抗结核药物肝损伤研究进展

抗结核药物是造成药物肝损伤（ Drug－induced liver injury,DILI）的重要原因之一,本文从发病机制、危险因素、诊断和防治等方面综述了近期抗结核药物肝毒性的研究进展,旨在为抗结核药物的临床合理应用提供参考。     

龙胆苦苷有效部位对小鼠肝损伤的保护作用

目的研究龙胆苦苷有效部位对四氯化碳（CCl4）所致小鼠急性肝损伤的保护作用。方法以CCl4造成小鼠急性肝损伤为模型,测定血清中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AsT）活性;制备肝组织匀浆测定谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）活力和丙二醛（MDA）含量。结果与CCI4模型组比较,各治疗组小鼠肝脏指数、血清ALT和AST活性不同程度降低;肝组织匀浆中GSH-Px,SOD活力不同程度升高,MDA含量不同程度降低。结论龙胆苦苷有效部位对CCl4所致小鼠急性肝损伤具有明显的保护作用,其机制可能与龙胆苦苷有效部位的抗脂质过氧化作用和阻止抗氧化酶活性降低有关。     

苦参碱微乳与苦参素胶囊对小鼠急性肝损伤保护作用的对比研究

目的观察苦参碱微乳经皮吸收制剂和口服苦参素胶囊对小鼠四氯化碳（CCl4）肝损伤模型的保护作用,并比较两组之间的统计学差异。方法将昆明种小鼠（60只）随机分为正常对照组、模型组、苦参素胶囊阳性对照组和苦参碱微乳制剂高、中、低剂量组。阳性对照组采用苦参素胶囊内容物水溶液（200 mg·kg·1）预防性灌胃给药;苦参碱微乳制剂高、中、低剂量（200,100,50 mg·kg·1）组预防性经皮给药;采用CCl4诱导小鼠急性肝损伤模型。测定各组血清丙氨酸转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及肝组织匀浆超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）的含量;取肝组织做病理学检测。结果与模型组相比,苦参碱微乳高、中剂量组和苦参素胶囊水溶液组的ALT均显著降低（P〈0.05）,肝组织匀浆中SOD含量明显升高（P〈0.05）,MDA含量明显降低（P〈0.05）,并减轻肝组织的病理变化。苦参碱微乳高剂量组和苦参素胶囊水溶液组的AST均显著降低（P〈0.05）;苦参碱微乳制剂组ALT,AST水平及SOD,MDA含量以及病理变化与苦参素胶囊水溶液组间无显著性差异。结论苦参碱微乳经皮给药对小鼠急性CCl4肝损伤具有保护作用,与临床用药苦参素胶囊比较无显著性差异。     

凤尾草对雷公藤甲素致小鼠肝损伤的保护作用研究

目的:研究凤尾草对雷公藤甲素致小鼠肝损伤的保护作用。方法:连续5d给小鼠灌胃凤尾草各提取部位,而后以雷公藤甲素灌胃复制小鼠急性肝损伤模型,检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST),并取肝组织作病理检查,筛选凤尾草保肝有效部位。结果:雷公藤甲素造成小鼠急性肝损伤的适合剂量为1.0mg·kg-1,灌胃给药后18h可观察肝损伤指标。凤尾草70%乙醇总提取物、水部位以及大孔树脂95%乙醇洗脱部位均可以显著降低肝损伤小鼠血清ALT、AST水平,能对抗雷公藤甲素所致的小鼠急性肝损伤。结论:凤尾草对雷公藤甲素致小鼠急性肝损伤有保护作用,水部位以及大孔树脂95%乙醇洗脱部位为有效部位。     

