新型[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚酮衍生物的设计、合成与活性研究

本文设计、合成了一系列新型[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚酮衍生物,并对其进行了乙酰胆碱酯酶抑制活性以及由东莨菪碱致小鼠记忆障碍的改善作用测试。实验结果表明目标化合物对乙酰胆碱酯酶(ACh E)均有抑制作用,IC50值在微摩尔级,其中化合物I1(IC50=0.086μmol·L-1)和I2(IC50=0.080μmol·L-1)对ACh E的抑制活性较好,与阳性药多奈哌齐(IC50=0.094μmol·L-1)相当;且化合物I1~I4均具有改善由东莨菪碱引起的小鼠记忆障碍的作用。     

含吡咯结构的二芳氨基嘧啶类ALK抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究

目的设计并合成结构新颖的含吡咯结构的二芳氨基嘧啶类ALK抑制剂。方法基于色瑞替尼与ALK蛋白的共晶模型及其构效关系,设计含吡咯结构的二芳氨基嘧啶类化合物;以2,4,5-三氯嘧啶和5-氟-2-硝基苯甲醚为主要起始原料,经N-烃化、N-酰化、N-烃化、硝基还原和N-烃化5步反应得到目标化合物I1;I1与多种脂肪胺经Mannich反应得到目标化合物I2～I16。采用MTT法及HTRF激酶测试法,评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果与结论合成了16个未见文献报道的二芳氨基嘧啶类化合物,其结构经MS、~1H-NM R谱确证;大部分化合物显示出较强的活性,其中化合物I4的活性最佳,其抑制人间变性淋巴瘤细胞Karpas299和人肺腺癌细胞H2228的IC50值分别为0. 021、0. 12μmol·L~(-1),化合物I4抑制ALK激酶的IC50值为8. 7 nmol·L~(-1),与色瑞替尼活性相当,有进一步研究的价值。     

2-取代-3-氧代羊毛甾烷-24-酰胺类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成一系列2-取代-3-氧代羊毛甾烷-24-酰胺类化合物,并考察其体外抗肿瘤活性。方法以羊毛甾醇为起始化合物,对其A环和侧链24位双键进行结构改造,经多步反应合成目标化合物。以阿霉素为阳性对照药,采用MTT法测试目标化合物对PC-3和As PC-1细胞的生长抑制活性。结果与结论设计并合成了18个羊毛甾醇衍生物,结构均经1H-NMR、MS、IR谱确证。药理试验结果表明,目标化合物的抗肿瘤活性较羊毛甾醇均有所提高,其中化合物9b、9g、9h、10d、10f、10g对PC-3细胞表现出显著的生长抑制活性,IC50值小于3μmol·L-1;化合物9d、9e、9f、10d对As PC-1细胞表现出显著的生长抑制活性,IC50值小于3μmol·L-1;化合物10d对PC-3和As PC-1细胞的生长抑制活性与阳性对照药阿霉素相当。初步构效关系研究表明,A环2位氰基取代优于碘代,侧链24位引入哌啶基哌啶、N-甲基哌嗪、3,5-二甲基哌啶活性较好。     

噻唑并三嗪类化合物的合成及其基于U2OS-EGFP细胞的抗肿瘤活性

目的探讨7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类化合物的体外肿瘤细胞增殖抑制活性,及初步的构效关系和作用机理。方法以3,4-二氢-6-芳基-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮为原料,经环合反应、Williamson反应,合成7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类化合物,考察目标化合物体外肿瘤细胞增殖抑制作用。结果与结论合成了10个7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类化合物,经MS、1H-NMR确证结构。体外抗肿瘤活性研究显示,有4个化合物在50μmol·L~(-1)时对骨肉瘤细胞U2OS-EGFP抑制率高于50%。其中,活性最好的化合物4 d对U2OS-EGFP细胞抑制活性的IC50值为9.824μmol·L~(-1)。分子模拟结果显示,这类化合物作用于ERK1/2,应是一种ERK1/2抑制剂。     

