PPARγ对肝纤维化中肝星状细胞相关信号通路的影响

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发展的核心,其激活和增殖受到多种细胞因子网络调控。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是配体激活的核转录因子超家族成员。PPARγ是其一亚型,通过干扰调节HSC增殖与凋亡的信号途径参与肝纤维化的发生发展,可能为肝纤维化的治疗提供新方向。     

PPARγ对肝纤维化相关信号转导途径的影响

过氧化物酶体增殖物活化受体（peroxisome proliferators activated receptors,PPARs）属于激素核受体超家族,是一类可以被过氧化物酶体增殖物（peroxisome proliferator,PP）激活的核转录因子。PPAR存在3种亚型：PPARα、PPARβ、PPARγ。其中PPARγ参与肝星状细胞（HSC）的活化,与细胞因子共同调控HSC的增殖及细胞外基质（ECM）的生成。研究表明,肝损伤过程中炎症介质的释放和纤维化的进展与PPARγ的表达量减少和功能异常有关[1],故提高PPARγ的表达可能抑制     

过氧化物酶体增殖物激活受体α在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的作用

过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）通过对肝内脂肪酸氧化和炎症反应相关基因表达的调控，在肝脏脂类代谢和炎症反应中发挥重要作用，研究PPARα在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠肝组织中的表达情况，旨在探讨PPARα在NASH发病机制中的作用，为有效防治本病提供新的思路。     

罗格列酮预防肝纤维化作用研究

肝纤维化是各种原因引起的慢性肝损伤所共有的病理过程,肝星形细胞（HSC）的激活、增殖及细胞外基质沉积是肝纤维化的重要环节。新近有学者观察到活化后的HSC及肝纤维化组织中过氧化酶增殖物激活受体γ（PPARγ）表达明显下调,PPARγ参与了肝纤维化的发生,     

过氧化物酶体增殖物激活受体α、γ调控长链酰基辅酶A合成酶1对肝纤维化进程的影响

在肝纤维化的发生发展进程中,过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α、γ具有调控脂代谢、脂肪酸代谢和抗肝纤维化等生物学功能,并与调控脂肪代谢的相关酶类关系密切。长链酰基辅酶A合成酶1(ACSL1)作为脂肪代谢的关键酶之一,在肝脏中参与脂质的合成与分解代谢,可引起肝脏内脂质沉积、炎症反应,并在肝脏中直接或间接促进肝纤维化进程。回顾了PPARα、γ和ACSL1各自的生物学功能与作用;简述了PPARα、γ对ACSL1的转录调控机制;从肝脏脂代谢和肝星状细胞活化等两个方面分析了PPARα、γ对ACSL1的调控作用,进而影响肝纤维化进程。从而指出在肝脏中PPARα、γ通过调控ACSL1直接或间接参与肝纤维化进程。     

过氧化物酶体增殖物激活受体α、γ调控长链酰基辅酶A合成酶1对肝纤维化进程的影响

在肝纤维化的发生发展进程中,过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α、γ具有调控脂代谢、脂肪酸代谢和抗肝纤维化等生物学功能,并与调控脂肪代谢的相关酶类关系密切。长链酰基辅酶A合成酶1(ACSL1)作为脂肪代谢的关键酶之一,在肝脏中参与脂质的合成与分解代谢,可引起肝脏内脂质沉积、炎症反应,并在肝脏中直接或间接促进肝纤维化进程。回顾了PPARα、γ和ACSL1各自的生物学功能与作用;简述了PPARα、γ对ACSL1的转录调控机制;从肝脏脂代谢和肝星状细胞活化等两个方面分析了PPARα、γ对ACSL1的调控作用,进而影响肝纤维化进程。从而指出在肝脏中PPARα、γ通过调控ACSL1直接或间接参与肝纤维化进程。     

