中药网络药理学：理论、方法与应用

中医学将病人当作一个具有不同状态的系统来进行治疗,具有悠久的历史,积累了大量的方剂。中医学的整体观念与网络药理学、网络生物学等前沿科技的核心思想具有相通之处,也符合了对肿瘤等复杂疾病进行系统性治疗的需求。“中药网络药理学”这一新领域的研究旨在从系统层次和分子水平揭示中药方剂的奥秘,促进中药研究从当前的“单一靶标,单一药物”模式转向“网络靶标,多成分药物”的新模式。近年来,中药网络药理学的一系列方法得以创建,包括基于网络的疾病基因预测、中药成分的靶标谱和药理活性预测、药物一基因一疾病的共模块分析、中药方剂多成分协同作用的大规模筛选、中药方剂的配伍规律和网络调节机理分析等。这些方法在清络饮、六味地黄丸等方剂的药效物质与作用机理等方面得到了有效应用。研究结果表明中药网络药理学能够为中医学从基于经验的医学迈向基于证据的医学提供新的途径,并能加速中药药物发现的进程,同时改进当前的药物研究策略。     

中药整合药理学计算平台的开发与应用

以中医药大数据为驱动,模型构建和生物信息技术为手段,该课题组开发一个网络版的中药整合药理学数据和计算平台。本平台以中医药大数据(中药方剂数据库、中药材数据库、中药成分数据库、疾病症状靶标数据库)为支撑,以人工智能、数据挖掘、网络科学等为手段,构建满足个体需求的自助式服务平台。通过建立"中药方剂-化学成分-作用靶标-疾病靶标"多维度关联的有效工具,能够有效揭示中药药效物质基础及其分子机制。中药整合药理学数据和计算平台在中药质量评价、中药临床重定位、中医原创思维揭示、方剂配伍的分子机制、中药新药研发等方面,具有较好的应用前景。     

网络药理学在中药领域的研究进展及面临的挑战

中医药学强调事物本身的统一性、完整性和联系性,是以"整体观念"和"辨证论治"为指导理论,并以"同病异治"和"异病同治"为原则进行临床治疗的一门学科。而网络药理学是从整体上探索药物与疾病的相关性,其整体性、系统性和注重药物与靶点间相互作用的特点与中医药学的基本特点相吻合,是一门从系统层面揭示中药对机体网络调控作用的新兴学科。网络药理学利用计算机模拟和各种数据库筛选药物分子作用靶点,预测其信号通路和作用机制,采用相关软件进行化合物-靶标-通路网络可视化,经过拓扑参数分析筛选关键节点。为新药研发节约了成本经费,可在一定程度上解决传统中药研究中"单一成分-单一靶点-单一途径"的局限性。对网络药理学的研究思维方法、创新点,在国内外中药领域的应用和面临的挑战进行概述,以期完善网络药理学在中医药领域的应用,为中医药学研究提供新方向。     

网络靶标:中药方剂网络药理学研究的一个切入点

目前中药研究的一个重点和难点问题是理解中药方剂复杂化学体系与病证复杂生物系统的相互作用.作者通过多年研究,从网络药理学、系统生物学角度对该问题提出“网络靶标”这一新的概念与方法.网络靶标概念指的是将病证生物分子网络当作靶标,由此设计和预测最佳的药物干预方式.网络靶标方法旨在将病证、方药映射于生物分子网络,然后在网络上对病证与方药的关系进行机制性的计算、分析与预测,以期发现药效物质及其作用机制,阐释方剂配伍规律与方证关联,并进行组方用药的理性设计.该文概述作者课题组在网络靶标方法及其在中药方剂中的应用进展,希望能为中药方剂的网络药理学研究提供参考.     