含丙二酰胺结构片段的硫醇类HDAC抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的设计并合成含丙二酰胺结构片段的硫醇类HDAC抑制剂,评价其体外抗肿瘤细胞增殖活性及组蛋白去乙酰化酶抑制活性。方法以丙二酸二乙酯和1,5(6)-二溴戊(己)烷为原料,经C-烷基化、水解、缩合、亲核取代、水解共5步反应合成目标化合物;以伏立诺他为阳性对照药,分别采用MTT法和台盼蓝染色法考察了目标化合物对人乳腺癌细胞MCF-7和人急性早幼粒白血病细胞HL-60细胞株的抗增殖活性;并测试了部分化合物在10μmol·L-1浓度下的抑酶活性。结果与结论共合成21个未见文献报道的新化合物,结构经1H-NMR、MS和IR确证;化合物Ⅲa-8、Ⅲa-11、Ⅲa-12、Ⅲa-13和Ⅲa-14的体外抗乳腺癌活性好于伏立诺他,其中Ⅲa-12的活性最强,IC50值为4.28μmol·L-1,化合物Ⅲa-8的体外抗白血病细胞活性最强,GI50值为6.85μmol·L-1;Ⅲa系列化合物在10μmol·L-1时的酶抑制率为59%~77%,而其相应的硫酯化合物没有表现出明显的酶抑制活性(抑制率<5%),说明硫酯类化合物不能直接与酶发生相互作用,而其水解产物具有一定的酶抑制活性。     

β-榄香烯芳杂环衍生物的合成及体外抗癌活性研究

目的 设计合成β-榄香烯芳杂环衍生物,并进行体外抗癌活性筛选.方法 以β-榄香烯为起始原料,经烯丙位的氯代反应,合成β-榄香烯氯代物,再通过亲核取代反应在β-榄香烯母体上引入含氮芳杂环合成目标化合物.采用SRB法测定目标化合物对癌细胞增殖的抑制作用.结果 共合成9个未见报道的β-榄香烯类化合物,其结构经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证.所有化合物对3种人癌细胞HL-60、HeLa、SGC-7901的IC50值均远低于β-榄香烯.结论 在β-榄香烯结构中引入含氮芳杂环,可改善化合物的水溶性,显著提高体外抗癌活性.     

4-芳胺基-6-烷氧基蝶啶类化合物的合成与抗肿瘤活性

目的合成一系列4-(N-芳基)胺基-6-烷氧基取代蝶啶类化合物,并测试其对A549、VX-2肿瘤细胞的增殖抑制作用。方法以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始底物,经氨化、卤代、合环、取代等反应合成目标化合物,采用系列波谱手段(IR、核磁共振氢谱、质谱)进行结构表征,并进行体外抗肿瘤活性实验。结果采用微波合成法进行芳胺化反应,合成16种目标化合物,其结构均未见文献报道。化合物7p对VX-2细胞的抑制活性最高(IC50值14. 28μmol·L~(-1)),活性与阳性对照物吉非替尼和伊马替尼相当。结论目标化合物7p显示出良好的抗肿瘤活性,值得进一步深入研究。     

苯基磺酰胺类化合物的合成及辐射防护活性研究

目的设计合成系列芳基磺酰胺类化合物,并评价其辐射防护活性。方法以市售1,8-二萘甲酸酐为起始原料,通过胺化反应及两步霍夫曼烷基化反应得到目标化合物。采用MTT法检测目标化合物对人脐静脉内皮细胞(Huvecs)和人正常肝细胞(L-02)的毒性及辐射防护活性。结果与结论合成得到6个结构全新的芳基磺酰胺类化合物,其结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR及HR-MS进行确认。其中,化合物7b对Huvecs和L-02两种细胞的毒性小(IC50值分别为197.8μmol·L~(-1)和195.1μmol·L~(-1)),且能显著改善两种辐射损伤细胞的增殖能力,有进一步研究的价值。     

5-氨基苯并咪唑酮类衍生物的设计、合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性的研究

以5-氨基苯并咪唑酮为原料,经过酰化和取代反应合成了目标化合物,并采用Ellman分光光度法,考察了它们对乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性。结果表明部分目标化合物具有一定的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物4d的抑制活性最好,其IC50=7.2μmol·L-1,优于对照药利斯的明;同时它对丁酰胆碱酯酶几乎没有抑制活性。5-氨基苯并咪唑酮类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性值得进一步研究。     

咪唑酮类化合物的微波辅助合成与抗肿瘤活性研究

目的设计、合成14个咪唑酮类化合物并进行抗肿瘤活性研究。方法运用微波辅助方法完成咪唑酮类新化合物的合成,采用MTT法测定目标化合物体外抑制多种肿瘤细胞的增殖活性,并初步探究其构效关系。结果与结论化合物15c、15e等在体外抑制SGC-7901等瘤株增殖实验中呈现较好活性,其IC50<10μmol·L-1,为进一步的研究奠定了基础。     