罗格列酮对非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体γ mRNA及其蛋白表达的影响

目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(pemxisome pmliforator-activated receptor gamma,PPARγ)激动剂罗格列酮对非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)小鼠肝组织PPARγ mRNA及其蛋白表达的影响及其在NASH进展中的作用.方法 健康雄性C57BL/6J小鼠15只,随机分为对照组、模型组和罗格列酮干预组.酶法检测小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和甘油三酯(TG)水平;光镜下观察肝组织脂肪变程度、炎症活动度和纤维化程度;采用RT-PCR和Western印迹法检测PPARγ和TNF-a mRNA及其蛋白的表达.结果 对照组小鼠肝脏未出现明显的脂肪变、炎症和纤维化,而模型组肝脂肪变及炎症明显,罗格列酮干预组肝脂肪变及炎症均明显减轻.罗格列酮干预组、模型组和对照组肝组织PPARγ mRNA及其蛋白表达依次为0.83±0.01、0.75±0.01、0.72±0.01和0.77±0.00、0.69±0.02、/0.49±0.01(P＜0.01).模型组、罗格列酮干预组、对照组TNF-a mRNA及蛋白表达依次为1.11±0.01、0.99±0.02、0.91±0.00和0.99±0.01、0.60±0.01、0.47±0.01(P＜0.01).结论 在高脂、胆碱一蛋氨酸缺乏饮食诱导的小鼠NASH模型中,肝组织TNF-α活性与NASH的进展有关;PPARγ特异性激动剂罗格列酮可通过上调PPARγ水平而抑制TNF-α表达,进一步阻止NASH的进展,为NASH的靶向性治疗药物的选择提供了新思路.     

姜黄素对小鼠非酒精性脂肪性肝炎炎症信号传导通路的调控作用

目的：研究探讨姜黄素（Curcumin）对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）炎症信号传导通路的调控作用。方法：采用胆碱蛋氨酸缺乏（Methionine-Choline-Deficient,MCD）饮食诱导的小鼠NASH模型。15只小鼠随机分为MCD组、胆碱蛋氨酸充足（Methionine-Choline-Sufficient,MCS）组、姜黄素组,每组5只。造模同时姜黄素组予以姜黄素干预性灌胃给药两周（1.15g/kg bw）,1次/d;MCS组和MCD组予以二甲基亚砜（DMSO）灌胃两周（1ml/10gbw）,1次/d。两周实验结束后,处死实验动物,取血清和肝组织。观察肝组织病理学变化;血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酸氨基转移酶（AST）活性通过全自动生化分析仪进行测定;血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-4（IL-4）水平通过放射免疫试法进行测定;肝组织核因子-κB（NF-κB）及氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）蛋白表达通过Western blot进行测定。结果：与MCD组比较,姜黄素组肝组织病理变化明显改善,病理评分显著降低,血清ALT活性,TNF-α水平及IL-6水平显著下降,肝组NF-κB表达显著下降。姜黄素组肝组织PPARγ表达较MCD组有所升高,但差异无显著性意义。结论：姜黄素对MCD饮食诱导的小鼠NASH具有抗炎作用;姜黄素可以抑制NF-κB的促炎信号传导通路的表达,从而抑制炎症因子TNF-α及IL-6生成,起到调控炎症信号传导通路的作用;姜黄素对PPARγ抗炎信号传导通路无明显作用。     

罗格列酮对非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝组织Kruppule样因子6信号通路的影响