基于TCMIP V2.0人参治疗心衰质量标志物研究

目的预测人参治疗心衰可能的质量标志物。方法利用中医药整合药理学研究平台V2.0(TCMIP V2.0),将人参化学信息进行靶标预测,与心衰相关疾病靶标信息进行蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络构建,富集分析药物干预疾病关键靶标,并构建出人参化学成分、关键作用靶标和疾病相关通路的相互作用网络,绘制"中药-化学成分-关键靶标-通路"网络图,分析得到作用于这些关键靶标的主要成分,即与药物有效性相关的化学成分,并根据质量标志物"五原则"结合文献报道对人参治疗心衰质量标志物进行预测。结果针对人参治疗心衰方面共得到63条关键核心靶标信息,其中包含药物靶标63条以及疾病靶标2条,药物与疾病共有靶标2条,分别为ATP1A1和ADCY2。药物与疾病共有靶标可能是药物干预疾病的关键靶标,针对共有靶标ATP1A1和ADCY2筛选出人参作用于这些靶标的主要成分,并结合质量标志物成分可测性、特征性和传递性预测人参治疗心衰可能质量标志物。结论在TCMIP V2.0现有基础上,分析得到了人参治疗心衰可能的质量标志物为人参皂苷类化合物包括人参皂苷Rg1、Re、Rf、Rb2等,为人参干预心衰后续研究提供依据。     

中药网络药理学药效成分筛选与靶标预测的研究进展

药效成分筛选与靶标预测是中药网络药理学研究的核心内容之一,本文就现阶段常用的网络药理学分析服务器、中药化学成分数据库、靶标预测技术等数据平台的使用方法、细节要点进行对比分析,并对其在中药网络药理学研究中的应用现状进行综述,以供研究人员参考。     

基于网络药理学探讨黄芪-当归配伍活性成分改善血管内膜增生的作用机制

目的采用网络药理学方法探讨黄芪-当归配伍改善血管内膜增生的药效物质和可能的作用靶点。方法利用TCMSP数据库,获取黄芪-当归的有效成分,利用Pharmmaper数据库搜集活性成分所对应的靶标。通过Genecards、DigSeE和OMIM数据库,收集血管内膜增生相关的靶标,并与药物作用靶标相比较,筛选出共同部分,作为药物成分作用的预测靶标。利用STRING获取预测靶蛋白之间的相互关系,根据相互关系大小筛选出核心靶标。利用Cytoscape 3.6.1软件,绘制"药物-成分-疾病-靶标"网络图、核心靶标相互作用网络图。用R语言进行核心靶标的KEGG通路富集分析和GO生物过程分析。结果收集到黄芪-当归药对的20个活性成分,共得到193个潜在药物作用靶点、487个潜在疾病靶点,主要作用于EGFR、ESR1、ALB、MAPK8、PGR等多个靶标,涉及PI3K-Akt、MAPK、Ras等多条信号通路以发挥抗血管内膜增生的作用。结论基于网络药理学方法,初步探讨了黄芪-当归配伍改善血管内膜增生可能的靶标和信号通路,可为黄芪-当归配伍作用机制的研究提供参考。     

中药抗凝血作用的网络药理学

目的:运用计算机网络药理学技术对抗凝血中药所含化学成分的分子作用机制进行预测。方法:从数据库中收集抗凝血中药小分子、靶标数据;使用计算机虚拟筛选软件进行分子-靶标的相互作用研究;利用网络构建软件建立中药-分子-靶标之间的网络,并分析其意义。结果:筛选出一批抗凝血中药活性分子,并对其作用机制进行了初步探讨。结论:计算结果预示抗凝血中药的作用机制可能包括抗凝血、抗血栓和抑制血小板3个方面;部分抗凝血中药分子同时作用多个靶标,调节多种抗凝血效果;抗凝血中药分子不仅对单个靶标因子表现出强的活性,而且可以同时调节多个靶标,药物分子间相互调节、相互补充,共同发挥活血化瘀的功效。     

基于二分图评价模型的网络药物靶标预测改进方法

网络药理学作为新药研发领域中新的发展方向,受到越来越多的学者关注,而基因组药物发现研究中的一个关键问题就是如何识别药物与靶标蛋白质间新的交互作用。本研究即希望根据已知交互作用建立模型预测新的交互作用,以达到发现新靶标的目的。作者针对前人提出的二分图建模方法中存在的不足,提出了一种新的有监督的基于二分图评价模型的融合算法,根据已知的药物-靶标交互作用构建二分图网络,并建立药物-靶标蛋白质对的关联性评价模型,依此模型预测新的药物-靶标蛋白质交互作用,即预测新靶标。在已知交互作用数据集上做测试,本研究所提出的基于二分图评价模型的融合算法在性能上优于其他3种预测算法。基于二分图评价模型的融合算法集成化学空间、疗效空间和基因空间,构建药物候选化合物-靶标候选蛋白质交互网络,并建立交互作用预测模型,能预测出新的药物-靶标蛋白质交互作用,进而预测药物靶标,效果良好。     