紫苏醇亚微乳剂对人乳腺癌细胞MCF-7增殖的抑制作用研究

目的:研究紫苏醇亚微乳剂对人乳腺癌细胞MCF-7的增殖抑制作用。方法:以紫苏醇溶液为对照,采用MTT比色法检测不同浓度(0、50、100、200、400、800μmol·L-1)紫苏醇亚微乳剂处理不同时间(24、48、72h)后对人乳腺癌细胞MCF-7的抑制率及半数抑制量(IC50)值,并设立空白组进行比较。结果:与空白组比较,试验组与对照组在作用24h、浓度高于400μmol·L-1,48h、浓度高于100μmol·L-1,72h、浓度高于50μmol·L-1时均表现出明显抑制作用(P<0.05);后2组抑制作用比较无显著性差异;试验组与对照组对MCF-7细胞株的IC50值分别为353.9、377.9μmol·L-1。结论:紫苏醇制成亚微乳剂后与其溶液比较,对人乳腺癌细胞MCF-7具有相同的抑制作用。     

茚酮氨基甲酸酯衍生物的设计合成及其对乙酰胆碱酯酶抑制活性的研究

目的设计合成茚酮氨基甲酸酯衍生物并进行乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性测试。方法以羟基苯丙酸为起始原料,经分子内Friedel-Crafts酰化、羟基的氨基甲酸酯化和羟醛缩合3步反应合成目标物;采用Ellman法,以拉多替吉(ladostigil)为阳性对照,测试目标化合物对AChE的抑制活性。结果合成了8个未见文献报道的新化合物,其结构和纯度均经1H-NMR、MS谱测定。结论目标化合物对AChE均表现出一定的抑制活性,可作为先导化合物做进一步的改造和修饰。     

新型6-芳基茚并异喹啉酮衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的合成一系列新型结构6-芳基茚并异喹啉酮衍生物,并考察目标化合物对DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）的抑制活性及其体外抗肿瘤活性。方法以茚和间氯苯甲酸为原料,分别合成高酞酸和4-甲氧基高酞酸;高酞酸通过脱水反应、与亚胺加成反应制得中间体6-芳基茚并异喹啉酮;该中间体与各种氨基取代的氯代物反应得到目标化合物。采用TopoGEN公司的Topoisomerase Ⅰ drug screning kit来测试目标化合物对TopoⅠ的抑制活性;选取人乳腺癌细胞（MCF-7）、非小细胞肺癌细胞（NIH-H460）和人神经胶质瘤细胞（U251）对目标化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。结果与结论共合成了17个未见文献报道的新化合物,其结构均经MS（EI）、1H-NMR确证。体外活性筛选结果表明：目标化合物对TopoⅠ表现出良好的抑制作用,且对3种肿瘤细胞表现出较好的抗增殖活性。     

新型鬼臼毒素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的通过对鬼臼毒素进行结构改造,寻找高效低毒的抗肿瘤先导化合物。方法运用拼合原理,将川芎嗪和天冬氨酸等结构片段引入鬼臼毒素结构中,通过1 H-NMR、13 C-NMR和HRMS确证结构;采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法评价化合物对人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2和人乳腺癌细胞MCF-7的活性及对人正常肝细胞L-02的毒性,并采用4′,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色法观察优势化合物对细胞核形态的影响。结果得到3个新型鬼臼毒素衍生物,其中化合物P-02(IC 50=0.1998±0.08μmol·L^-1)对A549的抑制作用与阳性药阿霉素相当(IC 50=0.1881±0.06μmol·L^-1),较依托泊苷(IC 50=8.55±0.43μmol·L^-1)提高了40倍;该化合物对L-02的毒性(IC 50=0.6701±0.176μmol·L^-1)明显小于阿霉素(IC 50=0.04684±0.02μmol·L^-1);DAPI染色结果表明,化合物P-02通过诱发A549细胞核碎裂产生细胞毒性。结论与临床化疗药物依托泊苷和阿霉素相比,将川芎嗪和氨基酸片段引入鬼臼毒素后可增强抗肿瘤活性,降低毒性,为新型鬼臼毒素类先导化合物的发现提供了参考。     

烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤细胞增殖活性

目的寻找新的烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）抑制剂,为进一步药物设计提供依据。方法以进入临床研究的APO866为先导化合物,设计合成一系列Nampt抑制剂。以哌嗪为原料,经取代、SN2反应、Gabriel反应、成胍、环合等多步反应得到关键中间体（7a7,b）,该中间体再与酰氯衍生物反应,最终合成目标化合物。结果与结论合成了8个全新的Nampt抑制剂,化合物的结构经质谱和核磁共振氢谱确证;初步体外抗肿瘤实验结果表明,其中3个化合物（H1、H5、H7）具有一定的抗肿瘤活性,其活性与阳性对照APO866相当。     