目的观察罗格列酮对NASH肝纤维化大鼠肝组织kruppule样因子（KLF）6及其下游靶基因TGFβ1信号通路的影响。方法36只雄性Wistar大鼠随机分为对照组、高脂组和罗格列酮组,24周末处死所有大鼠,留取肝组织行HE和Massson染色,检测血清TG、游离脂肪酸、AST、ALT及HA、LN、CⅣ等,RT-PCR检测核转录因子KLF6、TGFβ1以及反映HSC活化的特异性标记α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）mRNA的变化,免疫组织化学检测KLF6、过氧化物酶体增殖物激活受体γ、α-SMA的蛋白表达。结果模型组大鼠24周末出现典型脂肪性肝纤维化,治疗组纤维化程度明显减轻和改善。模型组血清生物化学指标及肝纤维化指标均有不同程度增高,罗格列酮干预16周后上述各指标均见明显改善,两组间差异有统计学意义（P〈0.01）。RT-PCR显示模型组KLF6 mRNA（0.96±0.08）、TGFβ1 mRNA（0.91±0.07）和α-SMA mRNA （1.08±0.19）的相对表达量均明显上升,与对照组比较差异有统计学意义（P〈0.01）;治疗组则显示增高的上述基因呈不同程度的下降,差异有统计学意义（P〈0.01）。免疫组织化学显示罗格列酮组KLF6、α-SMA蛋白的表达较模型组减少,而PPARγ的表达较模型组增加,差异均有统计学意义（P〈0.05）。结论罗格列酮可以激活PPARγ,降低NASH肝纤维化大鼠肝组织核转录因子KLF6及其下游靶基因TGFβ1的表达,抑制HSC的活化,阻止肝纤维化形成,这可能是其发挥抗肝纤维化的作用之一。     

PPARγ与肝纤维化

过氧化物酶体增殖物激活受体γ是由配体激活的核转录因子,它参与肝星状细胞的活化,与细胞因子共同调控星状细胞的增殖及细胞外基质的生成.配体作为PPARγ活化剂,可通过减弱信号传导来抑制肝星状细胞的活化及肝纤维化的形成,因而PPARγ配体有望用于防治肝纤维化.     

PPAR γ配体罗格列酮对血吸虫病肝纤维化小鼠血清TNF-α和IL-6的影响

目的：检测过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）配体罗格列酮治疗血吸虫病肝纤维化小鼠血清TNF-α和IL-6水平的变化及意义。方法：建立血吸虫病肝纤维化小鼠模型，应用PPARγ的配体罗格列酮治疗并应用放射免疫法检测血吸虫病肝纤维化小鼠血清TNF-α和IL-6水平的变化。结果：罗格列酮治疗可显著降低肝纤维化小鼠血清TNF-α和IL-6含量，与感染对照组及吡喹酮治疗组比较差异有显著性意义（P〈0．05）。结论：罗格列酮可明显降低血吸虫病肝纤维化小鼠TNF-α和IL-6水平，从而发挥其抗肝纤维化的作用。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ及其配体与肝纤维化研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)属核激素受体超家族成员,是调节脂肪细胞分化和能量代谢的关键性转录因子.PPARγ是其中一个亚型,在人类表达于巨噬细胞、肝星状细胞等,其生物学功能复杂.近年来,对PPARγ及其配体在肝纤维化中的作用及其与肝纤维化的关系进行了较多的研究.此文就PPARγ及其配体与肝纤维化的研究进展作一综述.     

罗格列酮预防大鼠肝纤维化的实验研究

罗格列酮通过激活过氧化物酶体增生激活受体γ（PPARγ）而发挥作用，金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）是组织中基质金属蛋白酶（MMPs）的主要内源性抑制因子，其表达增加有助于网状纤维和胶原纤维沉积。我们观察罗格列酮保护大鼠肝纤维化的作用，研究大鼠肝内TIMP-1的变化，旨在探讨罗格列酮预防肝纤维化的机制。     