《网络药理学评价方法指南》解读

网络药理学是从生物网络的整体角度阐释疾病机制和药物作用机制的一门新兴学科。其研究理念契合了中医药学的整体论思想,中医药领域也率先提出了网络药理学的核心理论——"网络靶标"理论。随着生物医药"大数据"、人工智能时代的到来,网络药理学成为信息科学与医学生命科学交叉创新的一个重要突破口,也成为医药研究从还原论迈向系统论的一个重要标志。目前,网络药理学的理论分析、算法开发等方面得到长足的进步,在传统医学与现代医学领域,特别是中医药学领域,应用日益广泛。但是,由于缺乏规范的技术引领,网络药理学的发展仍面临着诸多挑战,特别在研究的可靠性、规范性以及可验证性等方面还存在很多不足。为了进一步规范和引导网络药理学的研究,近期世界中医药学会联合会发布了国际上第一个专门用于网络药理学评价的标准——《网络药理学评价方法指南》。针对该指南内容,通过分析网络药理学研究过程中的关键影响因素,重点解读该指南相关技术要求的选择策略及其适用性,为从事网络药理学研究或审评人员更好地使用该指南提供参考,以期促进网络药理学研究的良性发展。     

Prediction of quality markers of traditional Chinese medicines based on network pharmacology

Network pharmacology is a powerful tool to reflect the pharmacologically active effects, mechanism of action and toxic activity of traditional Chinese medicines (TCMs). The ingredients of TCMs, associated with quality control of TCM products, are those fundamental chemicals that exhibit biological activities. A great amount of effort has been made by scientists in that field in order to improve the quality of TCMs, though the approaches to determine their quality and the TCM theory and compatibility rules remain ambiguous. Now some methods and technologies must be applied to predict and explore the quality marker (Q-marker) for quality control, as well as to clarify the factors affecting the quality of TCM, which may give new insight into rational ground of establishment of appropriate quality control and assessment system. In this review paper, authors focus on the prediction of quality markers of TCMs by network pharmacology based on three aspects: (1) from network medicine to network pharmacology, (2) complex network system of traditional Chinese medicine, and (3) predicting TCM quality markers based on network pharmacology. Authors proposed the research pattern on network pharmacology based on biological and medical networks, and further TCM network pharmacology based on substantial basis of TCM formulae, and the idea of “effect-ingredient-target-fingerprint” to predict and recognize the TCM Q-marker was the ultimate goal. In addition, authors yet noted how to make full use of the advantages of network toxicology to provide new ideas for the toxicity study of complex TCM systems and the prediction of TCM toxicity markers.     

基于计算的中药靶点预测研究探讨与实验分析

鉴于药物微观作用具有的基本网络调控特性,网络药理学已经成为药物机理研究和新药研发的新思路。本文从计算方法的角度对网络药理学的核心研究内容之一：药物靶点关系及其预测的分析方法进行综述,在此基础上,总结了近年来药物靶点预测分析方法所遵循的一般原理和步骤。鉴于中药成分的多样性、药物的整体调控能力和高质量药理数据的缺乏等问题,中药面向靶点网络的调控机理研究具有更大难度。因此,本文还探讨了中药药物靶点预测分析研究的主要难点与研究趋势。最后,结合实际整合后的中药网络数据、化学结构相似性计算和链接预测方法,应用一种基于复杂网络的中药靶点预测分析方法进行了示范实验研究,并探讨中药靶点预测分析的重点研究方向。     