我院109例单一怀疑药品所致药物性肝损害不良反应分析

目的:了解我院近10年药物性肝损害(DILI)相关不良反应(ADR)的发生情况及规律,为临床合理用药提供参考。方法:对我院2003-2012年DILI相关ADR报告筛选后,从患者性别、年龄、过敏史、药品品种、给药途径、ADR发生的时间、ADR性质、临床表现及严重ADR等多个方面进行分析。结果:我院药物性肝损害ADR在≥50岁的中老年人中发生居多(占75.23%);引发DILI的药品种类以抗微生物药和循环系统药为主,92.66%为潜伏性,丙氨酸转氨酶(ALT)升高倍数<5倍正常上限值(ULN)例数占77.06%;17.43%有临床表现,症状多较轻微;23.85%痊愈,74.31%好转。结论:DILI发生特点多为潜伏性,临床表现多不明显或轻微,预后较好。医药工作者应积极开展DILI预防和控制工作,以更好地保障患者用药安全。     

何首乌致肝损伤病例分析

目的：分析何首乌致药物性肝损伤（DILI）的特点。方法：回顾性分析2008年3月～2012年3月我院收治的10例何首乌致肝损伤患者临床资料,对其病因、肝功能指标、影像资料、治疗方案、预后和转归进行分析。结果：10例患者经过药物治疗和人工肝技术支持,除1例出现肝性脑病自动出院,其余9例均有不同程度好转。首乌所致药物性肝损伤以肝细胞损伤型居多,混合型其次,肝内淤胆型最少。结论：何首乌所致的药物性肝损伤具有一定的剂量依赖性及时间依赖性可能;与肝脏代谢酶缺陷或功能障碍有一定的相关性。     

长春瑞滨致肝损害的实验研究

目的研究长春瑞滨在小鼠体内引起肝损害的时间及程度,并探讨其肝损伤作用机制。方法将小鼠分别尾静脉注射长春瑞滨5.6mg/kg及生理盐水,第1天给药,分别于给药第3,7,11,14天时测定各组小鼠血清生化指标、肝组织氧化及抗氧化指标,并检查肝组织病理学改变。结果试验组动物在给药第3天即出现肝细胞病理学改变,以肝细胞脂肪变性常见,50.00%为中等到大量脂肪变性,20.00%出现肝细胞坏死,以点状坏死多见,周围有炎性细胞,12.50%出现肝细胞瘀胆;血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）较对照组无明显变化,天门冬酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、直接胆红素（DBIL）值较对照组明显升高;肝组织丙二醛（MDA）较对照组明显升高,还原型谷胱甘肽值则明显降低,超氧化物歧化酶（SOD）值与对照组比较无显著性差异。结论在无药物防护的情况下,长春瑞滨给药第3天即可引起肝组织损伤,多数为轻度,少数重度。     

126例药物性肝损害的临床特征及其预后

目的：探讨药物性肝损害（DILI）患者的临床特征及其预后转归。方法：回顾性分析我院2009年1月至2013年11月收治的126例DILI住院患者的临床资料,分析患者药物治疗情况及预后影响因素。结果：DILI患者的基础疾病以感染性疾病、心血管疾病、糖尿病、胃肠道疾病及甲状腺疾病为主;80例患者由西药导致肝损害,主要有抗生素、降压药、抗甲状腺及抗肿瘤等西药;46例患者由中药导致,包括中成药和中药汤剂。经过治疗后,31例患者痊愈,占24.60％;84例患者好转,占66.67％;10例患者自愿放弃治疗出院,占7.94％;1例患者死亡,占0.79％。预后佳的患者与预后差的患者在丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天冬氨酸氨基转移酶（AST）方面差异无统计学意义（P＞0.05）;但在总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）及白蛋白（ALB）方面差异有统计学意义（P＜0.05）,预后差的患者TBIL、直接胆红素（DBIL）水平明显增高,说明TBIL、DBIL及ALB水平与患者预后有关。结论：DILI的致病药物种类繁多,无特异性临床特征,TBIL、DBIL及ALB水平与患者预后有关。应加强对该病的认识,并致力于该病预防和早期诊治方面的研究。     