电针对非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝组织核因子-KB活性与PPARγ表达的影响

目的：应用电针刺激SD大鼠肝俞、足三里、丰隆、太冲穴,观察其对高脂饮食所致的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠肝组织病理改变的影响。方法：40只SD大鼠随机分为正常组、模型组、电针组和西药组,每组10只。正常组大鼠予普通饮食喂养,模型组、电针组和西药组大鼠均给予高脂饮食12周;12周后正常组、模型组同前喂养,其他两组大鼠分别进行电针和西药熊去氧胆酸（UDCA）治疗,共4周;16周全部大鼠断头处死,用HE染色观察大鼠肝组织光镜下的病理改变;EMSA法测定大鼠肝组织NF（核因子）一KB活性;逆转录聚合酶链反应观察各组大鼠肝组织PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）1mRNA的表达情况。结果：模型组和西药组大鼠的NF-KB活性明显高于正常组（P均〈0．01）和电针组（P均〈0．05）。模型组、电针组和西药组大鼠肝组织PPARγmRNA的表达均较正常组有不同程度减弱（P〈0．01）,且模型组大鼠的表达明显低于电针组（P〈0．01）。结论：肝组织NF—KB的活性增强及PPAR5,的表达减弱与NASH的发生密切相关;电针可以起到增强大鼠肝组织PPARγ的表达及降低NF-KB的活性作用。电针可能通过抑制NF-KB的活性、激活PPARγ的作用而达到治疗NASH的目的。     

非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化血清学无创诊断

由于肝活检的有创性和不足,非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其肝纤维化的无创诊断成为关注的热点。以血清学指标为基础的多参数模型公认为首选的NASH及肝纤维化的研究对象。本文阐述了各种特异性或非特异性血清学参数模型在NASH及肝纤维无创诊断中的应用现状。     

非酒精性脂肪性肝炎临床检验指标与病理特点的关系

目的探讨非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的临床检验指标与病理特点之间的关系,以期能为该病的临床诊断与预后提供信息。方法回顾性分析2008年5月至2011年12月本院收治的206例经肝组织学检查确诊的NASH患者的临床资料,并对ALT、AST等检验指标以及肝穿刺病理结果等相关资料进行统计学分析。不同程度的脂肪变性、炎症和肝纤维化间的检测采用独立样本的t检验或者单因素方差分析,相关性分析采用Spearman分析。结果ALT、AST、乳酸脱氢酶（LDH）对于判断肝脂肪变性、炎症及纤维化3种病理改变程度均具有统计学意义（P均〈0．05）;白细胞（WBC）、碱性磷酸酶（ALP）对于判断肝脂肪变性及纤维化程度具有统计学意义（均为P〈0．05）;平均红细胞体积（MCV）、血小板（PLT）、白蛋白（Alb）、胆碱酯酶（CHE）、γ-球蛋白电泳（γ—EP）、葡萄糖（Glu）对于判断肝脂肪变性程度具有统计学意义（P均〈0．05）;不同的肝脂肪变性程度与炎症程度、纤维化程度,不同的炎症程度与纤维化程度之间均有相关性（相关系数分别为0．261、0．561、0．353,P均〈0．05）。结论 ALT、AST、LDH对于判断肝脂肪变性、炎症及纤维化程度,WBC、ALP对于判断肝脂肪变性及纤维化程度,MCV、PLT、Alb、CHE、叫一EP、Glu对于判断肝脂肪变性程度具有统计学意义。     

血清AST水平与非酒精性脂肪性肝病的进展性肝纤维化有关

目的探讨我国成人非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进展性肝纤维化的预测因素。方法通过分析2005年1月—2009年3月经病理学证实的NAFLD患者的人口学、生化学及病理学资料,研究与组织学进展性肝纤维化相关的危险因素。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）定义为肝组织G2以上炎症或出现BruntNASH病理标准中的肝纤维化,进展性肝纤维化定义为2期以上肝纤维化。结果总计有108例NAFLD患者纳入研究,其中单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关肝硬化分别有67例（62.04%）、39例（36.11%）、2例（1.85%）。男性90.7%、平均年龄（36.6±11.1）岁、体质量指数（BMI）（26.34±3.38）kg/m^2、收缩压（120.13±11.17）mmHg、舒张压（76.61±8.93）mmHg。肝脏病理学结果显示,肝纤维化分期S055例（50.5%）、S128例（25.9%）、S215例（13.9%）、S38例（7.4%）、S42例（1.9%）,与S0-1组（83例）患者相比,S2-4组（25例）BMI、血清ALT和AST水平更高（P〈0.05）,年龄、血清总胆红素水平更低（P〈0.05）。Logistic逐步回归分析表明,仅血清AST增高与进展性肝纤维化相关（P=0.027,OR=3.536,CI=1.159～10.790）,ROC曲线下面积为0.724（CI=0.600～0.849,P=0.002）。结论血清AST水平增高是NAFLD出现进展性肝纤维化的重要预测因素,但准确性欠佳。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ抑制肝癌细胞的增殖生长和侵袭转移