网络药理学在中药领域中的研究进展与应用策略

中药是一个多成分、多作用靶点和多作用途径的复杂系统,中药及其复方治疗疾病遵循整体观思想。网络药理学是系统生物学的重要组成部分,其整体性、系统性和注重药物间相互作用的特点与中医药学的基本特点相吻合,是一门从系统层面揭示中药对机体调控网络作用的新兴学科,为研究传统中药与现代药理学之间的相互关系搭建了桥梁。综述网络药理学在中药领域中的应用现状和存在的问题,并阐述了网络药理学的研究思路、关键技术及应用方法与策略,以期为采用网络药理学揭示中医药现代科学内涵提供指引和参考。     

中医药网络药理学:《指南》引领下的新时代发展

中医药凭借整体观和两千多年来临床使用天然药物的实践经验,在疾病的预防和治疗中有独特优势.中医药诊疗思想和丰富临床经验中的"整体"特色孕育了以"网络"和"系统"为特色的新一代研究模式.该模式在生物医学大数据和人工智能时代得到了快速发展,其中有代表性的研究领域——"网络药理学"为人工智能与中西医学交叉研究、分析海量生物医学...     

附子多成分作用靶点预测及网络药理学研究

目的:以常用中药附子为例,探索以中药化学成分预测其作用靶点,并构建中药多成分-多靶点网络.方法:根据1 401个美国FDA批准上市药物的分子结构及其相应靶点数据,采用随机森林法建立靶点预测模型;进而依据附子所含化学成分预测其作用靶点,并据此构建附子多成分-多靶点网络.结果:以附子的22个化学成分预测出多个作用靶点,预测结果得到文献数据印证.所建网络模型中每个化合物的平均靶点数为16.3,平均每个靶点与4.77个化合物相关联,反映出中药“多成分、多靶点”特点.结论:本方法可用于发现中药的某些潜在作用靶点.     

高通量技术与网络药理学在中药活性成分筛选中的应用

目的:解决中药活性成分筛选的技术瓶颈。方法:根据实验室前期研究结果和相关文献,分析了有关通量研究技术,总结了课题组在网络药理学的指导下利用通量技术筛选中药活性成分。结果:快速制备、高通量筛选、高通量生物芯片技术以及组合药靶网络对于中药活性成分筛选、毒性成分排除、药物分子机制研究均有重要价值,是中药现代化及网络药理学研究的关键技术。结论:高通量技术与网络药理学相结合可提高中药活性成分筛选的效率。     

治疗类风湿关节炎中药方剂作用原理的网络药理学研究策略

方剂是中医临床用药的主要形式,是中医整体观和辨证论治思想的集中体现.长期以来,方剂作用原理的研究既是学术界的热点也是难点.近年来,基于组学技术及计算机模拟计算方法的网络药理学被广泛应用于中药药理、方剂配伍的科学内涵、中药药性与疗效等领域的研究中并产生了许多有价值的研究成果.本文概述了类风湿关节炎寒、热证候相关的疾病网络的构建方法,证候关联中药组方规律的文本挖掘方法以及方证对应的生物靶点网络的构建方法.初步探讨了基于证候动物模型的组学信息构建“病-证”动物表型网络及基于寒性、热性方剂对应的化合物信息构建药物靶标网络的网络药理学思路.提出应用网络药理学的技术方法研究类风湿关节炎寒、热证相关疾病网络特点及寒性、热性方剂作用原理的新策略.     

系统药理学Ⅲ：在诠释中医药整体作用机制中的应用进展

整体医学是一个跨学科的研究领域,其整合了所有类型的生物信息(蛋白质、小分子、组织、器官、外部环境信号等),从而为医疗保健和疾病治疗提供可预测和可操作的模型。尽管这门学科具有全球性和综合性的特点,但阐明整体医学机制的科学证据仍较为匮乏。作为一门基于经典药理学、计算机技术、生物信息学、网络药理学等多学科技术交叉、融合而发展起来的新兴学科,系统药理学从分子、细胞、器官、网络等多个水平系统地研究了药物与人体之间的相互作用以及其规律和本质,其自2011年诞生以来,已被广泛应用于整体医学推广、复方解析、新药开发和中医基础理论阐释等领域。该文详细介绍了中药系统药理学的研究思路,并通过梳理系统药理学在中药多成分、多靶点、多通路、多功能以及中药配伍等方面的研究,来诠释整体医学领域整体治疗复杂疾病的作用机制,以期为整体医学的现代化研究提供新方法与新思路。