144例药物性肝损伤住院患者的回顾性分析

摘 要 目的：了解长海医院住院患者中药物性肝损伤（DILI）病例的流行病学特点,及保肝药临床使用情况。方法：收集该院2016年全年确诊为DILI的病历资料,回顾性分析DILI与年龄、性别及药物的相关性,以及患者保肝药联合用药方案及保肝药的使用情况。结果：共收集到144例DILI患者,其中女性多于男性,45～65岁年龄段的患者构成比最高。导致DILI的药物有14类,中草药和中成药占54%,西药占46%。保肝药不合理使用较为明显,尤其是保肝药联合给药方案。结论：针对DILI的治疗,应在指南及循证医学证据的指导下,结合患者病情,制订个体化治疗方案,合理使用保肝药。     

硫普罗宁治疗老年药物性肝损伤疗效观察

目的：观察硫普罗宁治疗老年药物性肝损伤的临床疗效。方法：将符合诊断标准的患者随机分为治疗组和对照组,治疗组50例,给予维生素、氨基酸、肝泰乐等基础治疗,同时加用硫普罗宁肠溶片,4周为一个疗程;对照组仅给予基础治疗。结果：治疗结束后两组临床症状及体征、ALT、AST、TBIL等指标均有改善,且治疗组优于对照组,同时治疗组总有效率为98.0%,对照组为84.0%,两组比较有显著性差异（P〈0.05）。结论：硫普罗宁治疗药物性肝损伤具有良好疗效。     

156例药物性肝损害文献分析

目的:探讨药物性肝损害的特点和临床表现,为临床用药提供参考。方法:对最近3年来国内药物性肝损害的文献报道进行整理、分类统计和分析。结果:156例报告中,药物性肝损害发生率最高的是≥60岁的老年患者,共60例,占38.46%;发生药物性肝损害的最常见给药途径是口服给药,共92例,占58.97%;药物性肝损害报告共涉及13类61种药物,排序前3位依次为抗感染药(54/156,34.62%)、心脑血管药物(28/156,17.95%)、中枢神经系统用药(20/156,12.8%)。结论:引起药物性肝损害的药物种类繁多,由于药物性肝损害临床表现无特异性,易误诊及漏诊,在有基础肝脏疾病的患者中更为常见,应加强对相关药物的监测,提高合理用药水平。     

导致药物性肝炎发生的用药分析

目的回顾性分析我院2008年1月-2010年12月以"药物性肝炎"(简称"药肝")收住入院患者的可疑致病药物种类、可能肝损时间,共同提高临床医生及药师对本病的认识。方法对2008年1月至2010年12月间因药肝住院的病例进行数据统计。结果 166例中引起肝损伤的药物简单分为10类,包括中草药、抗菌药、抗肿瘤药、精神系统疾病用药、甲状腺疾病用药、心血管系统用药、解热镇痛类药物、降糖药、免疫抑制剂及激素类药物;中草药94例(56.6%),其中17例(18%)由服用何首乌引起;使用可疑致病药物4周内、2个月内、超过2个月发生药肝比例分别为20.5%、56%、44%。结论中草药、抗菌药、抗肿瘤药物、免疫抑制剂及激素类药物是引起药肝的主要致病药物,大多数发生在累计用药1年内;用药时间越长,发生药肝几率及严重程度越高。     

护肝宁片、葡醛内酯片治疗药源性肝损伤

目的：评价护肝宁片与葡醛内酯片治疗药源性肝损伤的疗效。方法：将77例药源性肝损伤患者随机分成护肝宁组39例，葡醛内酯组38例，分别给予护肝宁片及葡醛酯片治疗8周，观察第4周末及第8周末ALT、GGT。结果：第4周末ALT、GGT两组恢复正常率比较，差异有统计学意义（P〈0.105），第八周末比较，差异无统计学意义（P〉0．05）。结论：护肝宁片、葡醛内酯片治疗药源性肝损害均有效，而护肝宁片起效更快、疗程更短，值得临床上推广应用。     