目的检测过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ对肝癌的发生发展和侵袭转移的抑制作用。方法培养肝癌细胞MHCC97L,以携带PPARγ腺病毒（Ad-PPARγ）为载体使PPARγ在肝癌细胞内高表达,联合PPARγ激动剂罗格列酮治疗,运用MTS、流式细胞仪、细胞伤口愈合及基质胶侵袭试验检测PPARγ对肝癌细胞增殖、调亡和运动侵袭能力的影响。多个样本均数间的比较用单因素方差Bonferroni校正法分析。两组样本均数比较用t检验。结果相对于对照组,Ad-PPARγ使肝癌细胞高表达PPARγ,进而显著抑制细胞的增殖活力（P＜0.01）,诱导细胞凋亡（P＜0.01）,削弱细胞迁移和侵袭能力（下降20%~60%）。Ad-PPARγ和罗格列酮对抑制肝癌细胞增长和转移具有联合效益。结论PPARγ对肝癌细胞的增殖生长和侵袭转移有抑制作用,本研究为临床寻找可能的肝癌标志物和基因治疗提供了新思路和理论基础。     

过氧化物酶体增殖物激活受体、瘦素与非酒精性脂肪性肝病

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一类在能量代谢、脂肪细胞分化中起重要作用的核激素受体转录因子;瘦素是主要由脂肪细胞分泌的调节能量代谢的信号因子。高瘦素血症早期通过促进肝PPARα及其靶酶的表达,增强脂肪酸的氧化代谢,起对抗肝脂肪变、延缓脂肪肝形成的作用。PPARα持续活化则促进脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化的形成和发展。单纯性脂肪肝肝脏PPARγ表达明显升高,脂肪性肝炎及脂肪性肝纤维化阶段肝脏PPARγ表达下降。     

罗格列酮对日本血吸虫病肝纤维化小鼠肝组织核因子-κB和过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达的影响

目的观察日本血吸虫病肝纤维化小鼠肝脏肝组织核因子-κB(NF-κB)的活性和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的表达,及PPARγ配体罗格列酮对其表达的影响.方法50只昆明小鼠,随机分为正常对照组、感染对照组、吡喹酮治疗组、罗格列酮治疗组及罗格列酮加吡喹酮治疗组.除正常对照组外,其余各组均建立血吸虫病肝纤维化小鼠模型.用HE染色观察肝组织光镜下的病理改变.用Western blot方法,实时荧光定量PCR反应观察小鼠肝组织NF-κB的活性变化与PPARγmRNA的表达.结果罗格列酮加吡喹酮治疗组小鼠肝脏的炎性反应和纤维化病理改变较其他模型组轻(P＜0.05).感染对照组NF-κB活性(141.11±15.37)最强,明显高于其余各组(正常对照组78.89±18.12;吡喹酮组112.89±20.17罗格列酮组108.89±20.47;罗格列酮加吡喹酮组88.89±19.34)(P＜0.05).感染对照组[-27.315±(-6.348)].及吡喹酮治疗组[-25.647±(-5.694)]PPARγ mRNA表达较正常对照组[-16.557±(.3.022)]及罗格列酮治疗组[-18.217±(-4.498)]、罗格列酮加吡喹酮治疗组[-18.212±(-3.909)]显著减弱(P＜0.05).结论PPARγ及NF-κB在血吸虫病肝纤维化形成中起一定作用.PPARγ配体罗格列酮有明显的抗日本血吸虫病肝纤维化效应,其抗纤维化机制与PPARγ配体激活PPARγ表达的同时抑制NF-κB的活性有关.