例MM患者肺部感染率55.29%。感染组中性粒细胞减少、贫血、ECOG评分≥2分比例显著高于对照组患者,数据对比具有统计学差异(P<0.05)。本研究累计检测出30株病原菌,革兰阴性菌60%,革兰阳性菌占33.33%,真菌占3.3%,结核菌占3.3%。铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌所占比例最高。MM患者合并肺部感染经过2周抗生素治疗,大部分患者预后较好,但肺部感染所致的死亡人数为3人,约占MM患者早期死亡人数的30%,其是MM患者早期重要的死亡原因。结论:中性粒细胞减少、贫血、ECOG评分≥2分是使用硼替佐米为主化疗方案的MM患者发生肺部感染的独立危险因素,同时肺部感染也是MM患者早期死亡主要原因。未获得培养结果及药敏结果前暂可经验性使用β内酰胺类和酶抑制剂复合制剂及碳青霉烯类抗生素控制感染。     

三氧化二砷联合硼替佐米对骨髓瘤细胞株增殖、凋亡及β-连环蛋白水平的影响

本研究探讨三氧化二砷（arsenic trioxide,AS2O3）联合硼替佐米对骨髓瘤细胞株增殖、凋亡及β-连环蛋白（β-catenin）水平的影响。硼替佐米、As2O3单用及联合处理RPMI8226、CZ-l、NCI-H929骨髓瘤细胞株48小时后,采用台盼蓝拒染法检测活细胞比例,用改良的四甲基偶氮唑蓝（MTT）法检测细胞增殖,AnnexinV/PI双染色流式细胞术检测凋亡细胞比例,免疫印迹法比较用前药后β-连环蛋白的水平。结果表明：硼替佐米对RPMI8226、CZ-l、NCI-H929的半数抑制浓度（IC50）为46.9、20.7、6.8nmol/L;As2O3（1μmol/L）联合硼替佐米（5nmol/L）作用后,活细胞比例分别由88.99%、72.23%、51.06%降至54.01%、39.59%、25.00%（p〈0.05）,凋亡细胞比例由（11.1±0.1）%、（26.8±1.7）%、（36.8±5.5）%增加为（36.1±2.2）%、（60.4±3.8）%、（76±5.6）%,两组Q值介于增强与明显增强之间（1.198-3.75）。联合用药组RPMI8226、CZ-l、NCI-H929胞浆β-连环蛋白水平与单药组相比,分别下降24.15%,31.85%,33.72%。结论：As2O3能增强硼替佐米对骨髓瘤细胞的增殖抑制和凋亡诱导,降低β-连环蛋白表达水平,提高骨髓瘤细胞对硼替佐米的敏感性。     

硼替佐米维持治疗25例非移植多发性骨髓瘤患者疗效的临床观察

目的:探讨应用硼替佐米对非移植多发性骨髓瘤(MM)患者进行维持治疗的疗效、生存及不良反应.方法:回顾性分析2004年6月至2015年11月北京朝阳医院西院收治的25例初治/复发MM患者的临床资料,应用硼替佐米联合地塞米松(PD)方案维持治疗,其用法为硼替佐米1.3 mg/m2,地塞米松20 mg,每程d 1、8、15、...     

Xbp-1基因沉默对硼替佐米诱导人多发性骨髓瘤细胞凋亡的影响

本研究旨在探讨xbp-1基因沉默对硼替佐米诱导骨髓瘤细胞株NCI-H929(H929)凋亡的影响。通过小发夹RNA(shRNA)干扰xbp-1基因表达,采用Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术检测靶细胞凋亡率,采用Wes-ternblot检测XBP-1蛋白水平。结果表明:通过慢病毒载体PLL3.7介导的xbp-1 shRNA表达,能有效抑制H929细胞XBP-1蛋白表达,xbp-1 shRNA表达细胞的凋亡率显著高于对照组[(10.13±0.61)%vs(2.5±0.2)%,p0.05];经硼替佐米处理后,xbp-1基因功能缺陷的H929细胞的凋亡率显著高于空载体组[(45.07±1)%vs(2.73±0.25)%,p0.05]。结论:xbp-1基因沉默能够显著增强硼替佐米对多发性骨髓瘤细胞的促凋亡活性。