甘草酸二铵治疗药物性肝损害的系统评价

目的:根据现有临床研究评价甘草酸二铵治疗药物性肝损害的有效性及安全性。方法:检索1994～2009年中国生物医学文献数据库、中国期刊网数据库,比较甘草酸二铵与其它保肝药物治疗有效率的随机对照试验(RCT)文献,并对RCT进行系统评价。结果:18项RCT,共1644例药物性肝损害患者入选。甘草酸二铵组有效率高于对照组,2组比较差异有统计学意义(P<0.05);在降低丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素等生化指标及药物不良反应等方面,甘草酸二铵组与对照组比较的差异无统计学意义(P≥0.05)。结论:系统评价结果显示,甘草酸二铵比其它保肝药能够更有效的治疗药物性导致的肝功能损害。     

337例药物性肝损伤的临床特点及相关药物分析

目的：探讨药物性肝损伤（DILI）的临床特点及对相关药物分析,为临床用药提供帮助。方法：对本院2009年1月至2012年8月收治的337例药物性肝损害病例进行回顾性研究,总结临床特点及肝损药物等情况,对导致DILI概率较高的六类药物治疗前后的生化指标进行分析。利用χ²检验比较多组分类变量是否有显著性差异;Kruskal-Wallis检验比较多组的连续型变量是否有显著性差异;Logistic回归分析方法判断预后的影响因素。结果：337例病例中肝细胞型271例,三种不同类型之间的住院时间、TBil峰值、ALP峰值、GGT峰值和INR峰值有显著性差异。经治疗：治愈169例,好转158例,未愈9例,死亡1例。TBA和INR峰值越高,预后越差。中药（包含中成药、中草药和保健品）发生肝损伤概率最高（44.2%）,抗结核药（10.1%）和抗肿瘤药（5.9%）其次。出现肝损最高的六种药物中,用中药后的TBil峰值最高;服用解热镇痛药后ALT峰值最高;抗菌药物ALP峰值最高;各类药物的GGT值治疗前后均异常。解热镇痛药和精神类药物预后最好;抗结核药、抗肿瘤药以及中药的预后其次;抗菌药物的预后最差。结论：中年女性患者发生药物性肝损的概率高,中药和保健品导致的肝损伤最多,肝损伤类型以肝细胞型为主,患者预后良好。     

异甘草酸镁与多烯磷脂酰胆碱预防化疗药物致非霍奇金淋巴瘤患者肝损伤的药物经济学研究

目的：观察异甘草酸镁与多烯磷脂酰胆碱对化疗药物所致非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者急性药物性肝损伤的预防作用,并作药物经济学评价。方法：运用回顾性分析方法,选择2014年1月至2018年10月病理诊断为非霍奇金淋巴瘤的患者184例,分为异甘草酸镁组、多烯磷脂酰胆碱组。化疗方案分别采用CHOP方案、R-CHOP方案。观察患者化疗前后肝功能生化指标,统计患者住院期间保肝药物费用,对两种保肝方案作疗效和药物经济学评价。结果：两种保肝方案在预防NHL患者所致肝损伤疗效上无显著性差异（P>0.05）,最小成本分析结果显示,多烯磷脂酰胆碱的经济性较好。结论：两种保肝方案均能有效地预防化疗所致肝损伤,但多烯磷脂酰胆碱价格便宜,在经济性上具有明显优势。     

辣椒素对四氯化碳致大鼠急性肝损伤的影响

目的 探究辣椒素对四氯化碳所致急性肝损伤的影响。方法 30只SD大鼠随机分为5组：对照组、模型组、辣椒素低、中、高剂量组,每组6只。除对照组外,其他4组大鼠腹腔注射5 ml·kg^-1 25%四氯化碳溶液进行急性肝损伤造模,辣椒素低、中、高剂量组分别给予腹腔注射辣椒素1.0,2.0,5.0 mg·kg^-1,对照组和模型组腹腔注射等量花生油,连续5 d;末次给药1 d后,取大鼠肝脏和血清,并测定各组血清中的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和肝组织中的超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）活性及丙二醛（MDA）含量。结果 辣椒素组血清中的ALT和AST显著低于模型组（P<0.05）,而CAT酶活性显著高于模型组（P<0.05）;中、高剂量辣椒素组肝组织中的SOD酶活性显著高于模型组（P<0.05）,而MDA含量显著低于模型组（P<0.05）;低剂量辣椒素组SOD酶活性也有升高趋势、MDA有降低趋势,但两者与模型组相比没有显著性差异。结论 辣椒素对四氯化碳所致急性肝损伤大鼠具有一定的保护作用,其机制可能与氧化应激有关。     