蓓萨罗汀衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的以抗肿瘤药蓓萨罗汀为先导化合物,设计新的蓓萨罗汀羟肟酸衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法以1,1,4,4,6-五甲基-1,2,3,4-四氢化萘为起始原料,经过傅克反应、还原反应、缩合反应合成目标化合物;以HL-60细胞为测试肿瘤细胞株,采用台盼蓝法(MTT)测试目标化合物体外抗肿瘤活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的蓓萨罗汀羟肟酸衍生物,其结构经ESI-MS、1H-NMR谱确认。体外测试结果显示,化合物7、9对HL-60细胞增殖有一定抑制作用,在抗肿瘤方面可能具有发展潜力。     

美洛昔康对铝负荷致大鼠海马神经元损伤的保护作用

目的:观察美洛昔康对铝负荷致海马神经元损伤的保护作用。方法:离体培养新生SD大鼠海马神经元7d,分成空白对照组(200μmol·L-1NaCl)、铝模型组(200μmol·L-1AlCl3)、美洛昔康小、中、大剂量(10-8、10-7、10-6mol·L-1)组,给药24h后,检测各组神经元光密度值、乳酸脱氢酶(LDH)漏出率、超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量,并观察神经元形态。结果:与空白对照组比较,铝模型组光密度值降低、LDH漏出率升高、SOD活性减弱、MDA含量升高(P<0.01),神经元形态发生明显损伤;与铝模型组比较,美洛昔康各剂量组光密度值升高、LDH漏出率降低、SOD活性增强、MDA含量降低(P<0.01或P<0.05),神经元形态出现明显改善。结论:美洛昔康对于铝负荷致离体海马神经元损伤有一定的保护作用,其机制可能与抑制炎症反应和氧化应激有关。     

两种新型西地那非同系物对MCF-7/ADR细胞对阿霉素耐药的影响

目的探讨两种新型西地那非同系物对人乳腺癌MCF-7/ADR细胞耐阿霉素的逆转作用。方法采用GENMED磷酸二酯酶5（PDE5）活性酶测定试剂盒检测两种同系物对5型磷酸二酯酶（PDE5）的抑制作用,用MTT法检测西地那非、西地那非同系物、阿霉素以及西地那非同系物与阿霉素联合作用对人乳腺癌耐药细胞MCF-7/ADR和敏感株MCF-7的抑制率及IC50值,运用Western blot检测P-gp蛋白的表达。结果两种同系物与西地那非相比具有较低的PDE5抑制活性;10μmol·L^-1两种西地那非同系物对MCF-7/ADR细胞耐药性的逆转倍数分别是6.36和5.58,20μmol·L^-1两种西地那非同系物对MCF-7/ADR细胞耐药性的逆转倍数分别是11.83和13.47;两种同系物作用对P-gp蛋白的表达无明显影响。结论两种新型西地那非同系物具有较低的PDE5抑制活性,一定浓度的西地那非同系物可显著逆转MCF-7/ADR细胞对阿霉素的耐药。     

干扰素与维拉帕米逆转乳腺癌细胞耐药作用的研究

目的:研究α-干扰素与维拉帕米对体外培养的乳腺癌细胞多药耐药(MDR)的逆转作用。方法:以对药物敏感的人乳腺癌细胞系MCF-7和经阿霉素(ADM)诱导具有MDR表型的人乳腺癌耐药细胞系MCF-7/ADR为体外试验模型,分别单用及联用α-干扰素与维拉帕米对细胞系进行处理,MTT法检测各组细胞存活率,计算半数抑制浓度(IC50)、耐药倍数和逆转倍数;流式细胞术定量检测细胞表面P-170的表达。结果:α-干扰素与维拉帕米联用后使乳腺癌细胞耐ADM的IC50降低为0.32μmol·L-1,优于二者单用(2.29、1.23μmol·L-1),逆转倍数升高到51.88(二者单用为7.25、13.49),P-170表达低于二者单用。结论:单独应用α-干扰素、维拉帕米均可达到部分逆转MCF-7/ADR对ADM的耐药作用,但二者联用效果更强。     

马蹄金素衍生物的合成及其抗HBV活性研究

目的对马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS]进行结构修饰,以期寻找到抗乙肝病毒(HBV)活性更强、毒性更低的马蹄金素衍生物。方法以马蹄金素为先导化合物进行结构优化,合成一系列不同取代基团的马蹄金素衍生物并对其进行抗HBV活性测试。结果合成了马蹄金素衍生物共计9个,经体外活性筛选结果显示有4个衍生物具有抗HBV活性,4a(IC50:24.20μmol·L-1,SI:3.69)、5f(IC50:252.60μmol·L-1,SI:>3.96)、5g(IC50:0.82μmol·L-1,SI:52.57)、5h(IC50:1.44μmol·L-1,SI:59.97)。结论化合物5g和5h显示较强的抗HBV活性,选择指数较高,具有进一步研究开发的价值。