63例院内药物性肝损害的临床分析与经济学评价

目的:为探索主动预防、及早发现和合理处置院内药物性肝损害(DILI)提供参考。方法:随机抽取2008～2009年某三级甲等综合医院内4975份住院病历,对住院后DILI发生率、因DILI而造成的医疗费用、延长的住院时间及DILI的预防进行回顾分析与经济学评价。结果:DILI发生63例,发生率为1.27%;其中可预防的DILI10例,占总DILI的15.87%。例均DILI增加医疗费用3220.26元,延长住院时间4.38d;例均可预防的DILI增加医疗费用6239.85元,延长住院时间8.30d。引起肝损害的药物前3名依次为抗感染药(含抗结核药)占41.27%、抗肿瘤药占28.57%、降压降脂药占7.94%。DILI的分型:肝细胞损伤型65.08%,胆汁淤积型25.40%,混合型9.52%。结论:DILI在住院患者中发病率较高,且处理的医疗成本较高,但其中一部分是可预防的,DILI的早期识别和及时停药、合理处置具有临床和经济学的双重价值。     

美索巴莫致急性肝损伤

1例61岁男性患者因腰椎间盘突出症口服美索巴莫0.5 g,1次/d。6 d后,腰痛缓解,自行停药。6d后,因腰痛加重再次服用相同剂量美索巴莫。再次用药后第7天,患者出现皮肤黄染、尿色加深,伴有食欲减退。6 d后,因厌食而自行停药。实验室检查：丙氨酸转氨酶（ ALT）1369 U/L,天冬氨酸转氨酶（ AST）1198 U/L,直接胆红素（ DBil）87.1μmol/L,间接胆红素（ IBil）75.4μmol/L。诊断为药物性肝损伤。给予谷胱甘肽（1.8 g,1次/d）和异甘草酸镁（0.1 g,1次/d）静脉滴注。1 d后复查：ALT 1331 U/L,AST 503 U/L,DBil 73.9μmol/L,IBil 68.9μmol/L。13 d后肝功能复查：ALT 131 U/L,AST 71 U/L,DBil 34.5μmol/L,IBil 45.0μmol/L。改为口服谷胱甘肽（0.4 g,3次/d）和甘草酸二铵（0.15 g,3次/d）。1个月后随访,患者黄染消退,ALT 19 U/L,AST 11 U/L,DBil 1.3μmol/L,IBil 11.4μmol/L。     

120例药物性肝损害的临床分析

目的：探讨药物性肝损害的临床特点,为提高临床对药物性肝损害的认识和诊断水平提供参考。方法：选取苏州市吴中区人民医院2009年2月—2012年11月收治的药物性肝损害患者120例,对其临床资料进行回顾性分析,包括血常规、凝血功能、血清总免疫球蛋白E、肝功能及肝抗原谱等。结果：120例药物性肝损害中,肝细胞型肝损害所占比例最大（47．50％,57／120）,其次分别为混合型肝损害（28．33％,34／120）和胆汁淤积型肝损害（24．17％,29／120）。多数患者预后良好,但有3例患者发生急性肝衰竭（占2．50％）。实验室检测结果显示,药物性肝损害患者的肝抗原谱、血清总免疫球蛋白E和血常规发生异常变化,中、西药组患者的差异无统计学意义（ P＞0．05）。结论：药物性肝损害的发生率不断增高,医师需掌握其临床特点,进行综合诊断,研究出较高水平的治疗方法。